Διαδίδοντας το Λόγο για μια Πιθανή Θεραπεία της Νόσου Αλτσχάιμερ

Οι ανακαλύψεις που ξεπερνούν τα όρια είναι από τις μεγαλύτερες απολαύσεις της επιστημονικής έρευνας, αλλά τέτοια άλματα συχνά παραβλέπονται επειδή ξεπερνούν τη συμβατική σκέψη. Πάρτε, για παράδειγμα, μια νέα ανακάλυψη για τη θεραπεία της άνοιας που αψηφά τη ληφθείσα σοφία συνδυάζοντας δύο πρώην άσχετους τομείς έρευνας:τα εγκεφαλικά κύματα και τα κύτταρα του ανοσοποιητικού του εγκεφάλου, που ονομάζονται μικρογλοία. Είναι ένα σημαντικό εύρημα, αλλά εξακολουθεί να απαιτεί την αποδοχή και την κατανόηση των ερευνητών για να επιτύχουν τις πραγματικές του δυνατότητες. Η ιστορία των εγκεφαλικών κυμάτων δείχνει γιατί.

Το 1887, ο Richard Caton ανακοίνωσε την ανακάλυψη των εγκεφαλικών κυμάτων του σε μια επιστημονική συνάντηση. «Διαβάστε το χαρτί μου για τα ηλεκτρικά ρεύματα του εγκεφάλου», έγραψε στο προσωπικό του ημερολόγιο. «Έγινε καλή υποδοχή, αλλά δεν έγινε κατανοητό από το μεγαλύτερο μέρος του κοινού». Παρόλο που οι παρατηρήσεις του Caton για τα εγκεφαλικά κύματα ήταν σωστές, η σκέψη του ήταν πολύ ανορθόδοξη για να την πάρουν στα σοβαρά οι άλλοι. Αντιμέτωπος με τέτοια έλλειψη ενδιαφέροντος, εγκατέλειψε την έρευνά του και η ανακάλυψη ξεχάστηκε για δεκαετίες.

Flash forward για τον Οκτώβριο του 2019. Σε μια συγκέντρωση επιστημόνων που βοήθησα να οργανωθεί στην ετήσια συνάντηση της Εταιρείας Νευροεπιστήμης στο Σικάγο, ρώτησα αν γνωρίζει κάποιος για πρόσφατη έρευνα νευροεπιστημόνων του Ινστιτούτου Τεχνολογίας της Μασαχουσέτης που είχε βρει έναν νέο τρόπο θεραπεία της νόσου του Αλτσχάιμερ με το χειρισμό της μικρογλοίας και των εγκεφαλικών κυμάτων. Κανείς δεν απάντησε.

Κατάλαβα:Οι επιστήμονες πρέπει να ειδικεύονται για να πετύχουν. Οι βιολόγοι που μελετούν τη μικρογλοία δεν τείνουν να διαβάζουν εργασίες για τα εγκεφαλικά κύματα και οι ερευνητές των εγκεφαλικών κυμάτων γενικά δεν γνωρίζουν την έρευνα για τα εγκεφαλικά κύματα. Μια μελέτη που γεφυρώνει αυτούς τους δύο παραδοσιακά ξεχωριστούς κλάδους μπορεί να αποτύχει να κερδίσει έλξη. Αλλά αυτή η μελέτη χρειαζόταν προσοχή:Όσο απίστευτο κι αν ακούγεται, οι ερευνητές βελτίωσαν τον εγκέφαλο ζώων με Αλτσχάιμερ χρησιμοποιώντας απλά φώτα LED που αναβοσβήνουν 40 φορές το δευτερόλεπτο. Ακόμη και ο ήχος που παιζόταν σε αυτή τη γοητευτική συχνότητα, 40 Hertz, είχε παρόμοιο αποτέλεσμα.

Σήμερα, τα εγκεφαλικά κύματα αποτελούν ζωτικό μέρος της έρευνας της νευροεπιστήμης και της ιατρικής διάγνωσης, αν και οι γιατροί δεν τα έχουν χειραγωγήσει ποτέ μέχρι τώρα για να θεραπεύσουν εκφυλιστικές ασθένειες. Αυτά τα ταλαντευόμενα ηλεκτρομαγνητικά πεδία παράγονται από νευρώνες στον εγκεφαλικό φλοιό που εκπέμπουν ηλεκτρικά ερεθίσματα καθώς επεξεργάζονται πληροφορίες. Καθώς οι άνθρωποι που χτυπούν τα χέρια τους συγχρονισμένα προκαλούν βροντερό ρυθμικό χειροκρότημα, η συνδυασμένη δραστηριότητα χιλιάδων νευρώνων που πυροδοτούνται μαζί παράγει εγκεφαλικά κύματα.

