Οι βιολόγοι επανεξετάζουν τη λογική πίσω από τα μοριακά σήματα των κυττάρων

Πίσω το 2000, όταν ο Μάικλ Έλοβιτς του Ινστιτούτου Τεχνολογίας της Καλιφόρνια ήταν ακόμη μεταπτυχιακός φοιτητής στο Πανεπιστήμιο του Πρίνστον, πέτυχε ένα αξιοσημείωτο επίτευγμα στο νεανικό πεδίο της συνθετικής βιολογίας:Έγινε ένας από τους πρώτους που σχεδίασαν και επέδειξε ένα είδος λειτουργίας». κύκλωμα» σε ζωντανά κύτταρα. Αυτός και ο μέντοράς του, Stanislas Leibler, εισήγαγαν μια σειρά γονιδίων στο Escherichia coli βακτήρια που προκάλεσαν ελεγχόμενες ταλαντεύσεις στην παραγωγή μιας φθορίζουσας πρωτεΐνης από τα κύτταρα, όπως ένας ταλαντωτής σε ηλεκτρονικά κυκλώματα.

Ήταν μια λαμπρή απεικόνιση αυτού που ο βιολόγος και βραβευμένος με Νόμπελ Φρανσουά Γιάκομπ αποκάλεσε «λογική της ζωής»:μια αυστηρά ελεγχόμενη ροή πληροφοριών από τα γονίδια στα χαρακτηριστικά που παρουσιάζουν τα κύτταρα και οι άλλοι οργανισμοί.

Αλλά αυτό το διαυγές όραμα της λογικής που μοιάζει με κύκλωμα, που λειτούργησε τόσο κομψά στα βακτήρια, πολύ συχνά αποτυγχάνει σε πιο πολύπλοκα κύτταρα. «Στα βακτήρια, οι μεμονωμένες πρωτεΐνες ρυθμίζουν τα πράγματα», είπε η Angela DePace, βιολόγος συστημάτων στην Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ. "Αλλά σε πιο πολύπλοκους οργανισμούς, εμπλέκονται πολλές πρωτεΐνες με πιο αναλογικό τρόπο."

Πρόσφατα, εξετάζοντας προσεκτικά τις αλληλεπιδράσεις των πρωτεϊνών σε ένα βασικό αναπτυξιακό μονοπάτι που διαμορφώνει τα έμβρυα των ανθρώπων και άλλων πολύπλοκων ζώων, ο Έλοουιτς και οι συνεργάτες του έπιασαν μια γεύση για το πώς είναι πραγματικά η λογική της πολύπλοκης ζωής. Αυτό το μονοπάτι είναι μια εξέγερση μοριακής ασυδοσίας που θα έκανε ένα ελεύθερο ρουζ, όπου τα συστατικά μόρια μπορούν να ενωθούν σε πολλούς διαφορετικούς συνδυασμούς. Μπορεί να φαίνεται μάταιο να ελπίζουμε ότι αυτός ο χαοτικός χορός θα μπορούσε να μεταφέρει οποιοδήποτε συνεκτικό σήμα για να κατευθύνει τη μοίρα ενός κυττάρου. Ωστόσο, αυτού του είδους η σύζευξη μεταξύ βιομορίων μπορεί να είναι ο κανόνας, όχι κάποια περίεργη εξαίρεση. Στην πραγματικότητα, μπορεί να είναι ο λόγος που η πολυκύτταρα ζωή λειτουργεί καθόλου.

"Τα βιολογικά κυκλώματα επικοινωνίας κυττάρου-κυττάρου, με τις οικογένειες των ακατάλληλα αλληλεπιδρώντων προσδεμάτων και υποδοχέων, μοιάζουν με χάος και χρησιμοποιούν μια αρχιτεκτονική που είναι αντίθετη από αυτή που θα μπορούσαμε να έχουμε σχεδιάσει εμείς οι συνθετικοί βιολόγοι", είπε ο Elowitz.

Ωστόσο, αυτό το φαινομενικό χάος των αλληλεπιδρώντων στοιχείων είναι πραγματικά ένα εξελιγμένο σύστημα επεξεργασίας σήματος που μπορεί να εξάγει πληροφορίες αξιόπιστα και αποτελεσματικά από περίπλοκα κοκτέιλ μορίων σηματοδότησης. "Η κατανόηση της φυσικής συνδυαστικής γλώσσας των κυττάρων θα μπορούσε να μας επιτρέψει να τα ελέγξουμε με πολύ μεγαλύτερη εξειδίκευση από αυτήν που έχουμε τώρα", είπε.

