Οι προσομοιώσεις υπολογιστών απεικονίζουν πώς ανοίγει μια βασική πρωτεΐνη βλαστικών κυττάρων

Οι επιστήμονες στο Ινστιτούτο Τεχνολογίας του Τόκιο (Tokyo Tech) χρησιμοποίησαν προσομοιώσεις υπολογιστών για να απεικονίσουν τον τρόπο με τον οποίο μια βασική πρωτεΐνη βλαστικών κυττάρων, γνωστή ως OCT4, ξετυλίγει το DNA, επιτρέποντας την εκφρασμένη γονίδια. Οι προσομοιώσεις παρέχουν μια λεπτομερή κατανόηση του τρόπου με τον οποίο το OCT4 ξεκινά την γονιδιακή έκφραση και θα μπορούσε να διευκολύνει την ανάπτυξη φαρμάκων που στοχεύουν αυτή τη διαδικασία για την αναγεννητική ιατρική.

Τα βλαστοκύτταρα έχουν την αξιοσημείωτη ικανότητα να διαφοροποιούνται σε ένα ευρύ φάσμα εξειδικευμένων κυτταρικών τύπων. Αυτό το δυναμικό καθορίζεται κυρίως από τα γονίδια που εκφράζονται σε αυτά τα κύτταρα. Ωστόσο, οι μηχανισμοί που ελέγχουν την γονιδιακή έκφραση στα βλαστοκύτταρα δεν είναι ακόμη πλήρως κατανοητοί.

Ένας βασικός παράγοντας στη ρύθμιση των γονιδίων είναι το OCT4, μια πρωτεΐνη παράγοντα μεταγραφής που δεσμεύεται με συγκεκριμένες αλληλουχίες DNA και αρχίζει την εκκαθάριση του DNA, μια διαδικασία που ονομάζεται Ξύλα DNA. Αυτή η εκκαθάριση επιτρέπει σε άλλες πρωτεΐνες να έχουν πρόσβαση στο DNA και να ενεργοποιούν την γονιδιακή έκφραση.

"Για να αποκτήσουμε πληροφορίες για τους μοριακούς μηχανισμούς που διέπουν την ικανότητα του Oct4 να ξετυλίγει το DNA, πραγματοποιήσαμε εκτεταμένες μοριακές προσομοιώσεις", εξηγεί ο καθηγητής Mitsunori Takagi, ανώτερος συγγραφέας της μελέτης που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Nucleic Acids Research.

Η ερευνητική ομάδα χρησιμοποίησε ένα συνδυασμό ατομικών και χονδροειδών προσομοιώσεων για να συλλάβει τη δυναμική του OCT4 καθώς αλληλεπιδρά με DNA. Οι ατομικές προσομοιώσεις παρέχουν μια εξαιρετικά λεπτομερή εικόνα του συστήματος σε ατομικό επίπεδο, ενώ οι χονδροειδείς προσομοιώσεις επιτρέπουν την προσομοίωση μεγαλύτερης χρονικής κλίμακας.

Οι προσομοιώσεις αποκάλυψαν ότι το OCT4 δεσμεύεται για πρώτη φορά με το DPA DPA χρησιμοποιώντας την περιοχή POU, ένα μοτίβο δέσμευσης DNA, και στη συνέχεια εισάγει μια δομή που μοιάζει με σφήνα στο DNA, προκαλώντας το να ξετυλίξει. Αυτή η διαδικασία εκκαθάρισης σταθεροποιείται περαιτέρω από πρόσθετες αλληλεπιδράσεις μεταξύ OCT4 και της ραχοκοκαλιάς DNA.

"Οι προσομοιώσεις μας παρέχουν μια ολοκληρωμένη άποψη της σταδιακής διαδικασίας ανύψωσης DNA που ξεκίνησε από το OCT4", λέει ο αναπληρωτής καθηγητής Masaki Sasai, άλλος συγγραφέας της μελέτης. "Αυτή η γνώση θα μπορούσε να είναι ζωτικής σημασίας για την ανάπτυξη στρατηγικών για τον χειρισμό της γονιδιακής έκφρασης σε βλαστοκύτταρα για θεραπευτικούς σκοπούς".

Η κατανόηση των μηχανισμών της ανύψωσης του DNA από το OCT4 θα μπορούσε να ανοίξει το δρόμο για την ανάπτυξη φαρμάκων που μπορούν να ρυθμίσουν αυτή τη διαδικασία και να ελέγξουν την έκφραση των γονιδίων σε βλαστοκύτταρα. Αυτό θα μπορούσε να έχει σημαντικές επιπτώσεις στην αναγεννητική ιατρική, επιτρέποντας την ακριβή διαφοροποίηση των βλαστικών κυττάρων σε επιθυμητές κυτταρικούς τύπους για μεταμόσχευση και επισκευή ιστών.

Προχωρώντας προς τα εμπρός, οι ερευνητές σχεδιάζουν να βελτιώσουν περαιτέρω τις προσομοιώσεις τους για να διερευνήσουν τις επιδράσεις των πρόσθετων πρωτεϊνών και των κυτταρικών παραγόντων στην ανύψωση του DNA μέχρι τις 4 Οκτωβρίου. Στόχος τους είναι επίσης να διερευνήσουν το δυναμικό χρήσης μικρών μορίων για τη ρύθμιση αυτής της διαδικασίας και τον έλεγχο της γονιδιακής έκφρασης σε βλαστοκύτταρα.