Τα εκλεκτά ωάρια μπορούν να επιλέξουν σπέρμα για τα γονίδιά τους, αψηφώντας το νόμο του Mendel

Στο παιχνίδι γονιμοποίησης που κερδίζει τα πάντα, εκατομμύρια σπερματοζωάρια αγωνίζονται προς το ωάριο που περιμένει στη γραμμή τερματισμού. Πολλά σπερματοζωάρια δεν ξεφεύγουν καν από τη γραμμή εκκίνησης, χάρη στις ουρές που λείπουν ή έχουν παραμορφωθεί και άλλα ελαττώματα. Άλλοι πάλι δεν έχουν την ενέργεια να ολοκληρώσουν το μακρύ ταξίδι μέσω της γυναικείας αναπαραγωγικής οδού ή παγιδεύονται σε κολλώδες υγρό που προορίζεται να εμποδίσει όλους εκτός από τους πιο δυνατούς κολυμβητές. Για το υποσύνολο ενός υποσυνόλου σπερματοζωαρίων που φτάνει στο τρόπαιό τους, ο τελικός νικητής θα καθοριζόταν από ένα τελευταίο σπριντ μέχρι το τέλος. Η ακριβής ταυτότητα του σπέρματος ήταν τυχαία και το ωάριο περίμενε παθητικά μέχρι να φτάσει τελικά ο Michael Phelps των γαμετών. Κάπως έτσι νόμιζαν οι επιστήμονες.

Ο Joe Nadeau, κύριος επιστήμονας στο Ερευνητικό Ινστιτούτο Βορειοδυτικού Ειρηνικού, αμφισβητεί αυτό το δόγμα. Η τυχαία γονιμοποίηση θα πρέπει να οδηγήσει σε συγκεκριμένες αναλογίες συνδυασμών γονιδίων στους απογόνους, αλλά ο Nadeau βρήκε δύο παραδείγματα μόνο από το δικό του εργαστήριο που δείχνουν ότι η γονιμοποίηση μπορεί να μην είναι καθόλου τυχαία:ορισμένα ζεύγη γονιδίων γαμετών είναι πολύ πιο πιθανά από άλλα. Αφού απέκλεισε προφανείς εναλλακτικές εξηγήσεις, μπορούσε μόνο να συμπεράνει ότι η γονιμοποίηση δεν ήταν καθόλου τυχαία.

"Είναι το ισοδύναμο γαμετών της επιλογής συντρόφου", είπε ο Nadeau.

Η υπόθεσή του - ότι το ωάριο θα μπορούσε να προσελκύσει το σπέρμα με συγκεκριμένα γονίδια και το αντίστροφο - είναι μέρος μιας αυξανόμενης συνειδητοποίησης στη βιολογία ότι το ωάριο δεν είναι το υποτακτικό, πειθήνιο κύτταρο που πίστευαν από καιρό οι επιστήμονες. Αντίθετα, οι ερευνητές βλέπουν τώρα το αυγό ως ισότιμο και ενεργό παίκτη στην αναπαραγωγή, προσθέτοντας επίπεδα εξελικτικού ελέγχου και επιλογής σε μια από τις πιο σημαντικές διαδικασίες στη ζωή.

«Η γυναικεία αναπαραγωγική ανατομία είναι πιο κρυπτική και δύσκολο να μελετηθεί, αλλά υπάρχει μια αυξανόμενη αναγνώριση του γυναικείου ρόλου στη γονιμοποίηση», δήλωσε η Mollie Manier, εξελικτική βιολόγος στο Πανεπιστήμιο George Washington.

Σεξουαλική επιλογή σε κυτταρικό επίπεδο

Η ιδέα της σεξουαλικής επιλογής είναι τόσο παλιά όσο και ο ίδιος ο Κάρολος Δαρβίνος. Στο On the Origin of Species , έγραψε για την επιδεικτική ουρά του παγωνιού και τα γιγάντια κέρατα της αλκών ως παραδείγματα χαρακτηριστικών που εξελίχθηκαν για να βοηθήσουν τα αρσενικά να επιδείξουν την ελκυστικότητά τους ως σύντροφοι στα θηλυκά. Για τον επόμενο αιώνα, οι βιολόγοι εστίασαν σε όλες τις πτυχές της σεξουαλικής επιλογής που λειτούργησαν στα γεγονότα που οδήγησαν στη σύζευξη. Μετά το ζευγάρωμα, το θηλυκό είχε κάνει την επιλογή του και ο μόνος ανταγωνισμός ήταν μεταξύ των σπερματοζωαρίων που κολυμπούσαν μέχρι το ωάριο.

