Απομυθοποίηση της Θεωρίας της Χημικής Ανισορροπίας της Κατάθλιψης

Οι άνθρωποι συχνά πιστεύουν ότι ξέρουν τι προκαλεί τη χρόνια κατάθλιψη. Έρευνες δείχνουν ότι περισσότερο από το 80% του κοινού κατηγορεί μια «χημική ανισορροπία» στον εγκέφαλο. Αυτή η ιδέα είναι ευρέως διαδεδομένη στην ποπ ψυχολογία και αναφέρεται σε ερευνητικές εργασίες και ιατρικά εγχειρίδια. Ακούγοντας Prozac , ένα βιβλίο που περιγράφει την αξία που αλλάζει τη ζωή της θεραπείας της κατάθλιψης με φάρμακα που στοχεύουν στη διόρθωση αυτής της ανισορροπίας, πέρασε μήνες στους New York Times λίστα μπεστ σέλερ.

Η εν λόγω μη ισορροπημένη χημική ουσία του εγκεφάλου είναι η σεροτονίνη, ένας σημαντικός νευροδιαβιβαστής με θρυλικά αποτελέσματα «καλής αίσθησης». Η σεροτονίνη βοηθά στη ρύθμιση των συστημάτων στον εγκέφαλο που ελέγχουν τα πάντα, από τη θερμοκρασία του σώματος και τον ύπνο μέχρι τη σεξουαλική ορμή και την πείνα. Για δεκαετίες, έχει επίσης διαφημιστεί ως το φαρμακευτικό MVP για την καταπολέμηση της κατάθλιψης. Τα ευρέως συνταγογραφούμενα φάρμακα όπως το Prozac (φλουοξετίνη) έχουν σχεδιαστεί για τη θεραπεία της χρόνιας κατάθλιψης αυξάνοντας τα επίπεδα σεροτονίνης.

Ωστόσο, οι αιτίες της κατάθλιψης υπερβαίνουν κατά πολύ την ανεπάρκεια σεροτονίνης. Κλινικές μελέτες έχουν επανειλημμένα καταλήξει στο συμπέρασμα ότι ο ρόλος της σεροτονίνης στην κατάθλιψη έχει υπερεκτιμηθεί. Πράγματι, ολόκληρη η υπόθεση της θεωρίας της χημικής ανισορροπίας μπορεί να είναι λανθασμένη, παρά την ανακούφιση που φαίνεται να προσφέρει το Prozac σε πολλούς ασθενείς.

Μια βιβλιογραφική ανασκόπηση που εμφανίστηκε στο Molecular Psychiatry τον Ιούλιο ήταν η πιο πρόσφατη και ίσως πιο ηχηρή κατακραυγή θανάτου για την υπόθεση της σεροτονίνης, τουλάχιστον στην απλούστερη μορφή της. Μια διεθνής ομάδα επιστημόνων με επικεφαλής την Joanna Moncrieff του University College του Λονδίνου εξέτασε 361 εργασίες από έξι τομείς έρευνας και αξιολόγησε προσεκτικά 17 από αυτές. Δεν βρήκαν πειστικά στοιχεία ότι τα χαμηλότερα επίπεδα σεροτονίνης προκαλούσαν ή σχετίζονταν ακόμη και με την κατάθλιψη. Τα άτομα με κατάθλιψη δεν φαινόταν αξιόπιστα να έχουν λιγότερη δραστηριότητα σεροτονίνης από τα άτομα χωρίς τη διαταραχή. Τα πειράματα στα οποία οι ερευνητές μείωσαν τεχνητά τα επίπεδα σεροτονίνης των εθελοντών δεν προκαλούσαν σταθερά κατάθλιψη. Γενετικές μελέτες φάνηκε επίσης να αποκλείουν οποιαδήποτε σχέση μεταξύ γονιδίων που επηρεάζουν τα επίπεδα σεροτονίνης και την κατάθλιψη, ακόμη και όταν οι ερευνητές προσπάθησαν να εξετάσουν το στρες ως πιθανό συμπαράγοντα.

«Αν εξακολουθείτε να πιστεύετε ότι επρόκειτο απλώς για μια χημική ανισορροπία της σεροτονίνης, τότε ναι, είναι αρκετά καταδικαστική», δήλωσε ο Taylor Braund, κλινικός νευροεπιστήμονας και μεταδιδακτορικός ερευνητής στο Ινστιτούτο Black Dog στην Αυστραλία που δεν συμμετείχε στη νέα μελέτη. («Ο μαύρος σκύλος» ήταν ο όρος του Ουίνστον Τσόρτσιλ για τις δικές του σκοτεινές διαθέσεις, τις οποίες ορισμένοι ιστορικοί εικάζουν ότι ήταν κατάθλιψη.)