Η αναδυόμενη εικόνα κάνει περισσότερα από το να αναδιαμορφώνει την άποψή μας για το τι κάνουν τα βιομόρια στα κύτταρά μας καθώς χτίζουν έναν οργανισμό – ποια λογική ακολουθούν για να δημιουργήσουν περίπλοκη ζωή. Θα μπορούσε επίσης να μας βοηθήσει να καταλάβουμε γιατί τα έμβια όντα είναι σε θέση να επιβιώσουν καθόλου μπροστά σε ένα απρόβλεπτο περιβάλλον και γιατί αυτή η τυχαιότητα επιτρέπει την εξέλιξη αντί να την απογοητεύει. Και θα μπορούσε να εξηγήσει γιατί η μοριακή ιατρική είναι συχνά τόσο δύσκολη:γιατί πολλά υποψήφια φάρμακα δεν κάνουν αυτό που ελπίζαμε και πώς θα μπορούσαμε να φτιάξουμε αυτά που κάνουν.

Αγγελιοφόροι, όχι τα μηνύματα

Εάν σχεδιάζατε μια μηχανή ή ένα ηλεκτρονικό κύκλωμα, θα ήταν ανόητο να το μοντελοποιήσετε σύμφωνα με ένα κελί. Τα συστατικά των κυττάρων ως επί το πλείστον δεν είναι προσεκτικά διατεταγμένα και συναρμολογημένα, αλλά αντίθετα απλώς επιπλέουν και αναμειγνύονται μέσα στην κυτταρική μεμβράνη σαν ένα απείθαρχο πλήθος που ταράζει. Ωστόσο, κατά κάποιο τρόπο, λειτουργεί.

Η τακτοποιημένη, παραδοσιακή εξήγηση είναι ότι παρόλο που τα μόρια πρωτεΐνης που αποτελούν τα περισσότερα από τα λειτουργικά μέρη ενός κυττάρου προσκρούουν συνεχώς το ένα στο άλλο, αντιμετωπίζουν σχεδόν όλες αυτές τις συναντήσεις με αδιαφορία. Μόνο όταν μια πρωτεΐνη συναντά ένα άλλο μόριο που δένει ακριβώς με ένα εξαιρετικά σμιλεμένο τμήμα της επιφάνειάς της, τα δύο κλειδώνουν μεταξύ τους και αλληλεπιδρούν. Αυτές οι διαδικασίες ακριβούς μοριακής αναγνώρισης διατηρούν σαφείς γραμμές επικοινωνίας μέσα στα κύτταρα και τα διατηρούν σε λειτουργία.

Το μόνο πρόβλημα με αυτή την ιστορία είναι ότι είναι λάθος. Αν και πολλές πρωτεΐνες επιδεικνύουν επιλεκτική μοριακή αναγνώριση, ορισμένες από τις πιο κεντρικές για τη λειτουργία των ευκαρυωτικών κυττάρων μας είναι πολύ λιγότερο επιλεκτικές.

Πάρτε τις πρωτεΐνες του αυξητικού παράγοντα που ονομάζονται BMPs, οι οποίες ρυθμίζουν τον τρόπο με τον οποίο τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται και διαφοροποιούνται σε διάφορους ιστούς, κατευθύνοντάς τους να ενεργοποιούν και να απενεργοποιούν σετ γονιδίων. Το όνομά τους προέρχεται από την «μορφογενετική πρωτεΐνη των οστών», επειδή το πρώτο γνωστό γονίδιο για μία αρχικά θεωρήθηκε ότι κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη που εμπλέκεται στο σχηματισμό οστών.

Αλλά αν και πράγματι εμπλέκεται σε αυτό - οι δυσλειτουργίες στην παραγωγή BMP εμπλέκονται σε ασθένειες ανάπτυξης των οστών - η ιδέα ότι η ανάπτυξη των οστών είναι η λειτουργία των πρωτεϊνών BMP έχει από καιρό αποδειχθεί απατηλή. Ένας τύπος BMP εμπλέκεται στην αναπτυξιακή διαδικασία που ονομάζεται γαστρίωση, η οποία συμβαίνει περίπου 14 ημέρες μετά τη γονιμοποίηση σε ανθρώπινα έμβρυα, όταν τα κύτταρα αρχίζουν να εξειδικεύονται σε διαφορετικούς τύπους ιστών και το έμβρυο αλλάζει από μια συστάδα κυττάρων σε μια πολύ πιο περίπλοκη δομή. Αργότερα, οι BMPs εκφράζονται επίσης στον χόνδρο, τους νεφρούς, τα μάτια και τον πρώιμο εγκέφαλο και καθοδηγούν την ανάπτυξη αυτών των ιστών.

