Ένας γενετικός κρίκος που λείπει στην ανθρώπινη εξέλιξη
Περίπου 8 με 12 εκατομμύρια χρόνια πριν, ο πρόγονος των μεγάλων πιθήκων, συμπεριλαμβανομένων των ανθρώπων, υπέστη μια δραματική γενετική αλλαγή. Μικρά κομμάτια DNA αναδιπλασιάστηκαν και απλώθηκαν στα χρωμοσώματά τους, σαν πικραλίδες σε ένα γρασίδι. Αλλά καθώς αυτοί οι «σπόροι πικραλίδας» διασκορπίστηκαν, μετέφεραν λίγο γρασίδι και σπόρους μαργαρίτας - επιπλέον τμήματα DNA - για τη βόλτα. Αυτό το ασυνήθιστο μοτίβο, που επαναλαμβάνεται σε διάφορα μέρη του γονιδιώματος, βρίσκεται μόνο σε μεγάλους πιθήκους - μπονόμπο, χιμπατζήδες, γορίλες και ανθρώπους.
«Νομίζω ότι είναι ένα κομμάτι της ανθρώπινης εξέλιξης που λείπει», είπε ο Evan Eichler, γενετιστής στο Πανεπιστήμιο της Ουάσιγκτον, στο Σιάτλ. "Η αίσθηση μου είναι ότι αυτά τα μπλοκ διπλασιασμού ήταν το υπόστρωμα για τη γέννηση νέων γονιδίων."
Τα τελευταία χρόνια, οι επιστήμονες έχουν αρχίσει να αποκαλύπτουν τη λειτουργία μιας χούφτας γονιδίων που βρίσκονται σε αυτές τις περιοχές. φαίνεται να παίζουν σημαντικό ρόλο στον εγκέφαλο, που συνδέεται με την ανάπτυξη νέων κυττάρων, καθώς και με το μέγεθος και την ανάπτυξη του εγκεφάλου. Τον Σεπτέμβριο, η ομάδα του Eichler δημοσίευσε μια νέα τεχνική για την ανάλυση του τρόπου με τον οποίο αυτά τα γονίδια διαφέρουν από άτομο σε άτομο, η οποία θα μπορούσε να ρίξει περισσότερο φως στη λειτουργία τους.
Πολλά σχετικά με τη διαδικασία αντιγραφής - και τις επιπτώσεις της - παραμένουν μυστήριο. Ο Eichler και άλλοι δεν γνωρίζουν τι ώθησε τους αρχικούς γύρους διπλασιασμού ή πώς αυτές οι περιοχές, που ονομάστηκαν "πυρήνα διπλότυπα", αναπαράχθηκαν και μετακινήθηκαν γύρω από το γονιδίωμα.
Παρά την πιθανή σημασία των γονιδίων που συνδέονται με διπλασιασμό στην ανθρώπινη εξέλιξη, τα περισσότερα δεν έχουν αναλυθεί εκτενώς. Η επαναλαμβανόμενη δομή των διπλών περιοχών καθιστά ιδιαίτερα δύσκολη τη μελέτη τους με τη χρήση τυπικών γενετικών προσεγγίσεων — οι πιο αποτελεσματικές μέθοδοι για τον προσδιορισμό της αλληλουχίας του DNA ξεκινούν με το τεμαχισμό του γονιδιώματος, την ανάγνωση της αλληλουχίας των μικρών κομματιών και στη συνέχεια τη συναρμολόγηση αυτών των τμημάτων σαν ένα παζλ. Η προσπάθεια συναρμολόγησης επαναλαμβανόμενων τμημάτων είναι σαν να προσπαθείς να φτιάξεις ένα παζλ από κομμάτια με σχεδόν το ίδιο σχέδιο.
«Επειδή αυτές οι περιοχές είναι τόσο περίπλοκες, συχνά αγνοούνται από τις συμβατικές μελέτες γονιδιώματος και ορισμένες περιοχές δεν έχουν ακόμη πλήρως προσδιοριστεί η αλληλουχία τους», δήλωσε ο Τζέιμς Σικέλα, γενετιστής στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου του Κολοράντο στην Aurora. "Οπότε όχι μόνο είναι σημαντικά, αλλά δυστυχώς δεν έχουν εξεταστεί."
