Η φυσική κάνει τη γήρανση αναπόφευκτη, όχι η βιολογία
Το εσωτερικό κάθε κυττάρου στο σώμα μας είναι σαν μια πολυσύχναστη πόλη, γεμάτη με πίστες, μεταφορικά μέσα, βιβλιοθήκες, εργοστάσια, σταθμούς παραγωγής ενέργειας και μονάδες αποκομιδής σκουπιδιών. Οι εργαζόμενοι της πόλης είναι μηχανές πρωτεΐνης, που μεταβολίζουν τα τρόφιμα, βγάζουν τα σκουπίδια ή επισκευάζουν το DNA. Το φορτίο μετακινείται από το ένα μέρος στο άλλο με μοριακές μηχανές που έχουν παρατηρηθεί να περπατούν με δύο πόδια κατά μήκος πρωτεϊνικών σχοινιών. Καθώς αυτά τα μηχανήματα κάνουν τις δουλειές τους, περιβάλλονται από χιλιάδες μόρια νερού, τα οποία τυχαία πέφτουν πάνω τους ένα τρισεκατομμύριο φορές το δευτερόλεπτο. Αυτό είναι που οι φυσικοί ονομάζουν ευφημιστικά «θερμική κίνηση». Το βίαιο θερμικό χάος θα ήταν πιο κατάλληλο.
Το πώς μια καλοπροαίρετη μοριακή μηχανή θα μπορούσε να κάνει καλή δουλειά κάτω από τέτοιες ανυπόφορες συνθήκες είναι μπερδεμένο. Μέρος της απάντησης είναι ότι οι πρωτεϊνικές μηχανές των κυττάρων μας, σαν μικροσκοπικές καστάνια, μετατρέπουν την τυχαία ενέργεια που λαμβάνουν από τον βομβαρδισμό του νερού στην πολύ κατευθυνόμενη κίνηση που κάνει τα κύτταρα να λειτουργούν. Μετατρέπουν το χάος σε τάξη.
Πριν από τέσσερα χρόνια, δημοσίευσα ένα βιβλίο με τίτλο Life’s Ratchet , που εξηγεί πώς οι μοριακές μηχανές δημιουργούν τάξη στα κύτταρά μας. Το κύριο μέλημά μου ήταν πώς η ζωή αποφεύγει μια κάθοδο στο χάος. Προς μεγάλη μου έκπληξη, αμέσως μετά την έκδοση του βιβλίου, επικοινώνησαν μαζί μου ερευνητές που μελετούν τη βιολογική γήρανση. Στην αρχή δεν μπορούσα να δω τη σύνδεση. Δεν ήξερα τίποτα για τη γήρανση, εκτός από αυτά που είχα μάθει από την αναγκαστική μου παρακολούθηση της διαδικασίας στο σώμα μου.
Τότε κατάλαβα ότι, δίνοντας έμφαση στο ρόλο του θερμικού χάους στην εμψύχωση των μοριακών μηχανών, ενθάρρυνα τους ηλικιωμένους ερευνητές να το σκεφτούν περισσότερο ως παράγοντας γήρανσης. Η θερμική κίνηση μπορεί να φαίνεται ευεργετική βραχυπρόθεσμα, ζωντανεύοντας τις μοριακές μας μηχανές, αλλά θα μπορούσε να είναι επιζήμια μακροπρόθεσμα; Εξάλλου, ελλείψει εξωτερικής εισροής ενέργειας, η τυχαία θερμική κίνηση τείνει να καταστρέψει την τάξη.
Αυτή η τάση κωδικοποιείται στον δεύτερο νόμο της θερμοδυναμικής, ο οποίος υπαγορεύει ότι τα πάντα γερνούν και φθείρονται:Τα κτίρια και οι δρόμοι καταρρέουν. σκουριά πλοίων και σιδηροτροχιών. τα βουνά ξεβράζονται στη θάλασσα. Οι άψυχες δομές είναι αβοήθητες απέναντι στις καταστροφές της θερμικής κίνησης. Αλλά η ζωή είναι διαφορετική:Οι μηχανές πρωτεΐνης θεραπεύουν και ανανεώνουν συνεχώς τα κύτταρά τους.