Η πραγματικότητα είναι ότι η λειτουργία των BMP δεν μπορεί να οριστεί από τις επιδράσεις τους στον φαινότυπο (δηλαδή στα χαρακτηριστικά). Μεσολαβούν στην επικοινωνία μεταξύ των κυττάρων, αλλά αυτό που ενεργοποιεί αυτή η επικοινωνία μπορεί να είναι εντελώς διαφορετικό σε διαφορετικούς τύπους κυττάρων ή στον ίδιο τύπο κυττάρου σε διαφορετικό στάδιο ανάπτυξης. Τα BMP είναι αγγελιοφόροι, όχι τα μηνύματα.

Αυτό που ο Elowitz και άλλοι φέρνουν τώρα στο φως είναι πώς οι BMPs καταφέρνουν αυτό το τέχνασμα να είναι τόσο υδράργυροι, ενώ συμπεριφέρονται επίσης αρκετά προβλέψιμα ώστε οι οργανισμοί να στοιχηματίζουν τη ζωή τους πάνω τους. Αυτές οι ιδιότητες φαίνεται να αναδύονται από τα στρώματα επί των στρωμάτων πολυπλοκότητας στη σύνθεση του συστήματος BMP και τις ευέλικτες, μεταβλητές συγγένειες αυτών των στοιχείων μεταξύ τους. Παραδόξως, η πολυπλοκότητα καθιστά το σύστημα πιο ακριβές και πιο αξιόπιστο.

Τα θηλαστικά έχουν γονίδια που κωδικοποιούν 11 ή περισσότερες ξεχωριστές πρωτεΐνες BMP, καθεμία με ελαφρώς διαφορετική δομή. Τα BMPs δρουν σε δεσμευμένα ζεύγη ή διμερή των ίδιων ή διαφορετικών πρωτεϊνών και σε ορισμένες περιπτώσεις αυτά τα διμερή ζευγαρώνουν επίσης, πολλαπλασιάζοντας περαιτέρω τις παραλλαγές. Η οικογένεια των πρωτεϊνών BMP προσκολλάται σε μια συνδεδεμένη οικογένεια πρωτεϊνών υποδοχέων — και αυτοί οι υποδοχείς κατασκευάζονται επίσης από υπομονάδες που ταιριάζουν μεταξύ τους σε μικρές ομάδες, τυπικά τέσσερις τη φορά. Είναι ολόκληρο αυτό το σύμπλεγμα μορίων που ενεργοποιεί τους μεταγραφικούς παράγοντες ενεργοποιώντας και απενεργοποιώντας τα γονίδια και ενεργοποιώντας μια κατάντη επίδραση στο κύτταρο ξενιστή.

Δεν είναι απλώς η περίπτωση, ωστόσο, ότι κάθε διμερές BMP έχει καθορισμένους υποδοχείς στους οποίους συνδέεται σαν κλειδαριά και κλειδί. Στην πραγματικότητα, αυτά τα μόρια δεν είναι τρομερά επιλεκτικά:Κάθε διμερές BMP μπορεί να κολλήσει σε πολλά διαφορετικά ζεύγη υπομονάδων υποδοχέα με διάφορους βαθμούς απληστίας. Είναι ένα συνδυαστικό σύστημα, στο οποίο τα εξαρτήματα μπορούν να συναρμολογηθούν με πολλούς τρόπους:λιγότερο σαν κλειδαριές και κλειδιά, περισσότερο σαν τούβλα Lego.

Οι πιθανές μεταθέσεις είναι εξαντλητικές για να συλλογιστούμε. Πώς μπορεί το μονοπάτι BMP να παραδώσει μια συγκεκριμένη οδηγία για να καθοδηγήσει τη μοίρα ενός κυττάρου; Με τόση πολυπλοκότητα, «χρειάστηκε λίγη αντισυμβατική σκέψη για να προσεγγίσουμε το πρόβλημα», είπε ο Τζέιμς Λίντον, ερευνητής στην ομάδα του Έλοουιτς.