Μια γενετική έκρηξη
Το 2007, ο Eichler και οι συνεργάτες του ανέλαβαν κάτι που φαινόταν σαν ένα ηράκλειο έργο - εξετάζοντας διεξοδικά τις επαναλαμβανόμενες εκτάσεις του ανθρώπινου γονιδιώματος. Προηγούμενες μελέτες είχαν χαρακτηρίσει μεμονωμένες περιοχές, αλλά η ομάδα του Eichler χρησιμοποίησε νέες υπολογιστικές τεχνικές και συγκριτική γονιδιωματική - συγκρίνοντας αλληλουχίες DNA από διαφορετικά είδη - για να εξετάσει ολόκληρο το γονιδίωμα. Η μαθηματική ανάλυση που δημοσιεύτηκε στο Nature Genetics εκείνο το έτος αποκάλυψε ένα σύνολο "πυρήνων διπλών" - τμήματα DNA που εμφανίζονται ξανά και ξανά σε ένα συγκεκριμένο χρωμόσωμα.
Το διπλό του πυρήνα αγκυρώνει ένα αρχιτεκτονικά πολύπλοκο τμήμα DNA, ενεργώντας ως το εστιακό σημείο για ένα μεγαλύτερο μπλοκ αντιγραφών. Αν και οι επιστήμονες δεν είναι σίγουροι πώς, ο πυρήνας φαίνεται να σαρώνει γειτονικά τμήματα του DNA, αντιγράφοντας ολόκληρη την έκταση και εισάγοντας το νέο αντίγραφο σε μια νέα θέση στο χρωμόσωμα. «Στη συνέχεια ξανασηκώνεται και αντιγράφει μέρος της ακολουθίας γύρω του και μετακινείται σε άλλη νέα θέση», είπε ο Eichler. "Φαίνεται να είναι ένα εξαιρετικά ασταθές γενετικό στοιχείο που παρέχει ένα πρότυπο για την εξελικτική αλλαγή."
Είναι αυτή η διαδικασία που φαίνεται να δημιουργεί νέα γονίδια:Όταν νέοι διπλασιασμοί εισάγονται στο γονιδίωμα, φέρνουν κοντά δύο προηγουμένως ξένα κομμάτια DNA, τα οποία μπορούν να οδηγήσουν σε νέα λειτουργικά συστατικά, όπως πρωτεΐνες. Αυτή η χαοτική προσέγγιση συνδυασμού και αντιστοίχισης είναι διαφορετική από το παραδοσιακό μοντέλο για τη δημιουργία ενός γονιδίου, στο οποίο ένα υπάρχον γονίδιο αντιγράφεται και το αντίγραφο είναι ελεύθερο να αναπτύξει νέες λειτουργίες.
«Αυτός ο μηχανισμός φαίνεται να είναι καθοριστικός στην εξέλιξή μας», δήλωσε ο Philip Hastings, γενετιστής στο Baylor College of Medicine, στο Χιούστον. "Είναι πιθανό να είμαστε όπως είμαστε σε μεγάλο βαθμό λόγω αυτού του μηχανισμού που προκαλεί δραματικά επεισόδια χρωμοσωμικών δομικών αλλαγών."
Το μοτίβο που δημιουργούν τα διπλά φαίνεται να είναι μοναδικό για τους μεγάλους πιθήκους, υποδηλώνοντας ότι ο ίδιος ο μηχανισμός είναι επίσης μοναδικός σε αυτά τα είδη. Σε άλλα ζώα, οι διπλές περιοχές παρατάσσονται η μία δίπλα στην άλλη αντί να διασκορπίζονται κατά μήκος του χρωμοσώματος.
Οι διπλές περιοχές στους μεγάλους πιθήκους τείνουν να είναι πολύ ενεργές, πράγμα που σημαίνει ότι τα γονίδιά τους ενεργοποιούνται πιο συχνά από τα γονίδια σε άλλες περιοχές και ότι παράγουν περισσότερα RNA και πρωτεΐνες. Αυτό υποδηλώνει ότι αυτές οι περιοχές είναι λειτουργικά σημαντικές.