Υπό αυτή την έννοια, η ζωή φέρνει αντιμέτωπες τη βιολογία με τη φυσική στη μάχη των θανάτων. Γιατί λοιπόν πεθαίνουν τα ζωντανά όντα; Είναι η γήρανση ο απόλυτος θρίαμβος της φυσικής έναντι της βιολογίας; Ή είναι η γήρανση μέρος της ίδιας της βιολογίας;
Εάν υπάρχει ένα ιδρυτικό έγγραφο για τη σύγχρονη μελέτη της γήρανσης, μπορεί να είναι Ένα άλυτο πρόβλημα της βιολογίας από τον Sir Peter Medawar. Ο Medawar ήταν ένας βραβευμένος με Νόμπελ βιολόγος, καθώς και ένας πνευματώδης και μερικές φορές καυστικός συγγραφέας δοκιμίων και βιβλίων. Στο Ένα άλυτο πρόβλημα της βιολογίας , ο Medawar έβαλε δύο εξηγήσεις για τη γήρανση μεταξύ τους:Από τη μια πλευρά ήταν η «έμφυτη γήρανση» ή η γήρανση ως βιολογική αναγκαιότητα. Από την άλλη ήταν η θεωρία της «φθοράς» της γήρανσης — η γήρανση λόγω των «συσσωρευμένων επιπτώσεων του επαναλαμβανόμενου στρες». Το πρώτο είναι η βιολογία, το δεύτερο η φυσική. Η έμφυτη γήρανση υποδηλώνει ότι η γήρανση και ο θάνατος υπαγορεύονται από την εξέλιξη για να δημιουργηθεί χώρος για τις νεότερες γενιές.
Η ιδέα της έμφυτης γήρανσης υποδηλώνει ότι έχουμε ένα κύριο ρολόι μέσα μας που μετρά αντίστροφα τις ώρες της ζωής μας. Υπάρχουν πράγματι ρολόγια σαν αυτό. Τα πιο διάσημα είναι τα τελομερή—μικρά αποσπάσματα DNA που μικραίνουν κάθε φορά που ένα κύτταρο διαιρείται. Η μελέτη των τελομερών υπήρξε αμφιλεγόμενη:Δεν είναι σαφές εάν η βράχυνση των τελομερών είναι αιτία ή αποτέλεσμα της γήρανσης. Τα τελομερή δεν βραχύνονται σε σταθερές ποσότητες - ενώ υπάρχει μια ελάχιστη ποσότητα που αποκολλάται σε κάθε κυτταρική διαίρεση, θα βραχυνθούν με ταχύτερο ρυθμό εάν το κύτταρο έχει υποστεί βλάβη με άλλα μέσα. Πολλοί ερευνητές πιστεύουν τώρα ότι η βράχυνση των τελομερών είναι περισσότερο σύμπτωμα της γήρανσης παρά η αιτία της.
Ο ίδιος ο Medawar υποστήριξε τη θεωρία της «φθοράς» - την άποψη της φυσικής για τη γήρανση. Πρώτον, είπε, είναι δύσκολο να δούμε πώς η φυσική επιλογή θα μπορούσε να έχει επιλεγεί για γήρανση, επειδή δεν αναπαράγουμε στα ηλικιωμένα μας χρόνια και η φυσική επιλογή καθοδηγείται από διαφορές στους ρυθμούς αναπαραγωγής. Δεύτερον, δεν είναι απαραίτητο να σκοτώνονται ενεργά άτομα μεγαλύτερης ηλικίας για να διατηρείται μικρός ο γηράσκων πληθυσμός. Η τυχαία πιθανότητα μπορεί να το πετύχει από μόνη της.
Ο Medawar υποστήριξε ότι ένα βιολογικό κύριο ρολόι για τη γήρανση δεν είναι απαραίτητο. Για να εξηγήσει γιατί, έδειξε ένα αναμφισβήτητα μη ζωντανό παράδειγμα:Δοκιμαστικοί σωλήνες σε εργαστήριο. Ας υποθέσουμε ότι οι δοκιμαστικοί σωλήνες σπάνε από καιρό σε καιρό κατά λάθος. Για να διατηρηθεί σταθερός ο συνολικός αριθμός των δοκιμαστικών σωλήνων, αγοράζεται ένα νέο απόθεμα κάθε εβδομάδα. Αφού περάσουν μερικοί μήνες, πόσοι νεαροί δοκιμαστικοί σωλήνες υπάρχουν και πόσοι είναι παλιοί; Εάν υποθέσουμε ότι η πιθανότητα τυχαίας θραύσης είναι ανεξάρτητη από την ηλικία (μια λογική υπόθεση) και σχεδιάσουμε τον αριθμό των δοκιμαστικών σωλήνων σε σχέση με την ηλικία κάθε δοκιμαστικού σωλήνα, θα λάβουμε μια κοίλη, εκθετική καμπύλη αποσύνθεσης που μοιάζει με διαφάνεια παιδιού. Αυτή η "καμπύλη ζωής" έχει μια απότομη πτώση στην κορυφή και είναι επίπεδη στο κάτω μέρος.