Η ομάδα του Caltech, μαζί με τον Yaron Antebi, πρώην μεταδιδακτορικό του Elowitz που τώρα βρίσκεται στο Weizmann Institute of Science στο Ισραήλ, ανέλαβε πειραματικές και υπολογιστικές μελέτες για να χαρακτηρίσει τις δεσμευτικές τάσεις μεταξύ 10 κύριων μορφών θηλαστικών BMPs και επτά υπομονάδων υποδοχέων σε δύο τύπους των κυττάρων του ποντικιού. Αυτό περιλάμβανε τη μελέτη πολλών συνδυασμών, αλλά ένα αυτοματοποιημένο ρομποτικό σύστημα για τη διεξαγωγή των αντιδράσεων σε κυτταροκαλλιέργειες το κατέστησε δυνατό.

Οι αλληλεπιδράσεις, αν και ασυνήθιστες, απείχαν πολύ από το «τίποτα να πάει». Ορισμένα BMP είχαν σχεδόν εναλλάξιμα αποτελέσματα, αλλά άλλα όχι. Σε ορισμένες περιπτώσεις, ένα BMP συν δύο υπομονάδες υποδοχέα λειτούργησε καθώς και ένα συγκρότημα τριών διαφορετικών συστατικών. Ένα συγκρότημα μπορεί να λειτουργήσει εξίσου καλά με ένα BMP να αντικατασταθεί με ένα άλλο, αλλά μόνο εάν ο υποδοχέας παρέμενε ο ίδιος. Μερικές φορές δύο ανταλλασσόμενα στοιχεία είχαν ανεξάρτητα αποτελέσματα και το συνδυασμένο τους αποτέλεσμα ήταν ένα απλό άθροισμα. Μερικές φορές τα εφέ αλληλοενισχύονταν ή ακυρώνονταν το ένα το άλλο.

Γενικά, τα BMP θα μπορούσαν να ταξινομηθούν σε ομάδες ισοδύναμων. «Ταξινομήσαμε δύο BMP ως ισοδύναμα εάν έχουν το ίδιο μοτίβο αλληλεπιδράσεων με όλα τα άλλα BMP», δήλωσε ο Elowitz. Αλλά αυτές οι σχέσεις ισοδυναμίας δεν ήταν σταθερές - διέφεραν ανάλογα με τους τύπους κυττάρων και τη διαμόρφωση των υποδοχέων που εξέφραζαν τα κύτταρα. Ένα ζεύγος BMP μπορεί να υποκαταστήσει το ένα το άλλο σε έναν τύπο κυψέλης αλλά όχι σε έναν άλλο. Αυτό το εύρημα συγκρίθηκε με τις παρατηρήσεις άλλων ερευνητών ότι, για παράδειγμα, η πρωτεΐνη BMP9 μπορεί να υποκαταστήσει τη BMP10 στην οδό σχηματισμού αιμοφόρων αγγείων αλλά όχι στην οδό για την ανάπτυξη της καρδιάς.

Μεγαλύτερη εξειδίκευση από λιγότερα σήματα

Γιατί η σηματοδότηση BMP λειτουργεί με τρόπο που φαίνεται τόσο άσκοπα περίπλοκος; Η ομάδα του Caltech εικάζει ότι μπορεί να δώσει στους οργανισμούς περισσότερα για λιγότερο. Η μαθηματική μοντελοποίηση από τα μέλη της ομάδας — Christina Su στο Caltech, Antebi στο Ισραήλ και Arvind Murugan στο Πανεπιστήμιο του Σικάγο — έδειξε ότι ένα ασύλληπτο σύστημα αλληλεπιδράσεων προσφέρει μια σειρά από πιθανά πλεονεκτήματα σε σχέση με τις μοριακές αλληλεπιδράσεις ένας προς έναν.

Ειδικότερα, σε συστήματα όπου οι συνδέτες συνδέονται μοναδικά με υποδοχείς, ο αριθμός των τύπων συνδετών περιορίζει τον αριθμό διαφορετικών τύπων κυττάρων ή στόχων που μπορούν να αντιμετωπιστούν μοναδικά. Σε ένα συνδυαστικό σύστημα, διαφορετικά ζεύγη μεταξύ ενός μικρού αριθμού προσδεμάτων και υποδοχέων μπορούν να καθορίσουν έναν πολύ μεγαλύτερο αριθμό στόχων. Οι διαφορές μεταξύ των ζευγών επιτρέπουν επίσης διαβαθμισμένα εφέ αντί για απόκριση όλα ή τίποτα.