Ο Eichler και άλλοι έχουν μέχρι στιγμής χαρακτηρίσει τη δομή μόνο περίπου των μισών από τις περίπου δώδεκα περιοχές διπλών, καθεμία από τις οποίες είναι μοναδική για το μόνιμο χρωμόσωμα τους. Το μεγαλύτερο μέρος της ανάλυσης μέχρι σήμερα έχει επικεντρωθεί στην εξελικτική ιστορία της περιοχής, συμπεριλαμβανομένου του από πού προήλθαν τα γονίδια, πόσο γρήγορα εξελίσσονται και πώς σχετίζονται μεταξύ τους. Ο Eichler είπε ότι η ομάδα του δυσκολεύτηκε να καταλάβει τι κάνουν, αν και αυτός και άλλοι κατάφεραν να μελετήσουν τη λειτουργία μιας χούφτας γονιδίων που συνδέονται με τον διπλασιασμό.
Αυτό που γνωρίζουν οι επιστήμονες είναι ότι τα γονίδια φαίνεται να είναι σημαντικά στην εξέλιξη. Σύμφωνα με τον Eichler, περίπου το ένα τρίτο των οικογενειών γονιδίων που συνδέονται με πυρήνα διπλότυπα εμφανίζουν σημάδια θετικής επιλογής - που σημαίνει ότι ενισχύουν την επιβίωση των φορέων τους και μεταβιβάζονται στην επόμενη γενιά, συμβάλλοντας στην εξέλιξη - σε σύγκριση με περίπου 5 τοις εκατό των γονιδίων συνολικά . Πράγματι, ένα γονίδιο σε έναν από τους πυρήνες, που περιγράφηκε για πρώτη φορά πριν από περισσότερα από 10 χρόνια, φαίνεται να είναι το πιο γρήγορα εξελισσόμενο ανθρώπινο γονίδιο. Ωστόσο, προειδοποίησε ο Eichler, είναι δύσκολο να μετρηθεί η θετική επιλογή σε αυτά τα ανθρώπινα ή ειδικά γονίδια για τους πιθήκους, επειδή οι επιστήμονες δεν έχουν πολλά να τα συγκρίνουν. Για να μετρήσουν την επιλογή, οι επιστήμονες συνήθως συγκρίνουν ένα γονίδιο σε διαφορετικά είδη για να εξετάσουν πόσο έχει αλλάξει.
Όπως και οι δακτύλιοι ενός κορμού δέντρου, οι εξωτερικές περιοχές των διπλοτύπων του πυρήνα είναι οι νεότερες, που προκύπτουν από τον τελευταίο γύρο αντιγραφών. Αυτές οι περιοχές τείνουν επίσης να είναι οι πιο μεταβλητές από άτομο σε άτομο. Ως εκ τούτου, μπορεί να συμβάλλουν στην ασθένεια - επιπλέον ή διαγραμμένα αντίγραφα σημαντικών γονιδίων ή τμημάτων DNA είναι πιθανό να επηρεάσουν την καλή λειτουργία των κυττάρων ή των οργάνων. Η ομάδα του Eichler στοχεύει να χρησιμοποιήσει τις νέες προσεγγίσεις που περιγράφονται στην εργασία τους του Σεπτεμβρίου στο Nature Methods για να παρακολουθεί τις παραλλαγές σε διπλές περιοχές, οι οποίες θα μπορούσαν να δώσουν μια εικόνα για το τι κάνουν αυτά τα γονίδια. Οι ερευνητές θα αναζητήσουν παραλλαγές σε 30 ειδικά για τον άνθρωπο γονίδια μέσα σε αυτές τις ζώνες σε παιδιά με αναπτυξιακές διαταραχές όπως η διανοητική αναπηρία και η επιληψία. Εάν οι αλλαγές σε ένα συγκεκριμένο γονίδιο ή περιοχή συνδέονται αξιόπιστα με συγκεκριμένα χαρακτηριστικά, όπως μια αλλαγή στο μέγεθος του εγκεφάλου, αυτό δίνει υποδείξεις για τη λειτουργία του γονιδίου.