Η συνειδητοποίηση ότι τα ελλείμματα σεροτονίνης από μόνα τους πιθανότατα δεν προκαλούν κατάθλιψη έχει αφήσει τους επιστήμονες να αναρωτιούνται τι προκαλεί. Τα στοιχεία δείχνουν ότι μπορεί να μην υπάρχει μια απλή απάντηση. Στην πραγματικότητα, οδηγεί τους νευροψυχιατρικούς ερευνητές να ξανασκεφτούν τι μπορεί να είναι η κατάθλιψη.

Θεραπεία της λανθασμένης ασθένειας

Η εστίαση στη σεροτονίνη στην κατάθλιψη ξεκίνησε με ένα φάρμακο για τη φυματίωση. Στη δεκαετία του 1950, οι γιατροί άρχισαν να συνταγογραφούν ιπρονιαζίδη, μια ένωση που αναπτύχθηκε για να στοχεύει το Mycobacterium tuberculosis που κατοικεί στους πνεύμονες βακτήρια. Το φάρμακο δεν ήταν ιδιαίτερα καλό για τη θεραπεία λοιμώξεων από φυματίωση - αλλά ευλόγησε ορισμένους ασθενείς με μια απροσδόκητη και ευχάριστη παρενέργεια. «Η λειτουργία των πνευμόνων τους και τα πάντα δεν βελτιώνονταν πολύ, αλλά η διάθεσή τους έτεινε να βελτιώνεται», δήλωσε ο Gerard Sanacora, κλινικός ψυχίατρος και διευθυντής του ερευνητικού προγράμματος κατάθλιψης στο Πανεπιστήμιο Yale.

Αμηχανία από αυτό το αποτέλεσμα, οι ερευνητές άρχισαν να μελετούν πώς η ιπρονιαζίδη και τα σχετικά φάρμακα δρούσαν στον εγκέφαλο αρουραίων και κουνελιών. Ανακάλυψαν ότι τα φάρμακα εμπόδιζαν το σώμα των ζώων να απορροφήσει ενώσεις που ονομάζονται αμίνες — οι οποίες περιλαμβάνουν τη σεροτονίνη, μια χημική ουσία που μεταφέρει μηνύματα μεταξύ των νευρικών κυττάρων του εγκεφάλου.

Αρκετοί εξέχοντες ψυχολόγοι, ανάμεσά τους οι αείμνηστοι κλινικοί γιατροί Alec Coppen και Joseph Schildkraut, άρπαξαν την ιδέα ότι η κατάθλιψη θα μπορούσε να προκληθεί από μια χρόνια ανεπάρκεια σεροτονίνης στον εγκέφαλο. Η υπόθεση της σεροτονίνης της κατάθλιψης συνέχισε να ενημερώνει για δεκαετίες ανάπτυξης φαρμάκων και νευροεπιστημονικής έρευνας. Στα τέλη της δεκαετίας του 1980, οδήγησε στην εισαγωγή φαρμάκων εκλεκτικών αναστολέων επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRI), όπως το Prozac. (Τα φάρμακα αυξάνουν τα επίπεδα της δραστηριότητας της σεροτονίνης επιβραδύνοντας την απορρόφηση του νευροδιαβιβαστή από τους νευρώνες.) Σήμερα, η υπόθεση της σεροτονίνης εξακολουθεί να είναι η εξήγηση που δίνεται συχνότερα σε ασθενείς με κατάθλιψη όταν τους συνταγογραφούνται SSRI.

Αλλά αμφιβολίες για το μοντέλο σεροτονίνης κυκλοφορούσαν από τα μέσα της δεκαετίας του 1990. Μερικοί ερευνητές παρατήρησαν ότι οι SSRI συχνά δεν ανταποκρίνονταν στις προσδοκίες και δεν βελτίωσαν σημαντικά την απόδοση παλαιότερων φαρμάκων όπως το λίθιο. «Οι μελέτες δεν ολοκληρώθηκαν», είπε ο Moncrieff.

Merrill Sherman/Quanta Magazine

Στις αρχές της δεκαετίας του 2000, λίγοι ειδικοί πίστευαν ότι η κατάθλιψη προκαλείται αποκλειστικά από την έλλειψη σεροτονίνης, αλλά κανείς δεν επιχείρησε ποτέ μια ολοκληρωμένη αξιολόγηση των στοιχείων. Αυτό τελικά ώθησε τον Moncrieff να οργανώσει μια τέτοια μελέτη, "ώστε να μπορέσουμε να έχουμε μια άποψη για το εάν αυτή η θεωρία υποστηρίζεται ή όχι", είπε.

