Οι προσομοιώσεις αποκαλύπτουν πόσο κυρίαρχο στέλεχος SARS-COV-2 δεσμεύεται στον οικοδεσπότη, υποκύπτει τα αντισώματα
Από τον Robert Sanders, τις σχέσεις των μέσων ενημέρωσης | 12 Νοεμβρίου 2021
Οι επιστήμονες του UC Berkeley έχουν μοντελοποιήσει τις αλληλεπιδράσεις ατομικού επιπέδου μεταξύ της πρωτεΐνης Spike SARS-CoV-2 και του ανθρώπινου υποδοχέα ACE2, καθώς και των αντισωμάτων που στοχεύουν στην πρωτεΐνη Spike και αποτρέπουν τη μόλυνση. (Credit:Jason McLellan Laboratory/University of Texas στο Ώστιν)
Ένας υπερυπολογιστής στο Εθνικό Κέντρο Επιστημονικής Υπολογιστικής Ενεργειακής Έρευνας (NERSC) βοήθησε τους ερευνητές στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνιας, Berkeley, να απεικονίσουν και να μελετήσουν τον τρόπο με τον οποίο η πρωτεΐνη Spike στην επιφάνεια του ιού SARS-COV-2 προσκολλάται σε μια πρωτεΐνη υποδοχέα στα ανθρώπινα κύτταρα και πώς τα διάφορα αντισώματα εμποδίζουν αυτή την αλληλεπίδραση.
Οι προσομοιώσεις έδειξαν, κάπως απροσδόκητα, ότι η πρωτεΐνη Spike της εξαιρετικά μολυσματικής παραλλαγής δέλτα - το κυρίαρχο στέλεχος στις Η.Π.Α. και μεγάλο μέρος του κόσμου κατά τη διάρκεια της μελέτης - είναι ιδιαίτερα καλό στη δέσμευση του ανθρώπινου υποδοχέα ACE2, η οποία χρησιμεύει ως πύλη για τον ιό για να εισέλθει σε ανθρώπινα κύτταρα.
Ωστόσο, οι ερευνητές παρατήρησαν επίσης ότι τα αντισώματα που προκλήθηκαν τόσο από τη μόλυνση με SARS-COV-2 όσο και από τα τρέχοντα εμβόλια που βασίζονται σε mRNA, όπως αυτά που κατασκευάζονται από την Pfizer, Moderna και Biontech, εξουδετερώνουν την παραλλαγή του δέλτα, όπως και άλλες παραλλαγές, συμπεριλαμβανομένου του αρχικού στελέχους που προέκυψαν στο Wuhan, στην Κίνα, στα τέλη του 2019.
"Οι άνθρωποι έχουν υποθέσει ότι η παραλλαγή Delta είναι πιο μολυσματική, επειδή η πρωτεΐνη Spike είναι καλύτερη στη δέσμευση με το ACE2 και αυτό μπορεί να είναι αληθινό, αλλά οι προσομοιώσεις μας δείχνουν ότι δεν είναι όλη η ιστορία", δήλωσε ο ηγέτης της μελέτης Rommie Amaro, καθηγητής χημείας του UC Berkeley και Bioengineering και Huard Hughes Hughes. "Εκτός από το πώς η πρωτεΐνη Spike δεσμεύει το ACE2, πρέπει να εξετάσετε πώς αντισώματα και άλλα μέρη του ανοσοποιητικού συστήματος παλεύουν πίσω".
Η ομάδα δημοσίευσε τα ευρήματά τους στο περιοδικό Nature Structural and Molecular Biology. Οι αντίστοιχοι συγγραφείς είναι η Amaro και ο πρώην μεταδιδακτορικός της μελετητής, Jose Manuel Flores-Solis, τώρα συνεργαζόμενος ερευνητής στο Πανεπιστήμιο του Τέξας στο Ώστιν.
Οι προσομοιώσεις που πραγματοποιήθηκαν στο NERSC Supercomputer της DOE Cori
Για να πάρει μια άποψη ατομικού επιπέδου για το πώς η πρωτεΐνη Spike αλληλεπιδρά με τον υποδοχέα και τα αντισώματα ACE2, οι ερευνητές προσομοιάζουν για πρώτη φορά τις μοριακές δομές της πρωτεΐνης Spike, του υποδοχέα και αρκετών κατηγοριών αντισωμάτων. Το έκαναν αυτό χρησιμοποιώντας τις κρυσταλλικές δομές της πρωτεΐνης Spike, του υποδοχέα ACE2 και αρκετών από τα αντισώματα, τα οποία είχαν καθοριστεί από άλλους ερευνητές.