Αυτή η ανδρική άποψη για τη γυναικεία αναπαραγωγική βιολογία ως σε μεγάλο βαθμό αποδεκτή ήταν διάχυτη, υποστήριξε η Έμιλι Μάρτιν, ανθρωπολόγος στο Πανεπιστήμιο της Νέας Υόρκης, σε μια εργασία του 1991. «Το αυγό θεωρείται μεγάλο και παθητικό. Δεν κινείται ή ταξίδι αλλά παθητικά «μεταφέρεται»…κατά μήκος της σάλπιγγας. Σε απόλυτη αντίθεση, το σπέρμα είναι μικρό, «εξορθολογισμένο» και πάντα ενεργό», έγραψε.

Από τη δεκαετία του 1970, ωστόσο, η επιστήμη άρχισε να υπονομεύει αυτό το στερεότυπο. Ο William Eberhard, τώρα οικολόγος συμπεριφοράς στο Smithsonian Tropical Research Institute, κατέγραψε όλους τους τρόπους με τους οποίους τα θηλυκά μπορούν να επηρεάσουν ποια αρσενικά γονιμοποιούν τα ωάρια τους ακόμη και μετά το ζευγάρωμα. Είναι ένας μακρύς κατάλογος και οι επιστήμονες δεν μπορούν ακόμα να πουν με βεβαιότητα αν έχουν τεκμηριώσει τα πάντα. Η καθυστέρηση αυτών των ανακαλύψεων δεν οφειλόταν αποκλειστικά στον σεξισμό. Δύο θαλάσσιοι ίπποι που μονομαχούν με τους χαυλιόδοντες τους είναι εύκολο να παρατηρηθούν. Τα παιχνίδια κρυφτού με σπέρμα μέσα στη γυναικεία αναπαραγωγική οδό είναι πολύ λιγότερο.

«Μόλις έχετε ωάρια και σπέρμα, έχετε σεξουαλική επιλογή. Υπάρχουν απίστευτα πράγματα που μπορούν να κάνουν τα αυγά και το σπερματικό υγρό», εξήγησε ο Andrea Pilastro, εξελικτικός βιολόγος στο Πανεπιστήμιο της Πάντοβα στην Ιταλία.

Σε εκείνα τα είδη στα οποία η γονιμοποίηση συμβαίνει έξω από το σώμα, τα θηλυκά συχνά επικαλύπτουν τα ωάρια τους με ένα παχύρρευστο, πλούσιο σε πρωτεΐνες υγρό ωοθηκών. Πειράματα το 2013 από τον Matthew Gage του Πανεπιστημίου της Ανατολικής Αγγλίας στην Αγγλία έδειξαν ότι αυτό το υγρό περιέχει χημικά σήματα που βοηθούν στην προσέλκυση των σωστών ειδών σπέρματος. Όταν εξέθεσαν ωάρια από σολομό και πέστροφα σε μείγματα σπερματοζωαρίων και από τα δύο είδη, το ίδιο το είδος των αυγών γονιμοποιούσε με επιτυχία το 70 τοις εκατό των περιπτώσεων, πολύ περισσότερο από ό,τι αναμενόταν τυχαία.

«Το σπέρμα συμπεριφέρθηκε διαφορετικά σε διαφορετικά ωοθηκικά υγρά. Στην πραγματικότητα κολύμπησαν πιο ίσια στο δικό τους υγρό», είπε ο Gage.