Τα γονίδια που συνδέονται με διπλασιασμό που έχουν μελετηθεί μέχρι σήμερα «φαίνεται να είναι σημαντικά για τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, είτε επιταχύνοντάς τον είτε επιβραδύνοντάς τον», είπε ο Eichler. «Εκφράζονται σε πολλούς ιστούς αλλά σε μεγάλο βαθμό στον εγκέφαλο, συχνά σε νευρώνες και συχνά σε περιοχές ταχείας κυτταρικής διαίρεσης». Στην πραγματικότητα, ορισμένα από τα γονίδια έχουν συνδεθεί με τον καρκίνο όταν γίνονται υπερδραστήρια.
Μεγαλύτεροι εγκέφαλοι
Πριν από περίπου 3,4 εκατομμύρια χρόνια, ένα διπλό πυρήνα σε αυτό που σήμερα ονομάζεται χρωμόσωμα 1 σε ανθρώπινους απογόνους έκανε ένα από τα χαρακτηριστικά του άλματα, παίρνοντας μαζί του ένα αντίγραφο ενός γονιδίου γνωστό ως SRGAP2. Ένα εκατομμύριο περίπου χρόνια αργότερα, πήδηξε ξανά, δημιουργώντας μια εγγονή του πρωτότυπου. Κανένα άλλο θηλαστικό των οποίων το γονιδίωμα έχει εξεταστεί μέχρι σήμερα δεν έχει πολλαπλά αντίγραφα του γονιδίου και τα άλματα συμπίπτουν με ένα κομβικό σημείο στην ανθρώπινη εξέλιξη:Καθώς ο Αυστραλοπίθηκος εξελίχθηκε σε Homo habilis πριν από 2 έως 3 εκατομμύρια χρόνια, οι εγκέφαλοι των ανθρωποειδών ήταν καθ' οδόν προς τον διπλασιασμό σε μέγεθος.
Το γονίδιο της εγγονής, γνωστό ως SRGAP2C, μπορεί να είναι ιδιαίτερα σημαντικό για τον ανθρώπινο εγκέφαλο. Το 2012, η ομάδα του Eichler και μια ομάδα από το Ερευνητικό Ινστιτούτο Scripps κοντά στο Σαν Ντιέγκο έδειξαν ότι το SRGAP2C μπορεί να επηρεάσει τον τρόπο με τον οποίο οι νευρώνες μεταναστεύουν σε έναν αναπτυσσόμενο εγκέφαλο. Εκφράζοντας την ανθρώπινη εκδοχή του γονιδίου σε ποντίκια, η ομάδα Scripps έδειξε ότι το SRGAP2C επιβραδύνει την ωρίμανση ορισμένων εγκεφαλικών κυττάρων και πυροδοτεί την ανάπτυξη μιας πυκνότερης σειράς νευρωνικών δομών που ονομάζονται σπονδυλικές στήλες, οι οποίες βοηθούν στο σχηματισμό συνδέσεων μεταξύ των εγκεφαλικών κυττάρων. "Δεν λέω ότι ευθύνεται για την επέκταση του ανθρώπινου εγκεφάλου, αλλά μπορεί να παίξει ρόλο στο να φτάσουν οι νευρικοί πρόδρομοι [κύτταρα που γεννούν νευρώνες] στο σωστό μέρος", είπε ο Eichler.
Τα ευρήματα του SRGAP2 δείχνουν πώς μια γενετική αλλαγή ειδικά για τον άνθρωπο οδήγησε σε αλλαγές στους νευρώνες. «Αυτό είναι που έλειπε από το πεδίο», είπε η Ζενεβιέβ Κονόπκα, νευροεπιστήμονας στο Ιατρικό Κέντρο Southwestern του Πανεπιστημίου του Τέξας, στο Ντάλας. "Οι άνθρωποι έχουν εντοπίσει μοναδικές αλλαγές στην ανθρώπινη καταγωγή, αλλά δεν τις έχουν παρακολουθήσει πραγματικά με κανένα λειτουργικό τρόπο."