Στη συνέχεια "εμποτίζονται" την πρωτεΐνη Spike σε μια λιπιδική διπλοστοιβάδα, μια λιπαρή μεμβράνη όπως αυτή που ενσωματώνει τον ιό SARS-COV-2 και προσομοιώνει τον τρόπο με τον οποίο η πρωτεΐνη Spike κινήθηκε γύρω και αλληλεπιδρά με μόρια νερού και άλλα μόρια στην επιφάνεια της λιπιδικής διπλοστοιβάδας. Αυτό τους επέτρεψε να καθορίσουν τις διαφορετικές διαμορφώσεις που θα μπορούσε να υιοθετήσει η πρωτεΐνη Spike και πόσο σφιχτά η πρωτεΐνη ακίδων δεσμεύθηκε στον υποδοχέα ACE2.
"Η ευελιξία της πρωτεΐνης Spike είναι σημαντική, επειδή οι διαφορετικές διαμορφώσεις της πρωτεΐνης Spike καθορίζουν ποια αντισώματα μπορούν να δεσμευτούν σε αυτό", δήλωσε ο Amaro.
Οι ερευνητές πραγματοποίησαν πολλές προσομοιώσεις, εξετάζοντας πόσο διαφορετικές παραλλαγές της πρωτεΐνης Spike συνδέονται με τον ανθρώπινο ACE2 υποδοχέα, πόσο διαφορετικές κατηγορίες αντισωμάτων συνδέονται με την πρωτεΐνη Spike και πόσο αποτελεσματικοί είναι οι διαφορετικοί συνδυασμοί αντισωμάτων κατά τη δέσμευση και την εξουδετέρωση της πρωτεΐνης Spike.
Για να εκτελέσει τόσες πολλές προσομοιώσεις, η ομάδα χρησιμοποίησε ισχυρούς υπολογιστικούς πόρους στο NERSC στο Berkeley, συμπεριλαμβανομένου του Supercomputer Cori.
Το στέλεχος Delta δεσμεύεται καλύτερα, αλλά τα αντισώματα εξουδετερώνουν εξίσου καλά
Ένα από τα πιο σημαντικά πράγματα που έμαθαν είναι ότι η πρωτεΐνη ακίδων της παραλλαγής Delta δεσμεύεται πιο σφιχτά στον ανθρώπινο υποδοχέα ACE2 από ό, τι η πρωτεΐνη ακίδων του αρχικού στελέχους SARS-CoV-2. Αυτός είναι ίσως ένας από τους λόγους για τους οποίους η παραλλαγή Delta είναι τόσο μολυσματική.
Η ομάδα διαπίστωσε επίσης ότι οι περισσότερες κατηγορίες αντισωμάτων που δοκιμάστηκαν ήταν εξίσου αποτελεσματικές στη δέσμευση και εξουδετέρωση της παραλλαγής δέλτα, καθώς εξουδετερώσουν το αρχικό στέλεχος. Οι αξιοσημείωτες εξαιρέσεις ήταν αντισώματα που στοχεύουν ένα μέρος της πρωτεΐνης ακίδων που ονομάζεται Ν-τερματική περιοχή. Αυτά τα αντισώματα ήταν λιγότερο αποτελεσματικά στη δέσμευση στην παραλλαγή του δέλτα, και αυτό εξασθένησε την ικανότητά τους να το εξουδετερώσουν. Ευτυχώς, τα περισσότερα αντισώματα στην ανοσοαπόκριση του σώματος και τα περισσότερα από αυτά που προκαλούνται από τα εμβόλια Covid-19 στοχεύουν σε άλλες περιοχές της πρωτεΐνης Spike που δεν διαφέρουν πολύ μεταξύ της παραλλαγής δέλτα και των προηγούμενων παραλλαγών.
"Σε γενικές γραμμές, τα αποτελέσματά μας υποστηρίζουν τη συνέχιση της χρήσης των σημερινών εξουσιοδοτημένων εμβολίων που βασίζονται σε mRNA, ακόμη και παρουσία της παραλλαγής δέλτα, επειδή προκαλούν αντισώματα που φαίνεται να εξουδετερώνουν την παραλλαγή δέλτα με παρόμοια ισχύ όπως κάνουν άλλες παραλλαγές", έγραψαν οι ερευνητές.
Οι συν-συγγραφείς του εγγράφου περιλαμβάνουν πρώην μεταδιδακτορικούς μελετητές του UC Berkeley Alexander Pak, τώρα βοηθός καθηγητή στο Τμήμα Μοριακής Ιατρικής και Γενετικής στο Πανεπιστήμιο της Νότιας Φλόριντα και ο Daniel Wrapp, τώρα βοηθός καθηγητή βιοχημικής στο Πανεπιστήμιο της Αριζόνα. Άλλοι συν-συγγραφείς είναι ερευνητές στο UC San Francisco και στο Πανεπιστήμιο του Κολοράντο, Boulder.
Το έργο αυτό υποστηρίχθηκε από επιχορηγήσεις από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (R01AI093984-07S1, U54HG007013 και R01AI093984). Η χρήση των υπολογιστικών πόρων στο NERSC υποστηρίχθηκε από το Γραφείο Επιστήμης του Υπουργείου Ενέργειας των ΗΠΑ υπό τη σύμβαση αριθ. DE-AC02- 05CH11231.