Τα εσωτερικά λιπάσματα έχουν τις δικές τους μεθόδους για αυτό που ο Eberhard ονόμασε «κρυπτική γυναικεία επιλογή». Ορισμένες γυναικείες αναπαραγωγικές οδούς είναι δαιδαλώδεις, με λανθασμένες εκκινήσεις και αδιέξοδα που μπορούν να εμποδίσουν όλα τα σπερματοζωάρια εκτός από το ισχυρότερο. Ορισμένα θηλυκά, συμπεριλαμβανομένων πολλών ειδών ερπετών, ψαριών, πουλιών και αμφιβίων, που συνδυάζονται με περισσότερα από ένα αρσενικά (τα οποία οι βιολόγοι εκτιμούν ότι είναι η συντριπτική πλειονότητα των ειδών) μπορούν να αποθηκεύουν σπέρμα για μήνες, ακόμη και χρόνια, αλλάζοντας το περιβάλλον αποθήκευσης για να στοιβάξουν τις πιθανότητες να ευνοήσει ένα αρσενικό έναντι του άλλου. Πολλά θηλυκά πτηνά, συμπεριλαμβανομένων των οικόσιτων κοτόπουλων, μπορούν να εκτοξεύσουν σπέρμα μετά το ζευγάρωμα, κάτι που τους επιτρέπει να προκαταλάβουν τη γονιμοποίηση υπέρ του καλύτερου αρσενικού.

Όλες αυτές οι στρατηγικές, ωστόσο, παρέχουν στις γυναίκες ευκαιρίες μόνο να επιλέξουν το σπέρμα διαφορετικών αρσενικών. Μέσα σε μια εκσπερμάτιση, το οποίο το σπέρμα γονιμοποίησε το ωάριο φαινόταν να αφήνεται στην τύχη.

Στην πραγματικότητα, η τυχαιότητα της γονιμοποίησης υπονοείται στην αρχή του διαχωρισμού - ο πρώτος νόμος της γενετικής που χρονολογείται από τον Γκρέγκορ Μέντελ. Οι γονείς φέρουν δύο αντίγραφα από κάθε γονίδιο, τα οποία χωρίζονται τυχαία σε γαμέτες που φέρουν μόνο ένα αντίγραφο. Είναι αυτό που δημιουργεί πολλές από τις πιθανότητες που μαθαίνουν οι μαθητές στη βιολογία του γυμνασίου. Εάν και οι δύο γονείς είναι ετεροζυγώτες - που σημαίνει ότι φέρουν δύο εναλλακτικές εκδοχές του ίδιου γονιδίου - τότε οι μισοί απόγονοί τους θα ήταν επίσης ετεροζυγώτες. Το ένα τέταρτο των απογόνων θα ήταν ομοζυγώτες που θα φέρουν δύο αντίγραφα της μιας έκδοσης και το υπόλοιπο τέταρτο θα ήταν ομοζυγώτες με την άλλη έκδοση.

«Είναι ένας από τους πιο ευρέως εφαρμόσιμους κανόνες στη βιολογία», είπε ο Nadeau.

Ωστόσο, αυτές οι πιθανότητες λειτουργούν μόνο εάν η γονιμοποίηση είναι τυχαία. Εάν το ωάριο ή το σπέρμα μπορεί να επηρεάσει με κάποιο τρόπο την ταυτότητα του άλλου γαμετή που εμπλέκεται στη γονιμοποίηση, τότε αυτές οι αναλογίες θα μπορούσαν να είναι πολύ διαφορετικές. Αυτή η εντυπωσιακή διαφορά ήταν αυτό που τράβηξε την προσοχή του Nadeau το 2005. Όταν άρχισε να εξετάζει την κληρονομικότητα δύο συγκεκριμένων γονιδίων σε ποντίκια, οι πιθανότητες ήταν όλες εκτός λειτουργίας. Στο εργαστήριό του στο Σιάτλ, άρχισε να αναρωτιέται:Θα μπορούσε ο Μέντελ να έκανε λάθος;