Αν και οι δοκιμαστικοί σωλήνες δεν γερνούν (οι παλιοί δοκιμαστικοί σωλήνες δεν σπάνε ευκολότερα από τους νέους), η σταθερή πιθανότητα θραύσης μειώνει σημαντικά τον αριθμό των παλιών δοκιμαστικών σωλήνων. Τώρα, ας υποθέσουμε ότι οι άνθρωποι, όπως οι δοκιμαστικοί σωλήνες, ήταν εξίσου πιθανό να πεθάνουν σε οποιαδήποτε ηλικία. Ο αριθμός των ηλικιωμένων θα ήταν ακόμη μικρός. Πιθανότατα να μας προλάβει τελικά.
Το πρόβλημα είναι ότι οι καμπύλες ζωής που σχεδιάζονται για τους ανθρώπινους πληθυσμούς δεν μοιάζουν με την καμπύλη του δοκιμαστικού σωλήνα του Medawar. Ξεκινούν αρκετά επίπεδα στην κορυφή, με μικρό αριθμό απωλειών σε νεαρή ηλικία (εκτός από τη γέννηση). Στη συνέχεια, σε κάποια ηλικία, η καμπύλη πέφτει ξαφνικά. Για να αποκτήσουμε μια τέτοια καμπύλη, πρέπει να προσθέσουμε μια άλλη υπόθεση στο μοντέλο δοκιμαστικού σωλήνα του Medawar:Οι δοκιμαστικοί σωλήνες πρέπει να συσσωρεύουν μικροσκοπικές ρωγμές με την πάροδο του χρόνου, αυξάνοντας τον κίνδυνο να σπάσουν. Πρέπει δηλαδή να γεράσουν. Εάν ο κίνδυνος παραβίασης αυξάνεται εκθετικά, παίρνουμε κάτι που ονομάζεται νόμος Gompertz-Makeham. Αυτός ο νόμος ταιριάζει αρκετά με τις καμπύλες της ανθρώπινης ζωής. Στη γλώσσα των δοκιμαστικών σωλήνων, ο νόμος περιλαμβάνει τόσο έναν σταθερό όσο και έναν εκθετικά αυξανόμενο κίνδυνο θραύσης. Αυτή η εκθετική αύξηση έχει παρατηρηθεί σε ανθρώπους, για τους οποίους ο κίνδυνος θανάτου διπλασιάζεται κάθε επτά χρόνια μετά την ηλικία των 30 ετών.
Ποια είναι η προέλευση αυτής της εκθετικής αύξησης; Η θερμική κίνηση δεν είναι η μόνη πηγή βλάβης στα κύτταρά μας. Ορισμένες τακτικές διεργασίες, ειδικά ο μεταβολισμός στα μιτοχόνδριά μας, δεν είναι τέλειες και τείνουν να παράγουν ρίζες—υψηλά αντιδραστικά άτομα που μπορούν να βλάψουν το DNA. Μαζί, ο θερμικός θόρυβος και η παραγωγή ελεύθερων ριζών αποτελούν έναν βασικό κίνδυνο κυτταρικής βλάβης. Η βλάβη συνήθως επιδιορθώνεται ή, εάν ένα κύτταρο θεωρείται ότι δεν επισκευάζεται, το κύτταρο προκαλείται να αυτοκτονήσει - μια διαδικασία που ονομάζεται απόπτωση. Συνήθως, ένα βλαστοκύτταρο το αντικαθιστά.
Τελικά, όμως, η ζημιά συσσωρεύεται. Το DNA μπορεί να επισκευαστεί μόνο όταν υπάρχει άθικτο αντίγραφο προς αντιγραφή. Οι κατεστραμμένες πρωτεΐνες ξεδιπλώνονται και αρχίζουν να κολλάνε η μία στην άλλη, σχηματίζοντας συσσωματώματα. Η άμυνα του κυττάρου και ο μηχανισμός απόπτωσης διακυβεύονται. Τα «γηρασμένα κύτταρα» αρχίζουν να συσσωρεύονται στα όργανα, οδηγώντας σε φλεγμονή. Τα βλαστοκύτταρα δεν ενεργοποιούνται ή εξαντλούνται. Τα μιτοχόνδρια καταστρέφονται, μειώνοντας την παροχή ενέργειας στα κύτταρα, η οποία είναι απαραίτητη για την τροφοδοσία των μοριακών μηχανών που επισκευάζουν το DNA. Είναι ένας φαύλος κύκλος - ή, στην τεχνική ορολογία, ένας βρόχος θετικής ανάδρασης. Μαθηματικά, αυτός ο βρόχος θετικής ανάδρασης οδηγεί σε εκθετική αύξηση του κινδύνου, κάτι που μπορεί να εξηγήσει το σχήμα των καμπυλών ανθρώπινης ζωής.