Αυτά τα κύματα έρχονται σε διάφορες μορφές και σε πολλές διαφορετικές συχνότητες. Τα κύματα άλφα, για παράδειγμα, ταλαντώνονται σε συχνότητες από 8 έως 12 hertz. Αυξάνονται όταν κλείνουμε τα μάτια μας και αποκλείουν την εξωτερική διέγερση που ενεργοποιεί τη δραστηριότητα των εγκεφαλικών κυμάτων υψηλότερης συχνότητας. Τα ταχέως ταλαντούμενα κύματα γάμμα, τα οποία αντηχούν σε συχνότητες από 30 έως 120 hertz, παρουσιάζουν ιδιαίτερο ενδιαφέρον στην έρευνα του Alzheimer, επειδή η περίοδος ταλάντωσής τους ταιριάζει καλά με το χρονικό πλαίσιο του εκατοστού του δευτερολέπτου της συναπτικής σηματοδότησης στα νευρικά κυκλώματα. Τα εγκεφαλικά κύματα είναι σημαντικά στην επεξεργασία πληροφοριών επειδή μπορούν να επηρεάσουν την πυροδότηση των νευρώνων. Οι νευρώνες πυροδοτούν μια ηλεκτρική ώθηση όταν η διαφορά τάσης μεταξύ του εσωτερικού και του εξωτερικού του νευρώνα φτάσει σε ένα ορισμένο σημείο ενεργοποίησης. Οι κορυφές και τα κατώτατα όρια των ταλαντώσεων τάσης στα εγκεφαλικά κύματα ωθούν τον νευρώνα πιο κοντά στο σημείο ενεργοποίησης ή πιο μακριά από αυτό, ενισχύοντας ή αναστέλλοντας έτσι την τάση του να πυροδοτεί. Το ρυθμικό κύμα τάσης ομαδοποιεί επίσης τους νευρώνες μαζί, κάνοντάς τους να πυροδοτούν συγχρονισμένα καθώς «οδηγούν» σε διαφορετικές συχνότητες εγκεφαλικών κυμάτων.

Ήξερα ήδη τόσα πολλά, οπότε για να κατανοήσω καλύτερα τη νέα δουλειά και την προέλευσή της, αναζήτησα τη Li-Huei Tsai, μια νευροεπιστήμονα στο MIT. Είπε ότι η ιδέα της χρήσης μιας από αυτές τις συχνότητες για τη θεραπεία του Αλτσχάιμερ προήλθε από μια περίεργη παρατήρηση. «Είχαμε παρατηρήσει στα δικά μας δεδομένα, και σε αυτά άλλων ομάδων, ότι η ισχύς και ο συγχρονισμός του ρυθμού 40 Hertz μειώνονται σε μοντέλα ποντικιών με νόσο Αλτσχάιμερ», είπε, καθώς και σε ασθενείς με τη νόσο. Προφανώς, εάν έχετε Αλτσχάιμερ, ο εγκέφαλός σας δεν παράγει ισχυρά εγκεφαλικά κύματα στη συγκεκριμένη συχνότητα. Το 2016, η μεταπτυχιακή φοιτήτριά της Hannah Iaccarino σκέφτηκε ότι ίσως η ενίσχυση της ισχύος αυτών των εξασθενημένων κυμάτων γάμμα θα ήταν χρήσιμη για τη θεραπεία αυτής της σοβαρής και μη αναστρέψιμης άνοιας.

Για να αυξήσει την ισχύ των κυμάτων γάμμα, η ομάδα στράφηκε στην οπτογενετική διέγερση, μια νέα τεχνική που επιτρέπει στους ερευνητές να ελέγχουν πώς και πότε πυροδοτούνται μεμονωμένοι νευρώνες εκπέμποντας λέιζερ απευθείας μέσα τους, μέσω καλωδίων οπτικών ινών που εμφυτεύονται στον εγκέφαλο. Η ομάδα του Tsai διέγειρε νευρώνες στον οπτικό φλοιό ποντικών με Αλτσχάιμερ, κάνοντάς τους να εκτοξεύουν παλμούς στα 40 Hertz. Τα αποτελέσματα δημοσιεύτηκαν το 2016 στο Nature , έδειξε αξιοσημείωτη μείωση των αμυλοειδών πλακών, χαρακτηριστικό της νόσου.