Μεντελιανοί Νόμοι

Ο Nadeau δεν είχε βάλει σκοπό να ρωτήσει τον Mendel. Αντίθετα, ήθελε να μάθει πώς αλληλεπιδρούν δύο γονίδια (Apobec1 και Dnd1 ) επηρέασε τους κινδύνους για τον καρκίνο των όρχεων, μια από τις πιο κληρονομικές μορφές καρκίνου. Όταν ο Nadeau και η διδακτορική του φοιτήτρια Jennifer Zechel ανέτρεψαν θηλυκά ποντίκια που έφεραν ένα κανονικό και ένα μεταλλαγμένο αντίγραφο του Dnd1 με ετεροζυγώτη Apobec1 άνδρες, όλα φαινόταν να ακολουθούν τους κανόνες του Μέντελ. Μέχρι εδώ καλά. Αλλά όταν αντέστρεψαν την αναπαραγωγή (ένα θηλυκό Apobec1 ετεροζυγώτης που ζευγαρώνει με ένα αρσενικό Dnd1 ετεροζυγώτης), τα πράγματα έγιναν περίεργα:Διαπίστωσαν ότι μόνο το 27 τοις εκατό των αναμενόμενων απογόνων έφεραν αντίγραφα του μεταλλαγμένου Apobec1, μεταλλαγμένο Dnd1 ή και τα δύο, σε σύγκριση με το 75 τοις εκατό που περίμεναν να δουν.

Ως ερευνητής που είχε περάσει αρκετές δεκαετίες μελετώντας την κληρονομικότητα, ο Nadeau γνώριζε μυριάδες παράγοντες που θα μπορούσαν να επηρεάσουν τις αναλογίες του Mendel. Εάν ένα γονιμοποιημένο ωάριο κατέληγε με δύο μεταλλαγμένα αντίγραφα ενός υπολειπόμενου γονιδίου, το έμβρυο που θα προέκυπτε μπορεί να πεθάνει νωρίς στην ανάπτυξη. Τέτοιες εμβρυϊκές θανατηφόρες μεταλλάξεις θα άλλαζαν την αναλογία ομοζυγώτων προς ετεροζυγώτες, αλλά θα μείωναν επίσης τον μέσο αριθμό νεογνών ποντικών σε κάθε γέννα. Ωστόσο, όλα τα ποντίκια του Zechel και του Nadeau είχαν τυπικά μεγέθη γέννας και δεν βρήκαν στοιχεία ότι τα έμβρυα πέθαιναν νωρίς μετά τη γονιμοποίηση.

Ίσως, σκέφτηκε ο Nadeau, το πρόβλημα να βρισκόταν στο σπέρμα, όχι στο ωάριο. Ως εκ τούτου, εκτράφηκε αρσενικά ποντίκια με και χωρίς τη μετάλλαξη σε υγιή θηλυκά χωρίς μεταλλάξεις και δεν βρήκε διαφορές στη γονιμότητα των αρσενικών - κάτι που θα ήταν προφανές εάν η μετάλλαξη επηρέαζε τον σχηματισμό σπέρματος. Βήμα-βήμα, ο Nadeau και η ομάδα του εξάλειψαν κάθε πιθανή αιτία για αυτές τις κακές αναλογίες γονότυπου απογόνων… εκτός από μία:ότι κατά τη γονιμοποίηση, το ωάριο και το σπέρμα ήταν γενετικά προκατειλημμένο έναντι του μεταλλαγμένου γονότυπου.

Σίγουρα, κάποιος άλλος πρέπει να το έχει ήδη δει αυτό, σκέφτηκε ο Nadeau, οπότε έψαξε την επιστημονική βιβλιογραφία. Αν και μπορούσε να βρει πολλά παραδείγματα ανεξήγητων αναλογιών απογόνων, κανείς δεν είχε επιδιώξει σοβαρά τη γενετικά προκατειλημμένη γονιμοποίηση ως απάντηση.

"Όλοι απλώς το ερμήνευσαν ως εμβρυϊκή θνησιμότητα επειδή βλέπουμε αυτό που ψάχνουμε και το εξηγούμε χρησιμοποιώντας αυτά που γνωρίζουμε", είπε ο Nadeau.