Αυτή και οι συνάδελφοί της διαπίστωσαν ότι δεν ήταν, αλλά η υπόθεση της σεροτονίνης εξακολουθεί να έχει υποστηρικτές. Τον περασμένο Οκτώβριο — λίγους μόλις μήνες μετά την εμφάνιση της κριτικής τους — μια εργασία που δημοσιεύτηκε στο διαδίκτυο στο Biological Psychiatry ισχυρίστηκε ότι προσφέρει μια συγκεκριμένη επικύρωση της θεωρίας της σεροτονίνης. Άλλοι ερευνητές παραμένουν δύσπιστοι, ωστόσο, επειδή η μελέτη εξέτασε μόνο 17 εθελοντές. Ο Moncrieff απέρριψε τα αποτελέσματα ως στατιστικά ασήμαντα.

Μια διαφορετική χημική ανισορροπία

Αν και τα επίπεδα σεροτονίνης δεν φαίνεται να είναι ο κύριος οδηγός της κατάθλιψης, οι SSRI δείχνουν μέτρια βελτίωση σε σχέση με τα εικονικά φάρμακα σε κλινικές δοκιμές. Αλλά ο μηχανισμός πίσω από αυτή τη βελτίωση παραμένει άγνωστος. «Ακριβώς επειδή η ασπιρίνη ανακουφίζει από τον πονοκέφαλο, [αυτό] δεν σημαίνει ότι τα ελλείμματα ασπιρίνης στο σώμα προκαλούν πονοκεφάλους», δήλωσε ο John Krystal, νευροφαρμακολόγος και πρόεδρος του τμήματος ψυχιατρικής στο Πανεπιστήμιο Yale. "Η πλήρης κατανόηση του τρόπου με τον οποίο οι SSRIs προκαλούν κλινική αλλαγή είναι ακόμα ένα έργο σε εξέλιξη."

Οι εικασίες σχετικά με την πηγή αυτού του οφέλους έχουν δημιουργήσει εναλλακτικές θεωρίες σχετικά με την προέλευση της κατάθλιψης.

Παρά το «επιλεκτικό» στο όνομά τους, ορισμένοι SSRI αλλάζουν τις σχετικές συγκεντρώσεις χημικών ουσιών εκτός της σεροτονίνης. Μερικοί κλινικοί ψυχίατροι πιστεύουν ότι μία από τις άλλες ενώσεις μπορεί να είναι η πραγματική δύναμη που προκαλεί ή ανακουφίζει την κατάθλιψη. Για παράδειγμα, οι SSRI αυξάνουν τα κυκλοφορούντα επίπεδα του αμινοξέος τρυπτοφάνη, ενός προδρόμου σεροτονίνης που βοηθά στη ρύθμιση των κύκλων ύπνου. Τα τελευταία 15 περίπου χρόνια, αυτή η χημική ουσία έχει αναδειχθεί από μόνη της ως ισχυρός υποψήφιος για την αποτροπή της κατάθλιψης. "Υπάρχουν αρκετά καλά στοιχεία από μελέτες μείωσης της τρυπτοφάνης", δήλωσε ο Michael Browning, κλινικός ψυχίατρος στο Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης.

Ένας αριθμός μελετών για την εξάντληση της τρυπτοφάνης διαπίστωσε ότι περίπου τα δύο τρίτα των ανθρώπων που έχουν αναρρώσει πρόσφατα από ένα καταθλιπτικό επεισόδιο θα υποτροπιάσουν όταν λαμβάνουν δίαιτες τεχνητά χαμηλές σε τρυπτοφάνη. Τα άτομα με οικογενειακό ιστορικό κατάθλιψης φαίνονται επίσης ευάλωτα στην εξάντληση της τρυπτοφάνης. Και η τρυπτοφάνη έχει μια δευτερεύουσα επίδραση στην αύξηση των επιπέδων σεροτονίνης στον εγκέφαλο.

Πρόσφατα στοιχεία δείχνουν επίσης ότι τόσο η τρυπτοφάνη όσο και η σεροτονίνη μπορεί να συμβάλλουν στη ρύθμιση των βακτηρίων και άλλων μικροβίων που αναπτύσσονται στο έντερο και τα χημικά σήματα από αυτά τα μικροχλωρίδια θα μπορούσαν να επηρεάσουν τη διάθεση. Ενώ οι ακριβείς μηχανισμοί που συνδέουν τον εγκέφαλο και το έντερο είναι ακόμη ελάχιστα κατανοητοί, η σύνδεση φαίνεται να επηρεάζει τον τρόπο με τον οποίο αναπτύσσεται ο εγκέφαλος. Ωστόσο, επειδή οι περισσότερες μελέτες μείωσης της τρυπτοφάνης μέχρι στιγμής ήταν μικρές, το θέμα απέχει πολύ από το να έχει διευθετηθεί.

