Πώς τα κύτταρα επιλέγουν μονοπάτια επισκευής βλάβης DNA
Τύπος βλάβης DNA: Διαφορετικοί τύποι βλάβης του DNA απαιτούν συγκεκριμένες οδούς επισκευής. Για παράδειγμα, τα διαλείμματα διπλής έλικας (DSBs) μπορούν να επισκευαστούν είτε με ομόλογο ανασυνδυασμό (HR) είτε με μη ομόλογη σύνδεση (NHEJ). Το HR απαιτεί ένα ομόλογο πρότυπο, όπως το χρωματοειδές της αδελφής, για να επισκευάσει με ακρίβεια το DSB, ενώ το NHEJ συνδέει άμεσα τα σπασμένα άκρα του DNA χωρίς πρότυπο.
Κυτταρικό πλαίσιο: Η επιλογή της οδού επισκευής DNA μπορεί επίσης να επηρεαστεί από το κυτταρικό πλαίσιο. Για παράδειγμα, κατά τη διαίρεση των κυττάρων ενεργά, το HR είναι η κυρίαρχη οδός για την επισκευή DSB, καθώς εξασφαλίζει την ακριβή επισκευή χρησιμοποιώντας το αδερφό χρωματοειδές ως πρότυπο. Αντίθετα, τα ηρεμιστικά ή τελικά διαφοροποιημένα κύτταρα βασίζονται κυρίως στο NHEJ για την επισκευή DSB, καθώς το HR απαιτεί αντιγραφή DNA για να δημιουργήσει ένα αδελφικό χρωματοειδές πρότυπο.
Διαθεσιμότητα εξαρτημάτων επισκευής: Η διαθεσιμότητα και η δραστηριότητα των πρωτεϊνών επιδιόρθωσης DNA και των συμπαράγων διαδραματίζουν καθοριστικό ρόλο στον προσδιορισμό της επιλογής της οδού επισκευής. Για παράδειγμα, εάν οι πρωτεΐνες HR όπως το BRCA1, το BRCA2 ή το RAD51 μεταλλάσσονται ή διακυβεύονται, το HR είναι μειωμένο και τα κύτταρα μπορεί κυρίως να χρησιμοποιούν NHEJ για επισκευή DSB.
Κυτταρική σηματοδότηση: Η βλάβη του DNA ενεργοποιεί διάφορες οδούς κυτταρικής σηματοδότησης που μπορούν να επηρεάσουν την επιλογή της οδού επιδιόρθωσης του DNA. Για παράδειγμα, η ενεργοποίηση του ΑΤΜ (ατατογγιγγιεκτάση μεταλλαγμένη) και των πρωτεϊνικών κινάσεων ATR (ATR-telangiectasia και RAD3) σε απόκριση της βλάβης του DNA προάγει το HR σταθεροποιώντας τις πιρούνι αντιγραφής και ενεργοποιώντας τους παράγοντες HR.
μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις: Οι μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις των πρωτεϊνών επιδιόρθωσης DNA μπορούν να ρυθμίσουν τη δραστηριότητά τους και τις αλληλεπιδράσεις τους, επηρεάζοντας έτσι την επιλογή της οδού επισκευής DNA. Για παράδειγμα, η φωσφορυλίωση συγκεκριμένων υπολειμμάτων σε πρωτεΐνες HR από ATM ή ATR μπορεί να ενισχύσει την πρόσληψη τους σε θέσεις βλάβης του DNA και να διεγείρει τη δραστηριότητα HR.
επιγενετικές τροποποιήσεις: Οι επιγενετικές τροποποιήσεις, όπως η μεθυλίωση του DNA και οι τροποποιήσεις ιστόνης, μπορούν να επηρεάσουν την προσβασιμότητα και την αποκατάσταση του κατεστραμμένου DNA. Για παράδειγμα, οι περιοχές ετεροχρωματίνης, οι οποίες είναι πυκνοκατοικημένες και μεταγραφικά καταπιεσμένες, είναι πιο επιρρεπείς σε βλάβες του DNA και μπορεί να επισκευαστούν λιγότερο αποτελεσματικά σε σύγκριση με τις περιοχές της ευκολρωματίνης.
Συνολικά, τα κύτταρα ενσωματώνουν διάφορους παράγοντες, συμπεριλαμβανομένου του τύπου βλάβης του DNA, του κυτταρικού πλαισίου, της διαθεσιμότητας των συστατικών επισκευής, των κυτταρικών οδών σηματοδότησης, των μετα-μεταφραστικών τροποποιήσεων και των επιγενετικών τροποποιήσεων, για την επιλογή της κατάλληλης οδού επισκευής βλάβης του DNA. Αυτό εξασφαλίζει την αποτελεσματική και ακριβή επισκευή της βλάβης του DNA, τη διατήρηση της ακεραιότητας του γονιδιώματος και την πρόληψη της συσσώρευσης μεταλλάξεων που μπορούν να οδηγήσουν σε ασθένειες όπως ο καρκίνος.
