Επιστήμονες ένωσαν τον ανθρώπινο εγκεφαλικό ιστό στους εγκεφάλους των μωρών αρουραίων

Αυτοοργανωθέντα κομμάτια ανθρώπινου εγκεφαλικού ιστού που έχουν αναπτυχθεί στο εργαστήριο έχουν μεταμοσχευθεί επιτυχώς στο νευρικό σύστημα νεογέννητων αρουραίων σε ένα βήμα προς την εύρεση νέων τρόπων θεραπείας νευροψυχιατρικών διαταραχών.

Τα τρισδιάστατα οργανοειδή, που αναπτύχθηκαν από βλαστοκύτταρα για να μοιάζουν με ένα απλοποιημένο μοντέλο του ανθρώπινου φλοιού, συνδέονται και ενσωματώνονται με τον περιβάλλοντα ιστό στον φλοιό κάθε αρουραίου για να σχηματίσουν ένα λειτουργικό τμήμα του εγκεφάλου του ίδιου του τρωκτικού, εμφανίζοντας δραστηριότητα που σχετίζεται με την αισθητηριακή αντίληψη.

Αυτό, σύμφωνα με μια ομάδα ερευνητών με επικεφαλής τον νευροεπιστήμονα Sergiu Pasca του Πανεπιστημίου του Στάνφορντ, ξεπερνά τους περιορισμούς των οργανοειδών που καλλιεργούνται στο πιάτο και μας δίνει μια νέα πλατφόρμα για τη μοντελοποίηση της ανάπτυξης του ανθρώπινου εγκεφάλου και των ασθενειών σε ένα ζωντανό σύστημα.

"Το μεγαλύτερο μέρος της δουλειάς που έχει κάνει το εργαστήριό μου έχει ως κίνητρο αυτή την αποστολή της προσπάθειας κατανόησης των ψυχιατρικών διαταραχών σε βιολογικό επίπεδο, ώστε να μπορούμε να βρούμε πραγματικά αποτελεσματικές θεραπείες", εξήγησε ο Πάσκα σε μια ενημέρωση τύπου.

«Πολλές από αυτές τις ψυχιατρικές παθήσεις, όπως ο αυτισμός και η σχιζοφρένεια, είναι πιθανώς μοναδικά ανθρώπινες, ή τουλάχιστον, είναι αγκυροβολημένες σε μοναδικά χαρακτηριστικά του ανθρώπινου εγκεφάλου. Και ο ανθρώπινος εγκέφαλος σίγουρα δεν ήταν πολύ προσιτός, κάτι που απέκλεισε την πρόοδο που καταλαβαίνω τη βιολογία αυτών των συνθηκών."

Το 2008, οι επιστήμονες έκαναν μια σημαντική ανακάλυψη:εγκεφαλικά κύτταρα που αναπτύχθηκαν από επαγόμενα πολυδύναμα βλαστοκύτταρα. Τα ώριμα κύτταρα που συλλέγονται από ενήλικους ανθρώπους αναπτύχθηκαν (ή επάγησαν) για να τα επιστρέψουν στην «κενή» κατάσταση των βλαστοκυττάρων – τη μορφή που παίρνουν τα κύτταρα πριν αναπτυχθούν σε κύτταρα με ειδικότητες, όπως κύτταρα δέρματος ή καρδιακά κύτταρα.

Αυτά τα βλαστοκύτταρα στη συνέχεια καθοδηγήθηκαν για να εξελιχθούν σε εγκεφαλικά κύτταρα, τα οποία οι επιστήμονες καλλιέργησαν για να σχηματίσουν σβώλους εγκεφαλικού ιστού που ονομάζονται οργανοειδή. Αυτά τα μοντέλα βασικών περιοχών της ανατομίας του εγκεφάλου, όπως ο ζαρωμένος εξωτερικός φλοιός, θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για τη μελέτη των λειτουργιών και της ανάπτυξης του εγκεφάλου από κοντά.

Όσο χρήσιμα κι αν είναι, τα in vitro φλοιώδη οργανοειδή έχουν περιορισμούς. Επειδή δεν συνδέονται με ζωντανά συστήματα, δεν ολοκληρώνουν την ωρίμανση, στερώντας από τους ερευνητές την ευκαιρία να παρατηρήσουν πώς ενσωματώνονται με άλλα κύρια μέρη του εγκεφάλου.

Επιπλέον, ένα οργανοειδές εγκεφάλου σε ένα πιάτο δεν μπορεί να αποκαλύψει τις συμπεριφορικές συνέπειες οποιωνδήποτε ελαττωμάτων μπορεί να εντοπίσουν οι επιστήμονες. Δεδομένου ότι οι ψυχιατρικές διαταραχές ορίζονται από τη συμπεριφορά, αυτό εμποδίζει την ικανότητα αναγνώρισης των φυσιολογικών χαρακτηριστικών αυτών των διαταραχών.

Σε προηγούμενη έρευνα, οι επιστήμονες προσπάθησαν να ξεπεράσουν αυτά τα εμπόδια εμφυτεύοντας οργανοειδή ανθρώπινου εγκεφάλου στον εγκέφαλο ενήλικων αρουραίων. Λόγω της αναπτυξιακής αναντιστοιχίας, οι μεταμοσχεύσεις δεν χρειάστηκαν:οι αναπτυσσόμενοι νευρώνες στο οργανοειδές δεν μπορούσαν να δημιουργήσουν ισχυρή σύνδεση με το πλήρως ανεπτυγμένο δίκτυο ενός εγκεφάλου ενήλικου αρουραίου.