Ήταν μια καλή ένδειξη ότι αυτά τα εγκεφαλικά κύματα θα μπορούσαν να βοηθήσουν, αλλά η ομάδα του Tsai γνώριζε ότι μια οπτογενετική προσέγγιση δεν ήταν μια επιλογή για τους ανθρώπους με τη νόσο, λόγω ηθικών ανησυχιών. Άρχισαν να αναζητούν άλλους τρόπους αύξησης της δραστηριότητας των κυμάτων γάμμα του εγκεφάλου. Η συνάδελφος της Tsai στο MIT, Έμερι Μπράουν, της έδειξε ένα παλαιότερο χαρτί που δείχνει ότι μπορείτε να ενισχύσετε τη δύναμη των κυμάτων γάμμα στον εγκέφαλο μιας γάτας απλώς κοιτάζοντας την οθόνη που φωτίζεται από ένα στροβοσκοπικό φως που τρεμοπαίζει σε ορισμένες συχνότητες, οι οποίες περιελάμβαναν 40 Hertz. «Η Hannah και οι συνεργάτες μας κατασκεύασαν ένα σύστημα για να δοκιμάσουν αυτή την αισθητηριακή διέγερση σε ποντίκια και λειτούργησε», μου είπε ο Tsai. Το σκεπτικό είναι ότι τα φώτα που αναβοσβήνουν αυξάνουν τα κύματα γάμμα επειδή η ρυθμική αισθητηριακή είσοδος ρυθμίζει τα νευρικά κυκλώματα να «κουνιούνται» σε αυτή τη συχνότητα, όπως όταν οι άνθρωποι κουνούν ένα κολλημένο αυτοκίνητο από το αυλάκι σπρώχνοντας μεταξύ τους σε ρυθμό.

Στην πραγματικότητα, τα στροβοσκοπικά φώτα είχαν μια πρόσθετη επίδραση στα ποντίκια:Καθάριζαν επίσης τις αμυλοειδείς πλάκες. Αλλά δεν ήταν σαφές πώς ακριβώς θα μπορούσε να το κάνει αυτό η οπτογενετική διέγερση ή η θεραπεία με φως που αναβοσβήνει.

Μετά από μια ένδειξη από τον ίδιο τον Αλόις Αλτσχάιμερ, οι ερευνητές έστρεψαν γρήγορα την προσοχή τους από τους νευρώνες στη μικρογλοία. Στην πρώτη περιγραφή του εγκεφαλικού ιστού του Αλτσχάιμερ που λήφθηκε από ασθενείς με «προϋπηρεσιακή άνοια», την οποία εξέτασε με μικροσκόπιο κοντά στις αρχές του 20ου αιώνα, σημείωσε ότι οι εναποθέσεις αμυλοειδών πλακών περιβάλλονταν από αυτά τα κύτταρα του ανοσοποιητικού. Μεταγενέστερη έρευνα επιβεβαίωσε ότι τα μικρογλοία καταπίνουν τις πλάκες που κολλούν τον εγκέφαλο αυτών των ασθενών.

Ο Tsai και οι συνεργάτες του αποφάσισαν να ελέγξουν αυτά τα ανοσοκύτταρα στα ζώα των οποίων τα εγκεφαλικά κύματα είχαν ενισχύσει. Παρατήρησαν ότι τα μικρογλοία σε όλα τα ζώα που υποβλήθηκαν σε θεραπεία είχαν αυξηθεί σε μέγεθος και περισσότερα από αυτά πέπταν αμυλοειδείς πλάκες.

Πώς ήξεραν αυτά τα κύτταρα να το κάνουν αυτό; Σε αντίθεση με τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος στην κυκλοφορία του αίματος, τα οποία δεν γνωρίζουν τις νευρωνικές μεταδόσεις, τα μικρογλοία του εγκεφάλου συντονίζονται στους ρυθμούς της ηλεκτρικής δραστηριότητας στον εγκέφαλο. Ενώ τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος στην κυκλοφορία του αίματος και η μικρογλοία στον εγκέφαλο διαθέτουν κυτταρικούς αισθητήρες για την ανίχνευση ασθενειών και τραυματισμών, η μικρογλοία μπορεί επίσης να ανιχνεύσει νευρώνες που εκπέμπουν ηλεκτρικά ερεθίσματα. Αυτό συμβαίνει επειδή έχουν τους ίδιους υποδοχείς νευροδιαβιβαστών που χρησιμοποιούν οι νευρώνες για να μεταδώσουν σήματα μέσω των συνάψεων. Αυτό δίνει στη μικρογλοία τη δυνατότητα να «ακούει» πληροφορίες που ρέουν μέσω των νευρωνικών δικτύων και, όταν αυτές οι μεταδόσεις διαταράσσονται, να αναλαμβάνουν δράση για την επιδιόρθωση του κυκλώματος. Έτσι, τα σωστά εγκεφαλικά κύματα μπορούν να οδηγήσουν τη μικρογλοία να καταναλώσει τις τοξικές πρωτεΐνες.

