Η έρευνα αποκαλύπτει πώς λειτουργεί το ένζυμο οδήγησης καρκίνου
Το EZH2 ανήκει σε μια ομάδα ενζύμων που ονομάζονται μεθυλοτρανσφεράσες ιστόνης, οι οποίες τροποποιούν τις ιστόνες, τις πρωτεΐνες που περιβάλλουν το DNA για να σχηματίσουν χρωματίνη, το υλικό που αποτελεί χρωμοσώματα. Οι τροποποιήσεις ιστόνης μπορούν να μεταβάλουν τη δομή της χρωματίνης, επηρεάζοντας την έκφραση γονιδίων και τις κυτταρικές διεργασίες.
Στην περίπτωση του EZH2, η δραστηριότητά του οδηγεί στη μεθυλίωση της ιστόνης Η3 σε μια συγκεκριμένη θέση γνωστή ως λυσίνη 27 (H3K27me3). Αυτή η τροποποίηση σχετίζεται με τη σίγαση γονιδίων και όταν το EZH2 γίνεται υπερδραστήριο ή δεν ρυθμίζεται, μπορεί να οδηγήσει στην μη φυσιολογική καταστολή των γονιδίων καταστολής όγκων και στην ενεργοποίηση των ογκογονιδίων, προάγοντας την ανεξέλεγκτη ανάπτυξη των κυττάρων και την ανάπτυξη του καρκίνου.
Η ερευνητική μελέτη, που διεξήχθη από επιστήμονες του Πανεπιστημίου του Cambridge και του Ινστιτούτου Cambridge Carcbridge του Canbridge, χρησιμοποίησε προηγμένες τεχνικές, όπως η μικροσκοπία κρυο-ηλεκτρονικής, για να προσδιορίσει την ακριβή δομή του ενζύμου EZH2 σε σύμπλοκο με το υπόστρωμα του, ένα νουκλεοσώματα (βασική μονάδα χρωματίνης). Αυτή η λεπτομερής κατανόηση της δομής και των αλληλεπιδράσεων του ενζύμου με το DNA και τις ιστόνες παρέχει πολύτιμες γνώσεις στον καταλυτικό μηχανισμό του.
Τα ευρήματα αποκάλυψαν ότι η EZH2 χρησιμοποιεί έναν μηχανισμό δύο βημάτων για την ενζυματική του δραστηριότητα. Πρώτον, προσλαμβάνει και δεσμεύεται με συγκεκριμένες αλληλουχίες DNA μέσω μιας μονάδας αναγνώστη μέσα στο ένζυμο. Αυτό το συμβάν δέσμευσης φέρνει το EZH2 σε στενή εγγύτητα με τα νουκλεοσώματα στόχου. Στη συνέχεια, η καταλυτική περιοχή του EZH2 καταλύει τη μεθυλίωση του H3K27.
Επιπλέον, η μελέτη εντόπισε δύο ξεχωριστές διαμορφώσεις ή καταστάσεις του EZH2 κατά τη διάρκεια της καταλυτικής διαδικασίας. Η μετάβαση μεταξύ αυτών των καταστάσεων ρυθμίζει τη δραστηριότητα του ενζύμου και εξασφαλίζει την ακριβή τοποθέτηση των σημείων H3K27ME3 σε νουκλεοσώματα στόχου.
Επιπλέον, οι ερευνητές διερεύνησαν τον αντίκτυπο των μεταλλάξεων που βρίσκονται συχνά στο EZH2 σε ασθενείς με καρκίνο. Αυτές οι μεταλλάξεις αποδείχθηκαν ότι διαταράσσουν τον ρυθμιστικό μηχανισμό της ενζυματικής διεργασίας δύο σταδίων, οδηγώντας σε ανώμαλα πρότυπα μεθυλίωσης H3K27 και συμβάλλουν στην ανάπτυξη του καρκίνου.
Τα ευρήματα της έρευνας παρέχουν μια ολοκληρωμένη μοριακή κατανόηση του τρόπου με τον οποίο οι λειτουργίες ενζύμου EZH2 και οι μηχανισμοί που αποτελούν τη βάση του ρόλου του στον καρκίνο. Αυτή η γνώση ανοίγει νέες οδούς για την ανάπτυξη στοχοθετημένων θεραπειών που αναστέλλουν ειδικά τη δραστηριότητα EZH2, προσφέροντας ενδεχομένως υποσχόμενες στρατηγικές θεραπείας για διάφορους τύπους καρκίνου.