Η επιστημονική βιβλιογραφία είναι γεμάτη εξηγήσεις για τη γήρανση:Συσσωμάτωση πρωτεϊνών, βλάβες στο DNA, φλεγμονές, τελομερή. Αλλά αυτές είναι οι βιολογικές αποκρίσεις σε μια υποκείμενη αιτία, η οποία είναι η συσσώρευση ζημιών μέσω θερμικής και χημικής αποδόμησης. Για να αποδείξουμε ότι οι θερμικές βλάβες προκαλούν όντως γήρανση, θα πρέπει να παρατηρήσουμε τους ανθρώπους που ζουν με διαφορετικές εσωτερικές θερμοκρασίες. Αυτό δεν είναι δυνατό — αλλά υπάρχουν οργανισμοί που μπορούν να υποβληθούν σε διάφορες εσωτερικές θερμοκρασίες χωρίς άμεση βλάβη. Σε μια πρόσφατη εργασία στο Φύση , μια ομάδα στην Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ προσδιόρισε την εξάρτηση από τη θερμοκρασία της γήρανσης στο στρογγυλό σκουλήκι C. elegans , ένα απλό και καλά μελετημένο πλάσμα. Διαπίστωσαν ότι το σχήμα της καμπύλης επιβίωσης παρέμεινε ουσιαστικά το ίδιο, αλλά τεντώθηκε ή συσπάστηκε καθώς άλλαζε η θερμοκρασία. Τα πλάσματα που εκτρέφονταν σε χαμηλότερη θερμοκρασία απολάμβαναν μια τεντωμένη καμπύλη επιβίωσης, ενώ τα σκουλήκια που εκτέθηκαν σε υψηλότερη θερμοκρασία ζούσαν μικρότερη ζωή.
Επιπλέον, ο παράγοντας τάνυσης εξαρτιόταν από τη θερμοκρασία σύμφωνα με ένα μοτίβο γνωστό σε κάθε επιστήμονα:Ήταν το ίδιο με την εξάρτηση του ρυθμού θραύσης του χημικού δεσμού από τη θερμοκρασία της τυχαίας θερμικής κίνησης.
Έχω δει ακόμη και μια πιθανή σχέση μεταξύ της διάσπασης των δεσμών και της γήρανσης του ανθρώπου στο δικό μου εργαστήριο. Όταν συνάντησα για πρώτη φορά τον νόμο Gompertz-Makeham, μου φαινόταν παράξενα οικείος. Στο εργαστήριό μου μελετάμε την πιθανότητα επιβίωσης μεμονωμένων μοριακών δεσμών χρησιμοποιώντας ένα μικροσκόπιο ατομικής δύναμης, το οποίο μπορεί να μετρήσει τις ελάχιστες δυνάμεις που δρουν μεταξύ δύο μορίων. Σε ένα τυπικό πείραμα, συνδέουμε μια πρωτεΐνη σε μια επίπεδη επιφάνεια και μια άλλη στην άκρη ενός μικρού ελατηρίου προβόλου. Αφήνουμε τις δύο πρωτεΐνες να συνδεθούν μεταξύ τους και μετά τραβάμε αργά το ελατήριο για να ασκήσουμε μια αυξανόμενη δύναμη στα δύο μόρια. Τελικά, ο δεσμός μεταξύ δύο μορίων σπάει και μετράμε τη δύναμη που απαιτείται για να επιτευχθεί αυτό το σπάσιμο.
Αυτή είναι μια τυχαία διαδικασία, που ξεκινά από θερμική κίνηση. Κάθε φορά που κάνουμε το πείραμα, η δύναμη θραύσης είναι διαφορετική. Αλλά η πιθανότητα επιβίωσης των δεσμών που σχεδιάζονται σε συνάρτηση με την εφαρμοζόμενη δύναμη μοιάζει ακριβώς με την ανθρώπινη επιβίωση που απεικονίζεται σε σχέση με την ηλικία. Η ομοιότητα αντηχεί με το C. elegans αποτελέσματα, τα οποία υποδηλώνουν μια πιθανή σύνδεση μεταξύ της διάσπασης των πρωτεϊνικών δεσμών και της γήρανσης—και μεταξύ της γήρανσης και της θερμικής κίνησης.