«Βρίσκω ότι αυτή η διασταύρωση [μεταξύ εγκεφαλικών κυμάτων και μικρογλοίας] είναι ένα από τα πιο συναρπαστικά και συναρπαστικά αποτελέσματα της δουλειάς μας», μου είπε ο Τσάι. Η ομάδα της ανέφερε πέρυσι στο Neuron ότι η παράταση της λυχνίας LED που αναβοσβήνει για τρεις έως έξι εβδομάδες όχι μόνο καθάρισε τις τοξικές πλάκες στον εγκέφαλο των ποντικών, αλλά εμπόδισε επίσης τους νευρώνες να πεθάνουν και διατήρησε ακόμη και συνάψεις, τις οποίες η άνοια μπορεί να καταστρέψει.

Η ομάδα ήθελε να μάθει εάν άλλοι τύποι ρυθμικής αισθητηριακής εισροής θα μπορούσαν επίσης να ταλαντεύουν τα νευρικά κυκλώματα σαν ένα κολλημένο αυτοκίνητο, παράγοντας κύματα γάμμα που είχαν ως αποτέλεσμα λιγότερες πλάκες αμυλοειδούς. Σε μια εκτεταμένη μελέτη στο Cell , ανέφεραν ότι ακριβώς όπως το να βλέπεις λάμψεις στα 40 hertz είχε ως αποτέλεσμα λιγότερες πλάκες στον οπτικό φλοιό, η ηχητική διέγερση στα 40 Hertz μείωσε την αμυλοειδική πρωτεΐνη στον ακουστικό φλοιό. Άλλες περιοχές επηρεάστηκαν με παρόμοιο τρόπο, συμπεριλαμβανομένου του ιππόκαμπου - καθοριστικής σημασίας για τη μάθηση και τη μνήμη - και τα ποντίκια που έλαβαν θεραπεία είχαν καλύτερες επιδόσεις στα τεστ μνήμης. Εκθέτοντας τα ποντίκια και στα δύο ερεθίσματα, μια φωτεινή εκπομπή συγχρονισμένη με παλλόμενο ήχο, είχε ακόμη πιο ισχυρό αποτέλεσμα, μειώνοντας τις αμυλοειδείς πλάκες σε περιοχές σε όλο τον εγκεφαλικό φλοιό, συμπεριλαμβανομένης της προμετωπιαίας περιοχής, η οποία εκτελεί εκτελεστικές λειτουργίες υψηλότερου επιπέδου που είναι μειωμένες στη νόσο του Αλτσχάιμερ. .

Έμεινα έκπληκτος, οπότε για να βεβαιωθώ ότι δεν ενθουσιαζόμουν αδικαιολόγητα για τη δυνατότητα χρήσης φώτων και ήχων που αναβοσβήνουν για τη θεραπεία ανθρώπων, μίλησα με τον Hiroaki Wake, έναν νευροεπιστήμονα στο Πανεπιστήμιο Kobe στην Ιαπωνία που δεν ασχολήθηκε με την εργασία. “Θα ήταν φανταστικό!” αυτός είπε. «Η θεραπεία μπορεί επίσης να είναι αποτελεσματική για μια σειρά νευροεκφυλιστικών διαταραχών όπως η νόσος του Πάρκινσον και το ALS», όπου η μικρογλοία παίζει επίσης ρόλο. Σημειώνει, ωστόσο, ότι ενώ η σύνδεση μεταξύ της μικρογλοίας και των ταλαντώσεων του εγκεφάλου είναι καλά θεμελιωμένη, ο βιολογικός μηχανισμός με τον οποίο η διέγερση 40 Hertz ωθεί τη μικρογλοία στην αφαίρεση των πλακών και στη διάσωση των νευρώνων από την καταστροφή παραμένει άγνωστος.

