Η έρευνα ενζύμου αποκαλύπτει γιατί ορισμένα φάρμακα για καρκίνο προκαλούν σοβαρές παρενέργειες
Τα φάρμακα για τον καρκίνο είναι συχνά αποτελεσματικά στη θανάτωση καρκινικών κυττάρων, αλλά μπορούν επίσης να προκαλέσουν σοβαρές παρενέργειες. Μία από τις πιο συνηθισμένες παρενέργειες είναι η απώλεια μαλλιών, η οποία μπορεί να είναι καταστροφική για τους ασθενείς.
Μια νέα μελέτη από το Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνιας του Σαν Φρανσίσκο (UCSF) έχει εντοπίσει ένα ένζυμο που είναι υπεύθυνο για την απώλεια μαλλιών που προκαλείται από φάρμακα για τον καρκίνο. Το ένζυμο, που ονομάζεται τυροσυλ-ϋΝΑ φωσφοδιεστεράση 1 (TDP1), βρίσκεται στον πυρήνα των κυττάρων. Όταν τα φάρμακα για τον καρκίνο βλάπτουν το DNA, το TDP1 βοηθά στην αποκατάσταση της βλάβης. Ωστόσο, το TDP1 μπορεί επίσης να δεσμεύσει και να βλάψει το υγιές DNA, οδηγώντας σε κυτταρικό θάνατο.
Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι το TDP1 είναι πιο δραστικό σε καρκινικά κύτταρα από ό, τι σε υγιή κύτταρα. Αυτό σημαίνει ότι τα καρκινικά κύτταρα είναι πιο πιθανό να υποστούν βλάβη από το TDP1 όταν εκτίθενται σε φάρμακα για τον καρκίνο.
Τα ευρήματα της μελέτης θα μπορούσαν να οδηγήσουν στην ανάπτυξη νέων φαρμάκων που αναστέλλουν το TDP1 και προστατεύουν τα υγιή κύτταρα από τις βλάβες. Αυτό θα μπορούσε να μειώσει τις παρενέργειες των φαρμάκων για τον καρκίνο και να τα κάνει πιο ανεκτά για τους ασθενείς.
Το ένζυμο TDP1
Το TDP1 είναι μέλος της οικογένειας των ενζύμων φωσφοδιεστεράσης. Οι φωσφοδιεστεράσες διασπά τον δεσμό φωσφοδιεστέρα μεταξύ δύο νουκλεοτιδίων σε μόριο DNA ή RNA. Το TDP1 διασπάται ειδικά τον δεσμό φωσφοδιεστέρα μεταξύ ενός νουκλεοτίδιο τυροσίνης και ενός νουκλεοτιδίου ϋΝΑ.
Το TDP1 εμπλέκεται σε μια σειρά κυτταρικών διεργασιών, συμπεριλαμβανομένης της επισκευής DNA, της μεταγραφής και της επεξεργασίας RNA. Στην επισκευή του DNA, το TDP1 βοηθά στην απομάκρυνση των κατεστραμμένων νουκλεοτιδίων από το DNA έτσι ώστε να μπορούν να αντικατασταθούν από νέα νουκλεοτίδια. Στη μεταγραφή, το TDP1 βοηθά στη διάσπαση του μορίου RNA από το πρότυπο DNA. Στην επεξεργασία RNA, το TDP1 βοηθά στην απομάκρυνση ιντρονίων από μόρια RNA έτσι ώστε να μπορούν να μεταφραστούν σε πρωτεΐνες.
TDP1 και φάρμακα για τον καρκίνο
Τα φάρμακα για τον καρκίνο μπορούν να βλάψουν το DNA με διάφορους τρόπους. Ορισμένα φάρμακα για τον καρκίνο, όπως η σισπλατίνη και η δοξορουβικίνη, παρεμβάλλονται σε DNA και αποτρέπουν την αναπαραγωγή του. Άλλα φάρμακα για τον καρκίνο, όπως αναστολείς τοποϊσομεράσης, προκαλούν διακοπές κλώνου DNA.
Όταν το DNA είναι κατεστραμμένο, το TDP1 βοηθά στην αποκατάσταση της βλάβης. Ωστόσο, το TDP1 μπορεί επίσης να δεσμεύσει και να βλάψει το υγιές DNA. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε κυτταρικό θάνατο και παρενέργειες των φαρμάκων για τον καρκίνο.
Τα ευρήματα της μελέτης
Οι ερευνητές του UCSF διαπίστωσαν ότι το TDP1 είναι πιο δραστικό σε καρκινικά κύτταρα από ό, τι σε υγιή κύτταρα. Αυτό σημαίνει ότι τα καρκινικά κύτταρα είναι πιο πιθανό να υποστούν βλάβη από το TDP1 όταν εκτίθενται σε φάρμακα για τον καρκίνο.
Οι ερευνητές διαπίστωσαν επίσης ότι οι αναστολείς TDP1 μπορούν να προστατεύσουν τα υγιή κύτταρα από τις παρενέργειες των φαρμάκων του καρκίνου. Σε ένα μοντέλο ποντικού, οι αναστολείς TDP1 μείωσαν την απώλεια μαλλιών και άλλες παρενέργειες που προκαλούνται από σισπλατίνη και δοξορουβικίνη.
Οι συνέπειες των ευρημάτων της μελέτης
Τα ευρήματα της μελέτης θα μπορούσαν να οδηγήσουν στην ανάπτυξη νέων φαρμάκων που αναστέλλουν το TDP1 και προστατεύουν τα υγιή κύτταρα από τις παρενέργειες των φαρμάκων του καρκίνου. Αυτό θα μπορούσε να κάνει τα φάρμακα για τον καρκίνο πιο ανεκτά για τους ασθενείς και να βελτιώσουν την ποιότητα ζωής τους.
Περαιτέρω έρευνα
Απαιτούνται περαιτέρω έρευνες για την ανάπτυξη αναστολέων TDP1 που είναι ασφαλείς και αποτελεσματικοί για χρήση στον άνθρωπο. Οι ερευνητές διεξάγουν επί του παρόντος κλινικές δοκιμές αναστολέων TDP1 σε ασθενείς με καρκίνο.
