Πώς η μεταγραφή προσφέρει επιγενετική σίγαση
Εισαγωγή:
Η επιγενετική σίγαση διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης, της κυτταρικής διαφοροποίησης και των καταστάσεων της νόσου. Ένας κρίσιμος μηχανισμός με τον οποίο επιτυγχάνεται η επιγενετική σίγαση είναι μέσω της μεταγραφής. Η μεταγραφή, η διαδικασία σύνθεσης RNA από ένα πρότυπο DNA, μπορεί να προσφέρει επιγενετικές τροποποιήσεις που οδηγούν στην καταστολή της γονιδιακής δραστηριότητας. Σε αυτό το άρθρο, θα διερευνήσουμε τους μοριακούς μηχανισμούς με τους οποίους η μεταγραφή μεσολαβεί στην επιγενετική σίγαση, εστιάζοντας στην εμπλοκή της πολυμεράσης RNA, των συμπλεγμάτων αναδιαμόρφωσης χρωματίνης και των μη κωδικοποιητικών RNAs.
1. RNA πολυμεράση και επιμήκυνση μεταγραφής:
Το πρώτο βήμα στην επιγενετική σίγαση με τη μεσολάβηση της μεταγραφής είναι η πρόσληψη της RNA πολυμεράσης II (Pol II) στην περιοχή προαγωγού ενός γονιδίου στόχου. Το Pol II είναι ένα σύνθετο ένζυμο που οδηγεί την επιμήκυνση της μεταγραφής κατά μήκος του προτύπου DNA. Ωστόσο, σε ορισμένες περιπτώσεις, το Pol II μπορεί να σταματήσει ή να σταματήσει σε συγκεκριμένους γονιδιωματικούς τόπους, οδηγώντας στο σχηματισμό συμπλοκών επιμήκυνσης μεταγραφής (TECs). Αυτές οι παύσεις TECs μπορούν να προσλάβουν σύμπλοκα αναδιαμόρφωσης χρωματίνης και άλλους παράγοντες σίγασης, διευκολύνοντας την καθιέρωση επιγενετικών τροποποιήσεων.
2. Προσέλκυση συμπλοκών αναδιαμόρφωσης χρωματίνης:
Τα σύμπλοκα Paused Pol II μπορούν να προσλάβουν διάφορα σύμπλοκα αναδιαμόρφωσης χρωματίνης που μεταβάλλουν τη δομή και την προσβασιμότητα της χρωματίνης. Αυτά τα σύμπλοκα χρησιμοποιούν υδρόλυση ΑΤΡ για να αναδιαμορφώσουν τα νουκλεοσώματα, να τα επανατοποθετήσουν κατά μήκος του DNA ή ακόμα και να τα εκδιώξουν εντελώς. Με την μεταβολή της νουκλεοσωμικής οργάνωσης, τα σύμπλοκα αναδιαμόρφωσης χρωματίνης δημιουργούν ένα πιο συμπυκνωμένο και κατασταλτικό περιβάλλον χρωματίνης, το οποίο αναστέλλει τη μεταγραφή των υποκείμενων γονιδίων.
3. Τροποποιήσεις ιστόνης και μεθυλίωση DNA:
Η παρουσία συμπλοκών παύσης Pol II και η πρόσληψη συμπλοκών αναδιαμόρφωσης χρωματίνης συχνά οδηγούν σε συγκεκριμένες τροποποιήσεις ιστόνης που σχετίζονται με τη σίγαση γονιδίων. Τα σημάδια μεθυλίωσης ιστόνης, όπως τα H3K9me3 και H3K27me3, εναποτίθενται από μεθυλοτρανσφεράσες ιστόνης που προσλαμβάνονται στα παύση TECs. Επιπλέον, η μεθυλίωση του DNA, μια άλλη βασική επιγενετική τροποποίηση που εμπλέκεται στη σίγαση γονιδίων, μπορεί να δημιουργηθεί ή να ενισχυθεί κατά τη διάρκεια της μεταγραφής. Οι μεθυλοτρανσφεράσες DNA μπορούν να προσληφθούν στις μεταγραφόμενες περιοχές και να προσθέσουν ομάδες μεθυλίου σε δινουκλεοτίδια CPG, ενοποιώντας περαιτέρω την κατασταλτική κατάσταση χρωματίνης.
4. Μη κωδικοποιημένα RNA σε μεταγραφική σίγαση:
Η μεταγραφή μπορεί επίσης να οδηγήσει στη δημιουργία μη κωδικοποιημένων RNAs (NCRNAs), όπως μακρά μη κωδικοποιημένα RNAs (LNCRNAs) και μικρά παρεμβατικά RNAs (siRNAs). Αυτά τα NCRNAs μπορούν να διαδραματίσουν σημαντικούς ρόλους στη μεταγραφική σίγαση. Για παράδειγμα, τα LNCRNAs μπορούν να λειτουργήσουν ως οδηγοί για σύμπλοκα αναδιαμόρφωσης χρωματίνης και να τα στρατολογήσουν σε συγκεκριμένους γονιδιωματικούς τόπους. Τα siRNAs, από την άλλη πλευρά, μπορούν να καθοδηγήσουν τις πρωτεΐνες Argonaute για να στοχεύσουν τα mRNAs και να προκαλέσουν την υποβάθμισή τους ή τη μεταφραστική καταστολή τους, συμβάλλοντας έτσι στη γονιδιακή σίγαση.
Συμπέρασμα:
Συνοπτικά, η μεταγραφή διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στην παροχή επιγενετικής σίγασης. Η πρόσληψη της πολυμεράσης RNA, σχηματισμού συμπλοκών επιμήκυνσης της μεταγραφής που παύει και η επακόλουθη πρόσληψη συμπλοκών αναδιαμόρφωσης χρωματίνης και τροποποιητές ιστόνης δημιουργούν κατασταλτικά περιβάλλοντα χρωματίνης που εμποδίζουν την έκφραση γονιδίων. Επιπλέον, η δημιουργία μη κωδικοποιημένων RNAs κατά τη διάρκεια της μεταγραφής μπορεί να συμβάλει περαιτέρω στη μεταγραφική σίγαση. Η κατανόηση των μοριακών μηχανισμών με τους οποίους η μεταγραφή μεσολαβεί στην επιγενετική σίγαση παρέχει πολύτιμες γνώσεις στη ρύθμιση των γονιδίων και έχει πιθανές επιπτώσεις στις θεραπευτικές παρεμβάσεις σε ασθένειες που σχετίζονται με την ανώμαλη γονιδιακή έκφραση.