Ένα από αυτά τα παραδείγματα που βρήκε ο Nadeau ήταν από το εργαστήριο της ερευνήτριας του καρκίνου Roseline Godbout στο Πανεπιστήμιο της Αλμπέρτα. Ο Godbout μελέτησε το ρόλο μιας πρωτεΐνης που ονομάζεται DDX1 στην ανάπτυξη του ρητινοβλαστώματος, ενός εξαιρετικά κληρονομικού καρκίνου της παιδικής ηλικίας. Ποντίκια στα οποία έλειπε ένα λειτουργικό αντίγραφο του DDX1 γονίδιο (αλλά με ένα άλλο, πλήρως λειτουργικό γονίδιο ως εφεδρικό) φαινόταν φυσιολογικό και υγιές. Όταν ο Godbout και ο Devon Germain, τώρα μεταδιδακτορικός συνεργάτης στα εργαστήρια Max F. Perutz στη Βιέννη, εκτράφηκαν τέτοια ετερόζυγα αρσενικά και θηλυκά, διαπίστωσαν ότι κανένας από τους απογόνους δεν είχε και τα δύο αντίγραφα του DDX1 , παρόλο που τα απλά Μεντελικά μαθηματικά θα πρότειναν ότι το 25 τοις εκατό από αυτά θα έπρεπε. Δεδομένης της σημασίας του γονιδίου για την αντιγραφή του DNA, ωστόσο, αυτό δεν ήταν περίεργο:Οι ομοζυγώτες χωρίς DDX1 πιθανώς πέθανε μετά τη σύλληψη. Ο Godbout και ο Germain βρήκαν επίσης χαμηλότερο από τον αναμενόμενο αριθμό ομοζυγωτών απογόνων με δύο αντίγραφα του DDX1 . Μια πολύπλοκη σειρά πειραμάτων ζευγαρώματος οδήγησε τους επιστήμονες να προτείνουν ότι τα αποτελέσματά τους προήλθαν από μια σπάνια μετάλλαξη που είχε συμβεί στο DDX1 γονίδιο κατά τα πειράματά τους.

Ο Nadeau δεν πείστηκε. Έγραψε στην Godbout για να ρωτήσει πώς το εργαστήριό της είχε επαληθεύσει ότι οι «νοκ-άουτ» ομοζυγώτες χωρίς DDX1 γονίδια είχαν πεθάνει ως έμβρυα. δεν είχαν. Ρώτησε επίσης εάν είχαν σκεφτεί μια γενετικά προκατειλημμένη γονιμοποίηση, όπου το ωάριο προτιμούσε να συντήκεται με ένα σπέρμα του αντίθετου DDX1 γονότυπος.

«Σκεφτήκαμε πραγματικά ότι ήταν απλώς ένα περίεργο μοτίβο κληρονομικότητας», θυμάται ο Germain. "Δεν είχαμε σκεφτεί τη μη τυχαία γονιμοποίηση."

Αργότερα, από μια ιδιοτροπία, ο Germain αποφάσισε να επανεξετάσει όλα τα ακατέργαστα δεδομένα από τα πειράματά του. Καθώς κοίταζε τα αποτελέσματα, θυμήθηκε τις ερωτήσεις του Godbout που είχαν προκληθεί από το email του Nadeau. Όσο περισσότερο εξέταζε τα δεδομένα, τόσο περισσότερο αυτή η γενετικά προκατειλημμένη γονιμοποίηση έμοιαζε ως «η πιο εύλογη εξήγηση», είπε.

Απογοητευμένος από το πόσο λίγοι επιστήμονες είχαν σκεφτεί σοβαρά τη γενετικά προκατειλημμένη γονιμοποίηση ως εξήγηση για τα αποτελέσματά τους, ο Nadeau έγραψε την υπόθεσή του στο «Can Gametes Woo?», ένα άρθρο που δημοσιεύτηκε τον Οκτώβριο στο Genetics , Ο στόχος του, είπε, ήταν να παρακινήσει περισσότερη έρευνα σε αυτόν τον τομέα και να καθορίσει εάν και πώς οι αλληλεπιδράσεις ωαρίων και σπέρματος μπορούν να αλλάξουν τη γονιμοποίηση.

«Έχουμε τυφλωθεί από τις προκαταλήψεις μας. Είναι ένας διαφορετικός τρόπος να σκεφτόμαστε τη γονιμοποίηση με πολύ διαφορετικές συνέπειες για τη διαδικασία της γονιμοποίησης», λέει ο Nadeau.