"Η υπόθεση εργασίας μας είναι ότι αυτοί οι συνδυασμοί συνδέτη-υποδοχέα έχουν τη δυνατότητα να είναι πιο συγκεκριμένοι για τον κυτταρικό τύπο από τα μεμονωμένα μόρια", δήλωσε ο Elowitz.

Ως εκ τούτου, ένα συνδυαστικό σύστημα προσφέρει περισσότερες επιλογές για την αντιμετώπιση κελιών και μπορεί να παράγει πιο πολύπλοκα μοτίβα κελιών. Αυτή η ευελιξία έχει σημασία για την κατασκευή οργανισμών που περιέχουν πολλούς τύπους κυττάρων σε ακριβείς διαμορφώσεις. Ακόμη και με ένα μικρό ρεπερτόριο μορίων σηματοδότησης, μια ομάδα κυττάρων στο έμβρυο μπορεί να λάβει οδηγίες να γίνει χόνδρος, ας πούμε, ενώ μια άλλη ομάδα γίνεται οστό και άλλες έχουν άλλες τύχες.

Οι πολλοί πιθανοί συνδυασμοί μπορεί να δημιουργήσουν κάποια ασάφεια στα όρια μεταξύ των περιοχών, αλλά ο Linton εικάζει ότι αυτά μπορεί να οξύνονται λειτουργώντας σε συνδυασμό με άλλα συστήματα σηματοδότησης. Μια οδός που περιλαμβάνει την οικογένεια πρωτεϊνών που ονομάζεται Wnt, για παράδειγμα, συχνά φαίνεται να λειτουργεί παράλληλα με τη σηματοδότηση BMP. "Αν βρείτε BMP στη δουλειά κάπου, είναι πολύ πιθανό να βρείτε το Wnt", είπε ο Linton. Μερικές φορές τα μονοπάτια είναι αμοιβαία ανταγωνιστικά και μερικές φορές ενισχύουν η μία την άλλη. Εάν το μονοπάτι Wnt ακολουθεί παρόμοιους συνδυαστικούς κανόνες - μια πιθανότητα που πρέπει ακόμα να διερευνηθεί πειραματικά, τονίζει ο Elowitz - τότε το BMP και το Wnt μπορεί να βοηθήσουν στη βελτίωση του σήματος του άλλου.

Ο Elowitz και οι συνεργάτες του πιστεύουν ότι με αυτόν τον τρόπο, αυτού του είδους οι συνδυαστικοί κανόνες θα μπορούσαν να αντιπροσωπεύουν μια ευρέως διαδεδομένη «αρχή σχεδιασμού» της μοριακής καλωδίωσης των κυττάρων.

Ο βιολόγος συστημάτων Galit Lahav της Ιατρικής Σχολής του Χάρβαρντ συμφωνεί ότι ένα τέτοιο σύστημα έχει πολύ νόημα. Αναρωτιέται αν κάτι παρόμοιο μπορεί να ισχύει για το γονίδιο p53 , το οποίο είναι κεντρικό για τον έλεγχο των κύκλων αναπαραγωγής και διαίρεσης των κυττάρων και συχνά εμπλέκεται σε καρκίνους. Η πρωτεΐνη p53 παίζει πολλούς διαφορετικούς ρόλους στη σηματοδότηση των κυττάρων και συνδέεται με πολλά άλλα μόρια.

Η αρχή του συνδυασμού μπορεί επίσης να επεκταθεί σε καταστάσεις πέρα ​​από την κυτταρική ανάπτυξη και ανάπτυξη. Ο Λίντον βλέπει έναν χαλαρό παραλληλισμό με αυτό που φαίνεται να συμβαίνει στο οσφρητικό σύστημα:οι άνθρωποι έχουν περίπου 400 τύπους πρωτεϊνών υποδοχέα που επενδύουν τις μεμβράνες του οσφρητικού βολβού στη μύτη, και αυτοί οι υποδοχείς μπορούν συλλογικά να διακρίνουν τεράστιους αριθμούς οσμών. Αυτό δεν θα ήταν δυνατό αν κάθε μόριο οσμής έπρεπε να αναγνωριστεί μοναδικά από τον δικό του αποκλειστικό υποδοχέα. Αντίθετα, οι υποδοχείς φαίνεται να συνδέονται ακατάλληλα με οσμές με διαφορετικές συγγένειες και το σήμα εξόδου που αποστέλλεται στο κέντρο όσφρησης του εγκεφάλου προσδιορίζεται στη συνέχεια από συνδυαστικούς κανόνες.