Ο Τσάι είπε ότι το μυστήριο μπορεί να λυθεί σύντομα. Μια ομάδα ερευνητών στο Ινστιτούτο Τεχνολογίας της Τζόρτζια, συμπεριλαμβανομένης της βετεράνου του εργαστηρίου Tsai, Annabelle Singer, παρουσίασε μια πιθανότητα σε μια εργασία του Φεβρουαρίου. Ανέφεραν ότι σε φυσιολογικά ποντίκια, η διέγερση γάμμα με φώτα LED προκάλεσε γρήγορα τη μικρογλοία να δημιουργήσει κυτοκίνες, πρωτεΐνες που χρησιμοποιούν οι νευρώνες (και τα κύτταρα του ανοσοποιητικού γενικά) για να σηματοδοτήσουν ο ένας τον άλλο. Είναι ένας από τους κύριους ρυθμιστές της νευροφλεγμονής ως απόκριση σε εγκεφαλική βλάβη και ασθένεια και η μικρογλοία τα απελευθέρωσε εκπληκτικά γρήγορα, μέσα σε μόλις 15 έως 60 λεπτά από τη διέγερση. "Αυτά τα αποτελέσματα είναι πιο γρήγορα από ό,τι βλέπετε με πολλά φάρμακα που στοχεύουν στην ανοσολογική σηματοδότηση ή τη φλεγμονή", είπε ο Singer.

Οι κυτοκίνες υπάρχουν σε πολλές μορφές και η μελέτη διαπίστωσε ότι η παραγωγή διαφορετικών ειδών από τη μικρογλοία απαιτούσε συγκεκριμένες συχνότητες. «Η νευρική διέγερση δεν ενεργοποιεί απλώς την ανοσολογική σηματοδότηση», είπε ο Σίνγκερ. Χρειάστηκε ένας συγκεκριμένος ρυθμός για να παραχθούν αυτές οι συγκεκριμένες πρωτεΐνες. «Διαφορετικοί τύποι διέγερσης θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για να συντονιστεί η ανοσολογική σηματοδότηση όπως επιθυμείτε.»

Αυτό σημαίνει ότι οι γιατροί θα μπορούσαν ενδεχομένως να θεραπεύσουν διαφορετικές ασθένειες απλώς διαφοροποιώντας τους ρυθμούς φωτός και ήχου που χρησιμοποιούν. Τα διαφορετικά ερεθίσματα θα ταρακουνήσουν τους νευρώνες ώστε να παράγουν κατάλληλες συχνότητες εγκεφαλικών κυμάτων, προκαλώντας τα κοντινά μικρογλοία να απελευθερώνουν συγκεκριμένους τύπους κυτοκινών, που λένε στη μικρογλοία γενικά πώς να πάει στη δουλειά επισκευάζοντας τον εγκέφαλο.

Φυσικά, μπορεί να χρειαστεί ακόμη καιρός μέχρι να είναι διαθέσιμες τέτοιες θεραπείες για τους ασθενείς. Και ακόμη και τότε, μπορεί να υπάρχουν παρενέργειες. «Η ρυθμική αισθητηριακή διέγερση πιθανότατα επηρεάζει πολλούς τύπους κυττάρων στον εγκεφαλικό ιστό», είπε ο Τσάι. «Το πώς καθένα από αυτά αισθάνεται και αποκρίνεται στις ταλαντώσεις γάμμα είναι άγνωστο». Ο Wake επεσήμανε επίσης ότι η ρυθμική διέγερση θα μπορούσε να κάνει περισσότερο κακό παρά καλό, επειδή τέτοια ερεθίσματα θα μπορούσαν να προκαλέσουν επιληπτικές κρίσεις, κοινές σε πολλές ψυχιατρικές και νευροεκφυλιστικές διαταραχές.

Ωστόσο, τα πιθανά οφέλη είναι μεγάλα. Η ομάδα του Tsai μόλις άρχισε να αξιολογεί τη μέθοδο strobe-light σε ασθενείς και είναι βέβαιο ότι θα συμμετάσχουν και άλλοι καθώς περισσότεροι ερευνητές μαθαίνουν για αυτήν την πολλά υποσχόμενη εργασία. (Οι περισσότεροι ειδικοί με τους οποίους μίλησα δεν γνώριζαν αυτήν την έρευνα μέχρι να τους ρώτησα.)

Ακριβώς όπως νέα είδη ξεπηδούν στα όρια μεταξύ των οικοσυστημάτων, η νέα επιστήμη μπορεί να ανθίσει στη διεπαφή μεταξύ των κλάδων. Χρειάζεται κοφτερό μάτι για να το εντοπίσεις, αλλά όπως διαπίστωσε ο Richard Caton, μπορεί επίσης να χρειαστεί λίγη πειθώ για να πείσεις τους άλλους.