Άλλοι νευροδιαβιβαστές όπως το γλουταμικό, το οποίο παίζει ουσιαστικό ρόλο στο σχηματισμό της μνήμης και το GABA, το οποίο αναστέλλει τα κύτταρα από το να στέλνουν μηνύματα το ένα στο άλλο, μπορεί επίσης να εμπλέκονται στην κατάθλιψη, σύμφωνα με τον Browning. Είναι πιθανό οι SSRI να λειτουργούν τροποποιώντας τις ποσότητες αυτών των ενώσεων στον εγκέφαλο.

Ο Moncrieff βλέπει το κυνήγι για άλλες χημικές ανισορροπίες στη ρίζα της κατάθλιψης σαν να μοιάζει με το rebranding και όχι με μια πραγματικά νέα γραμμή έρευνας. «Θα πρότεινα ότι εξακολουθούν να προσυπογράφουν κάτι σαν την υπόθεση της σεροτονίνης», είπε – την ιδέα ότι τα αντικαταθλιπτικά δρουν αντιστρέφοντας κάποια χημική ανωμαλία στον εγκέφαλο. Αντιθέτως, πιστεύει ότι η σεροτονίνη έχει τόσο εκτεταμένες επιδράσεις στον εγκέφαλο που μπορεί να δυσκολευτούμε να ξεμπερδέψουμε με την άμεση αντικαταθλιπτική της δράση από άλλες αλλαγές στα συναισθήματα ή τις αισθήσεις μας που προσωρινά υπερισχύουν των συναισθημάτων άγχους και απελπισίας.

Γενετικές απαντήσεις

Δεν εξαρτώνται όλες οι θεωρίες της κατάθλιψης από ανεπάρκειες νευροδιαβιβαστών. Κάποιοι αναζητούν ενόχους σε γενετικό επίπεδο.

Όταν ανακοινώθηκε το 2003 το πρώτο σχεδόν πλήρες σχέδιο ακολουθίας του ανθρώπινου γονιδιώματος, χαιρετίστηκε ευρέως ως το θεμέλιο μιας νέας εποχής στην ιατρική. Τις δύο δεκαετίες από τότε, οι ερευνητές εντόπισαν γονίδια που αποτελούν τη βάση ενός τεράστιου φάσματος διαταραχών, συμπεριλαμβανομένων περίπου 200 γονιδίων που έχουν συνδεθεί με κίνδυνο κατάθλιψης. (Πολλές εκατοντάδες ακόμη γονίδια έχουν εντοπιστεί ότι πιθανώς αυξάνουν τον κίνδυνο.)

«Είναι πολύ σημαντικό να καταλάβουν οι άνθρωποι ότι υπάρχει μια γενετική κατάθλιψη», είπε η Κρίσταλ. "Μέχρι πολύ πρόσφατα, λαμβάνονταν υπόψη μόνο ψυχολογικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες."

Οι γνώσεις μας για τη γενετική, ωστόσο, είναι ελλιπείς. Η Krystal σημείωσε ότι μελέτες σε δίδυμα υποδηλώνουν ότι η γενετική μπορεί να ευθύνεται για το 40% του κινδύνου κατάθλιψης. Ωστόσο, τα επί του παρόντος αναγνωρισμένα γονίδια φαίνεται να εξηγούν μόνο περίπου το 5%.

Επιπλέον, το να έχεις απλώς τα γονίδια για την κατάθλιψη δεν εγγυάται απαραίτητα ότι κάποιος θα γίνει κατάθλιψη. Τα γονίδια πρέπει επίσης να ενεργοποιηθούν με κάποιο τρόπο, είτε από εσωτερικές είτε από εξωτερικές συνθήκες.

«Υπάρχει μια λανθασμένη διάκριση που μερικές φορές γίνεται μεταξύ περιβαλλοντικών παραγόντων και γενετικών παραγόντων», δήλωσε ο Srijan Sen, νευροεπιστήμονας στο Πανεπιστήμιο του Μίσιγκαν. "Για τα περισσότερα κοινά χαρακτηριστικά ενδιαφέροντος, τόσο οι γενετικοί όσο και οι περιβαλλοντικοί παράγοντες παίζουν κρίσιμο ρόλο."

Το εργαστήριο του Sen μελετά τη γενετική βάση της κατάθλιψης χαρτογραφώντας τα γονιδιώματα των υποκειμένων και παρατηρώντας προσεκτικά πώς τα άτομα με διαφορετικά γενετικά προφίλ ανταποκρίνονται στις αλλαγές στο περιβάλλον τους. (Πρόσφατα, εξέτασαν το άγχος που προκαλείται από την πανδημία Covid-19.) Διαφορετικές γενετικές παραλλαγές μπορεί να επηρεάσουν το εάν τα άτομα ανταποκρίνονται σε συγκεκριμένους τύπους στρες, όπως η στέρηση ύπνου, η σωματική ή συναισθηματική κακοποίηση και η έλλειψη κοινωνικής επαφής, με το να γίνουν κατάθλιψη.