Χρήση του θορύβου προς όφελός τους

Η απόδειξη ότι οι αλληλεπιδράσεις των πρωτεϊνών, των μορίων RNA και των γονιδιωματικών αλληλουχιών του DNA που εμπλέκονται στη ρύθμιση των κυττάρων είναι ευέλικτες και ακατάλληλες έχουν γίνει ολοένα και πιο διαδεδομένες την τελευταία δεκαετία περίπου. Εμφανίζονται σε ένα ευρύ φάσμα συστημάτων σε όλη τη βιολογία. «Δεδομένου ότι η ακολασία δεν έπρεπε να υπάρχει, αλλά είναι πανταχού παρούσα, η απλούστερη και πιο λογική υπόθεση είναι ότι παρέχει κάποια λειτουργική ικανότητα», είπε ο Elowitz.

Πιστεύει ότι η ικανότητα είναι, στη ρίζα, η επεξεργασία πληροφοριών. «Όπως οι νευρώνες που συνδέονται μεταξύ τους μέσω αξόνων και δενδριτών μπορούν να εκτελέσουν περίπλοκη επεξεργασία πληροφοριών, έτσι και οι πρωτεΐνες μπορούν να συνδεθούν μεταξύ τους μέσω βιοχημικών αλληλεπιδράσεων», είπε. Είναι μια εικόνα που έχουν αντλήσει και άλλοι επιστήμονες από τις μελέτες τους για τα βιοχημικά δίκτυα.

Η Heidi Klumpe, μέλος της ομάδας του Elowitz που διεξήγαγε μεγάλο μέρος της πειραματικής εργασίας στο σύστημα BMP, το συγκρίνει με τον τρόπο που λειτουργούν τα νευρωνικά δίκτυα:όχι με την ανάθεση σταθερών ρόλων σε δεδομένα στοιχεία του δικτύου, αλλά αφήνοντας τους ρόλους να προκύψουν από πολλές συνδέσεις . "Πιστεύουμε ότι τα κύτταρα κάνουν έναν πιο περίπλοκο υπολογισμό από ό,τι πιστεύαμε προηγουμένως", είπε.

«Αυτό που προσπαθούμε να κάνουμε τώρα είναι να καταλάβουμε ακριβώς τι είδους λειτουργίες υπολογίζουν πραγματικά αυτά τα συστήματα», είπε ο Έλοβιτς, «και ποιες δυνατότητες υψηλότερου επιπέδου επιτρέπουν στη συνέχεια αυτοί οι υπολογισμοί».

Ο εξελικτικός βιολόγος Αντρέας Βάγκνερ από το Πανεπιστήμιο της Ζυρίχης συμφωνεί ότι η ιδέα ότι ένα ακατάστατο σύστημα όπως αυτό έχει επιλεγεί επειδή παρέχει κάποιο πλεονέκτημα είναι «στο σημάδι». Το ότι αυτό το όφελος μπορεί να έγκειται στην ευελιξία του είναι «μια ενδιαφέρουσα πιθανότητα που πιθανώς έχει περάσει από το μυαλό οποιουδήποτε σκέφτηκε σοβαρά αυτό το πρόβλημα», είπε.

Αλλά προσθέτει ότι «υπάρχει μια άλλη, πιο κοσμική πιθανότητα»:Ίσως αυτός είναι ο μόνος τρόπος με τον οποίο μπορεί να λειτουργήσει καθόλου ένα περίπλοκο σύστημα όπως τα κύτταρα των πολυκύτταρων οργανισμών. «Τα κυψελωτά συστήματα είναι πολύ θορυβώδη», είπε ο Wagner. Οι μοριακές συναντήσεις στο πολυσύχναστο περιβάλλον μέσα στα κύτταρα είναι απρόβλεπτες και οι ποσότητες των πρωτεϊνών που παράγονται από στιγμή σε στιγμή κυμαίνονται τυχαία. Ένα κελί στο οποίο κάθε στοιχείο είναι συνδεδεμένο ειδικά με ένα άλλο θα ήταν πολύ ευάλωτο σε αυτές τις ανεξέλεγκτες παραλλαγές. Θα συμπεριφερόταν σαν να πέφτουν τυχαία στοιχεία κυκλώματος μέσα και έξω από το δίκτυο.