Άλλοι επιστήμονες, όπως ο Manier στο Πανεπιστήμιο George Washington, λένε ότι η υπόθεση του Nadeau είναι ενδιαφέρουσα και ακόμη και εύλογη, αλλά επισημαίνουν ότι κανείς δεν έχει αποδείξεις για το πώς θα μπορούσε να συμβεί. Ο Nadeau συμφωνεί και επισημαίνει δύο πιθανότητες.

Το πρώτο περιλαμβάνει το μεταβολισμό των βιταμινών Β, όπως το φολικό οξύ, που σχηματίζουν σημαντικά μόρια σηματοδότησης στο σπέρμα και το ωάριο. Έρευνα στο εργαστήριο του Nadeau έδειξε ότι αυτά τα μόρια παίζουν μεγάλο ρόλο στη γονιμοποίηση και πιστεύει ότι οι ανωμαλίες σε ορισμένα γονίδια σηματοδότησης μπορεί να αλλάξουν το πόσο σπέρμα και ωάριο προσελκύουν το ένα το άλλο.

Μια ανταγωνιστική υπόθεση βασίζεται στο γεγονός ότι το σπέρμα είναι συχνά παρόν στη γυναικεία αναπαραγωγική οδό πριν από το τελικό σύνολο κυτταρικών διαιρέσεων που παράγουν το ωάριο. Τα σήματα από το σπέρμα θα μπορούσαν να επηρεάσουν αυτές τις κυτταρικές διαιρέσεις και να επηρεάσουν την ταυτότητα του κυττάρου που γίνεται το ωάριο.

Όποιος κι αν είναι ο μηχανισμός, αυτό το έργο αμφισβητεί την καθιερωμένη άποψη της γυναικείας φυσιολογίας ως παθητικής κατά τη διάρκεια της γονιμοποίησης. «Τα θηλυκά θεωρούνταν παθητικά αντικείμενα χωρίς επιλογή, αλλά τα θηλυκά θα έχουν ένα αποκλειστικό συμφέρον για το αποτέλεσμα της γονιμοποίησης», δήλωσε η Renee Firman, εξελικτική βιολόγος στο Πανεπιστήμιο της Δυτικής Αυστραλίας. "Έχουμε ακόμη πολύ δρόμο να διανύσουμε για να κατανοήσουμε αυτήν τη διαδικασία, αλλά δεν νομίζω ότι ακόμα εκτιμούμε πόσο συνηθισμένο είναι αυτό και πόσο συχνά συμβαίνει."

Η εύρεση δεδομένων για την υποστήριξη ή την απόρριψη αυτής της υπόθεσης θα μπορούσε να είναι πρόκληση, είπε ο Manier. Θα εξαρτηθεί από το να δείξουμε ότι τα γονίδια μέσα στο σπέρμα επηρεάζουν τα επιφανειακά μόρια τους και ότι το ωάριο μπορεί να αντιληφθεί αυτές τις διαφορές. Τέτοια αποτελέσματα θα απαιτήσουν λεπτομερείς βιοχημικές μελέτες μεμονωμένων σπερματοζωαρίων και πληροφορίες αλληλουχίας σχετικά με το γονιδίωμά τους.

Ο Nadeau είναι προετοιμασμένος για σκεπτικιστές - έχει συναντήσει πολλούς σε συνέδρια όταν παρουσιάζει τα αποτελέσματα των μελετών του με ποντίκια και την υπόθεσή του για το τι συμβαίνει. Οι κριτικοί συχνά τον πλησιάζουν μετά την ομιλία και αρχίζουν να του κάνουν ερωτήσεις. Το αν φεύγουν πεπεισμένοι είναι ασαφές, αλλά ο Nadeau αισθάνεται ότι είναι πολύ λιγότερο σίγουροι ότι η μεροληπτική γονιμοποίηση δεν συμβαίνει. Για τον Χάρμιτ Μάλικ, έναν γενετιστή και ιολόγο στο Κέντρο Έρευνας Καρκίνου Φρεντ Χάτσινσον, η κατάσταση είναι η απόλυτη λύση του Σέρλοκ Χολμέσια.

«Αν έχετε εξαλείψει το αδύνατο, τότε αυτό που παραμένει, όσο απίθανο, πρέπει να είναι η αλήθεια», είπε ειρωνικά.