Έτσι, ο Pasca και οι συνεργάτες του προσπάθησαν κάτι άλλο:να εμβολιάσουν τον ανθρώπινο εγκεφαλικό ιστό σε εγκεφάλους νεογέννητων αρουραίων, των οποίων ο εγκέφαλος δεν έχει ακόμη αναπτυχθεί και ωριμάσει.

Τα ανθρώπινα φλοιώδη οργανοειδή καλλιεργήθηκαν σε ένα πιάτο και στη συνέχεια μεταμοσχεύθηκαν απευθείας στον σωματοαισθητικό φλοιό (την περιοχή του εγκεφάλου που είναι υπεύθυνη για τη λήψη και την επεξεργασία των αισθητηριακών πληροφοριών) νεογνών αρουραίων μόλις λίγων ημερών. Αυτοί οι αρουραίοι αφέθηκαν στη συνέχεια να γίνουν ενήλικες για άλλες 140 ημέρες (οι αρουραίοι είναι πλήρως σεξουαλικά ώριμοι μεταξύ 6 και 12 εβδομάδων).

Στη συνέχεια, οι επιστήμονες μελέτησαν τους αρουραίους. Είχαν κατασκευάσει γενετικά τα οργανοειδή για να ανταποκρίνονται στην προσομοίωση μπλε φωτός, ενεργοποιώντας τους νευρώνες όταν ακτινοβολείται πάνω τους μπλε φως. Αυτή η διέγερση στους ανθρώπινους νευρώνες πραγματοποιήθηκε ενώ οι αρουραίοι εκπαιδεύονταν να γλείφουν ένα στόμιο για να λάβουν νερό. Αργότερα, όταν το μπλε φως έλαμψε στα οργανοειδή, οι αρουραίοι έγλειφαν αυτόματα - εμφανίζοντας μια απόκριση που δεν παρατηρήθηκε στις ομάδες ελέγχου.

Αυτό έδειξε ότι όχι μόνο το οργανοειδές λειτουργούσε ως μέρος του εγκεφάλου του αρουραίου, αλλά θα μπορούσε να βοηθήσει στην ανάπτυξη συμπεριφοράς αναζήτησης ανταμοιβής.

Μια άλλη ομάδα νευρώνων στο οργανοειδές έδειξε δραστηριότητα όταν ο επιστήμονας έσπρωξε τα μουστάκια των αρουραίων - απόδειξη ότι οι νευρώνες μπορούν να ανταποκριθούν σε αισθητηριακή διέγερση.

Εγκεφαλικά κύτταρα που καλλιεργήθηκαν από τρεις ανθρώπους ασθενείς με μια γενετική ασθένεια που ονομάζεται σύνδρομο Timothy χρησιμοποιήθηκαν επίσης για ορισμένα από τα οργανοειδή. Το σύνδρομο Timothy επηρεάζει την καρδιά, τα δάκτυλα και το νευρικό σύστημα και συνήθως οδηγεί σε πρόωρο θάνατο.

Μετά τις δοκιμές συμπεριφοράς, οι αρουραίοι υποβλήθηκαν σε ευθανασία και οι εγκέφαλοί τους αφαιρέθηκαν και ανατέμνονταν, επιτρέποντας στους ερευνητές να παρατηρήσουν την ενσωμάτωση των οργανοειδών σε κυτταρικό επίπεδο. Βρήκαν ότι οι οργανοειδείς νευρώνες μεγάλωσαν πολύ περισσότερο από οποιονδήποτε νευρώνα που αναπτύχθηκε in vitro, επεκτείνοντας τον εγκέφαλο των αρουραίων και σχηματίζοντας δίκτυα με τους εγγενείς νευρώνες αρουραίου.

Οι νευρώνες στους αρουραίους με μεταμοσχεύσεις συνδρόμου Timothy έδειξαν λιγότερο περίτεχνα σχήματα και σχημάτισαν διαφορετικές συναπτικές συνδέσεις με τον περιβάλλοντα εγκεφαλικό ιστό σε σύγκριση με τις ομάδες ελέγχου. Αυτή είναι μια νέα ανακάλυψη και δεν θα μπορούσε να είχε ανακαλυφθεί σε ένα οργανοειδές εγκεφάλου σε ένα πιάτο.

Αν και η πλατφόρμα εξακολουθεί να έχει ορισμένους περιορισμούς, η ομάδα πιστεύει ότι έχει τη δυνατότητα να γίνει ένα ισχυρό νέο εργαλείο για την κατανόηση της ανάπτυξης του εγκεφάλου και των ασθενειών.

"Συνολικά, αυτή η in vivo πλατφόρμα αντιπροσωπεύει μια ισχυρή πηγή για να συμπληρώσει in vitro μελέτες για την ανάπτυξη και την ασθένεια του ανθρώπινου εγκεφάλου", γράφουν οι συγγραφείς στην εργασία τους.

"Αναμένουμε ότι αυτή η πλατφόρμα θα μας επιτρέψει να αποκαλύψουμε νέους φαινοτύπους σε επίπεδο κυκλώματος σε κύτταρα που προέρχονται από ασθενείς που κατά τα άλλα ήταν άπιαστα και να δοκιμάσουμε νέες θεραπευτικές στρατηγικές."

Η έρευνα δημοσιεύτηκε στο Nature .