Επιπλέον, κάθε φορά που ένα κύτταρο διαιρείται, δεν υπάρχει καμία εγγύηση ότι τα κυκλώματα θα αναπαραχθούν ακριβώς λόγω τυχαίων σφαλμάτων αντιγραφής στην αντιγραφή του DNA. «Ένα σύστημα όπως αυτό μπορεί να είναι εξαιρετικά ευαίσθητο σε μεταλλάξεις που αλλάζουν τις ιδιότητές του», είπε ο Βάγκνερ. "Σε συνδυασμό, όλα αυτά τα κόστη μπορεί να είναι απαγορευτικά."

Κατά συνέπεια, τα κύτταρα μπορεί να έχουν εξελίξει προσαρμογές που χρησιμοποιούν το θόρυβο προς όφελός τους και το μοντέλο του Elowitz για τη συνδυαστική λογική των ρυθμιστικών δικτύων «μπορεί να είναι ένα παράδειγμα τέτοιας προσαρμογής», είπε ο Wagner. "Τα κύτταρα μπορεί να έχουν ατημέλητα συστήματα των οποίων η ισχύς προκύπτει από το σωστό είδος συνδυασμού."

«Τα βιολογικά συστήματα είναι γενικά πολύ πιο εύρωστα από όσο φανταζόμαστε», δήλωσε ο Meng Zhu, αναπτυξιακός βιολόγος στην Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ. Οι ερευνητές συχνά ανακαλύπτουν ότι όταν απενεργοποιούν πειραματικά ένα γονίδιο που φαίνεται κρίσιμο για την επιβίωση, ο οργανισμός δεν φαίνεται να το παρατηρεί:Προσαρμόζει ξανά τις αλληλεπιδράσεις και τις οδούς στα δίκτυα γονιδίων και πρωτεϊνών του για να αντισταθμίσει. Ο πλεονασμός και η αντισταθμιστική λειτουργία των σχετικών πρωτεϊνών, όπως φαίνεται στο σύστημα BMP, μπορεί να είναι βασικό μέρος αυτής της ικανότητας, λέει.

Ο Zhu πιστεύει ότι τα ασύλληπτα, εξαιρετικά διασυνδεδεμένα πρωτεϊνικά δίκτυα θα μπορούσαν επίσης να προάγουν την ικανότητα των οργανισμών να αποκτούν χρήσιμες νέες ικανότητες μέσω της εξέλιξης. "Ένα σύστημα που έχει υψηλότερη συνδεσιμότητα τείνει να εξελίσσει νέες λειτουργίες πιο εύκολα", είπε, επειδή μπορεί να ανεχθεί καλύτερα τις επιβλαβείς μεταλλάξεις στα συστατικά μέρη του.

Αντίθετα, εάν όλες οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ των μοριακών συστατικών είναι πολύ λεπτές, «είναι πολύ δύσκολο να κάνεις κάτι νέο», είπε ο Ard Louis, ένας φυσικός που εργάζεται σε προβλήματα βιολογικής πολυπλοκότητας στο Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης. Οποιαδήποτε αλλαγή σε αυτά τα στοιχεία, ακόμα και σε κάποια που φαίνεται πλεονεκτική, είναι πιθανό να διαταράξει κάποια υπάρχουσα, πιθανώς ζωτική λειτουργία.

Η ακατάλληλη δέσμευση που επιτρέπει σε μια πρωτεΐνη να υποκαταστήσει μια άλλη μπορεί επομένως να επιτρέψει στο δίκτυο να αποκτήσει νέες λειτουργίες χωρίς να χάσει τις παλιές. Ο Βάγκνερ, συνεργαζόμενος με τον Τζόσουα Πέιν στο Ελβετικό Ομοσπονδιακό Ινστιτούτο Τεχνολογίας της Ζυρίχης, βρήκε υποστήριξη για αυτήν την ιδέα:Έδειξαν ότι η ακατάλληλη σύνδεση παραγόντων μεταγραφής μπορεί να προάγει τόσο την ανθεκτικότητα στις μεταλλάξεις όσο και την ικανότητα εξέλιξης νέων λειτουργιών.

Θα μπορούσε λοιπόν ένα συνδυαστικό σύστημα δέσμευσης συνδέτη να δημιουργεί περισσότερες επιλογές για τα κύτταρα και να δίνει στους οργανισμούς μεγαλύτερη εξελικτικότητα και ανθεκτικότητα έναντι του θορύβου. Η εξέλιξη μπορεί να έχει οργανώσει μεγάλο μέρος της βιοχημείας του κυττάρου ώστε να είναι πολύ λιγότερο ευαίσθητο στις λεπτομέρειες από όσο νόμιζαν οι ερευνητές.