Υπάρχει μια έντονη συζήτηση εντός της ερευνητικής κοινότητας της γήρανσης σχετικά με το αν πρέπει να ταξινομηθεί η γήρανση ως ασθένεια. Πολλοί ερευνητές που μελετούν συγκεκριμένες ασθένειες, κυτταρικά συστήματα ή μοριακά συστατικά θα ήθελαν να δουν το αγαπημένο τους ερευνητικό αντικείμενο να παίρνει τον μανδύα της «αιτίας» της γήρανσης. Αλλά ο τεράστιος αριθμός των πιθανοτήτων που διατυπώνονται διαψεύδει την ίδια την πιθανότητα. Δεν μπορεί να είναι όλα αιτία γήρανσης. Ο Leonard Hayflick, ο αρχικός ανακάλυψε την κυτταρική γήρανση, επεσήμανε στο άρθρο του με τον προκλητικό τίτλο «Η βιολογική γήρανση δεν είναι πλέον άλυτο πρόβλημα» ότι «ο κοινός παρονομαστής που βασίζεται σε όλες τις σύγχρονες θεωρίες της γήρανσης είναι η αλλαγή στη μοριακή δομή και, ως εκ τούτου, στη λειτουργία. ” Η τελική αιτία, σύμφωνα με τον Hayflick, είναι «μια αυξανόμενη απώλεια της μοριακής πιστότητας ή η αυξανόμενη μοριακή διαταραχή». Αυτή η απώλεια πιστότητας και η αύξηση της διαταραχής θα εκδηλωθεί -από την ίδια της τη φύση- τυχαία και επομένως διαφορετικά για διαφορετικούς ανθρώπους. Αλλά η τελική αιτία παραμένει η ίδια.
Εάν αυτή η ερμηνεία των δεδομένων είναι σωστή, τότε η γήρανση είναι μια φυσική διαδικασία που μπορεί να αναχθεί σε θερμική φυσική νανοκλίμακας — και όχι ασθένεια. Μέχρι τη δεκαετία του 1950 τα μεγάλα βήματα που έγιναν στην αύξηση του προσδόκιμου ζωής του ανθρώπου οφείλονταν σχεδόν αποκλειστικά στην εξάλειψη των μολυσματικών ασθενειών, ενός σταθερού παράγοντα κινδύνου που δεν εξαρτάται ιδιαίτερα από την ηλικία. Ως αποτέλεσμα, το προσδόκιμο ζωής (διάμεση ηλικία θανάτου) αυξήθηκε δραματικά, αλλά η μέγιστη διάρκεια ζωής των ανθρώπων δεν άλλαξε. Ένας εκθετικά αυξανόμενος κίνδυνος τελικά υπερκαλύπτει κάθε μείωση του συνεχούς κινδύνου. Η αντιμετώπιση του σταθερού κινδύνου είναι χρήσιμη, αλλά μόνο ως ένα σημείο:Ο σταθερός κίνδυνος είναι περιβαλλοντικός (ατυχήματα, μολυσματικές ασθένειες), αλλά μεγάλο μέρος του εκθετικά αυξανόμενου κινδύνου οφείλεται στην εσωτερική φθορά. Η εξάλειψη του καρκίνου ή της νόσου του Αλτσχάιμερ θα βελτίωνε τις ζωές, αλλά δεν θα μας έκανε αθάνατους, ούτε θα μας επέτρεπε να ζήσουμε πολύ περισσότερο.
Αυτό δεν σημαίνει ότι δεν μπορούμε να κάνουμε τίποτα. Απαιτείται περισσότερη έρευνα για συγκεκριμένες μοριακές αλλαγές στη γήρανση. Αυτό μπορεί να μας δείξει εάν υπάρχουν βασικά μοριακά συστατικά που είναι τα πρώτα που διασπώνται και εάν αυτή η διάσπαση οδηγεί στον επακόλουθο καταρράκτη αστοχίας. Εάν υπάρχουν τέτοια βασικά στοιχεία, θα είχαμε σαφείς στόχους για παρεμβάσεις και επιδιόρθωση, πιθανώς μέσω της νανοτεχνολογίας, της έρευνας βλαστοκυττάρων ή της επεξεργασίας γονιδίων. Αξίζει μια δοκιμή. Αλλά πρέπει να είμαστε ξεκάθαροι για ένα πράγμα:Δεν θα νικήσουμε ποτέ τους νόμους της φυσικής.
Ο Peter Hoffmann είναι καθηγητής φυσικής στο Wayne State University και αναπληρωτής κοσμήτορας έρευνας στο Κολέγιο Φιλελεύθερων Τεχνών και Επιστημών.