«Νομίζω ότι τα θορυβώδη, εξελιγμένα βιολογικά συστήματα είναι γεμάτα λεπτομέρειες, αλλά πολλές από αυτές είναι άσχετες», είπε ο Klumpe. "Επιπλέον, μπορεί να μην είναι μια συγκεκριμένη λεπτομέρεια που έχει σημασία, αλλά μάλλον η διατήρηση κάποιας λειτουργίας υψηλότερου επιπέδου" — όπως η απαίτηση να συνδέονται οι μεταγραφικοί παράγοντες με κάποιο επίπεδο ισχύος για να ενεργοποιήσουν την έκφραση γονιδίων.

Το κύκλωμα είναι πολύ απλό

Αυτό το είδος «προχειρότητας» στα βιομοριακά δίκτυα μπορεί να έχει σημαντικές συνέπειες για την ανάπτυξη φαρμάκων. «Μία από τις προκλήσεις στη συνηθισμένη ιατρική είναι ότι τα φάρμακα μπορεί να είναι πολύ συγκεκριμένα για μια πρωτεΐνη-στόχο, αλλά αυτή η πρωτεΐνη στόχος μπορεί να είναι μη ειδική όσον αφορά τους τύπους κυττάρων στους οποίους εκφράζεται», είπε ο Elowitz. Μπορεί να είστε σε θέση να πετύχετε έναν πρωτεϊνικό στόχο με μεγάλη ακρίβεια, αλλά ακόμα δεν ξέρετε τι αποτέλεσμα θα έχει αυτό σε διαφορετικούς ιστούς — εάν υπάρχει. Η εργασία της ομάδας του Elowitz υποδηλώνει ότι τα φάρμακα μπορεί να χρειάζεται να είναι περισσότερα από «μαγικές σφαίρες» ενός μορίου:Ίσως χρειαστεί να χτυπήσουν διαφορετικούς συνδυασμούς στόχων ειδικών για τον ιστό για να προκαλέσουν την επιθυμητή απόκριση.

Όποιος κι αν είναι ο λόγος για τις συνδυαστικές του αρχές, το σύστημα σηματοδότησης BMP δείχνει ότι τα κύτταρα δεν είναι σαν τις μηχανές που κατασκευάζουμε εμείς οι άνθρωποι. «Και μπορεί αυτό να ισχύει για πολλά βιολογικά συστήματα», είπε ο Λίντον. "Αν κάνετε απλές αναλογίες με τα ηλεκτρονικά, θα καταλήξετε."

Αυτό καθιστά δύσκολο όχι μόνο να μιλάμε για βιολογικά συστήματα αλλά να τα κατανοούμε και να τα σχεδιάζουμε. Οι ηλεκτρονικές αναλογίες μπορεί να είναι κατάλληλες για σχετικά απλά συστήματα, όπως τα βακτήρια στα οποία εργάστηκαν οι Elowitz και Leibler πριν από 20 χρόνια, αλλά όταν οι ζωντανοί οργανισμοί γίνονται πιο περίπλοκοι - και ιδιαίτερα όταν γίνονται πολυκύτταροι, με γενετικά πανομοιότυπα κύτταρα που συνεργάζονται σε διαφορετικά, εξειδικευμένα πολιτείες — ενδέχεται να ισχύουν διαφορετικοί κανόνες.

Η αρχή λειτουργίας που επεξηγείται από το σύστημα BMP μπορεί να είναι «κάτι που αναδύθηκε στη φύση ως ένας τρόπος για να δημιουργήσει πολυκυτταρικότητα και πιο πολύπλοκους ιστούς», είπε ο Λίντον. Είναι ακόμη πιθανό, προτείνει, ότι «αυτή ήταν η καινοτομία που επέτρεψε σε οργανισμούς όπως εμείς να αναδυθούν».

Ίσως, λοιπόν, οι πιο χρήσιμες αναλογίες για το πώς λειτουργούν τα κύτταρα είναι οι ίδιες βιολογικές, όπως η όσφρηση ή η γνώση. Ίσως ο μόνος τρόπος για να κατανοήσουμε πραγματικά τη ζωή είναι με αναφορά στον εαυτό της.