Ο Konopka είπε ότι μελέτες όπως το έγγραφο SRGAP2, οι οποίες εμβαθύνουν στη λειτουργία ενός γονιδίου, μπορούν να βοηθήσουν στην αποσαφήνιση του ρόλου που διαδραματίζουν οι γενετικές αλλαγές που σχετίζονται με τον άνθρωπο στην ανάπτυξή μας ως είδος. "Όποτε μπορείτε να δείξετε ότι κάτι είναι μοναδικό στο ανθρώπινο γονιδίωμα και πώς τροποποιεί τη βιολογία, αυτό είναι μοναδικό και σημαντικό πράγμα που πρέπει να κάνετε", είπε.
Διπλής ακμής DNA
Τα διπλότυπα του πυρήνα αντιπροσωπεύουν κάτι σαν ένα εξελικτικό στοίχημα. Η ίδια γενετική αστάθεια που επιτρέπει τη δημιουργία νέων γονιδίων μπορεί επίσης να καταστρέψει ή να διαγράψει υπάρχοντα ή να δημιουργήσει πάρα πολλά αντίγραφα, εξηγώντας ίσως μέρος της ευαισθησίας μας σε ασθένειες. Μέρη των διπλών μπλοκ έχουν συνδεθεί με μια σειρά από εγκεφαλικές διαταραχές, όπως η διανοητική αναπηρία, η σχιζοφρένεια και η επιληψία.
Όταν οι ερευνητές έψαξαν για γενετικές περιοχές που είχαν αντιγραφεί συχνότερα στους ανθρώπους από άλλους μεγάλους πιθήκους, ένα μικρό τμήμα DNA που ονομάζεται DUF1220 τράβηξε την προσοχή τους. Το DUF1220 έχει αντιγραφεί στους ανθρώπους πιο γρήγορα από οποιαδήποτε άλλη περιοχή κωδικοποίησης πρωτεΐνης του γονιδιώματος και έχει συνδεθεί με το μέγεθος του εγκεφάλου, υποδηλώνοντας ότι συνέβαλε στην εξέλιξη του ανθρώπινου εγκεφάλου και της νόσου, υποδηλώνοντας ότι είτε πολύ λίγο είτε πάρα πολύ από αυτό το γονίδιο το τμήμα μπορεί να είναι επιβλαβές.
Το DUF1220 δεν είναι ένα γονίδιο αυτό καθαυτό, αλλά μάλλον ένα γενετικό συστατικό που βρίσκεται σε μια οικογένεια γονιδίων — τα μεμονωμένα γονίδια της οικογένειας φέρουν 5 έως 50 αντίγραφα. Συνολικά, οι άνθρωποι έχουν περισσότερα από 250 αντίγραφα του DUF1220, άλλοι μεγάλοι πίθηκοι 90 έως 125, οι πίθηκοι περίπου 30 και τα μη πρωτεύοντα λιγότερα από 10. Το 2012, ο Sikela και οι συνεργάτες του χρησιμοποίησαν ειδικά εργαλεία για να μετρήσουν τον αριθμό των αντιγράφων σε υγιείς ανθρώπους και ανακάλυψαν ότι όσο περισσότερα αντίγραφα έχει κάποιος, τόσο μεγαλύτερη είναι η φαιά ουσία του, το τμήμα του εγκεφάλου που αποτελείται από νευρικά κύτταρα.
Αν και οι επαναλήψεις DUF φαίνεται να παρέχουν ένα εξελικτικό πλεονέκτημα όσον αφορά το μέγεθος του εγκεφάλου, μπορεί να έχουν επίσης επιβλαβείς επιπτώσεις. Οι διπλασιασμοί DUF συγκεντρώνονται σε μια ασταθή περιοχή του χρωμοσώματος 1, γνωστή ως 1q21. Η διαγραφή ή ο διπλασιασμός αυτής της περιοχής έχει συνδεθεί με έναν αριθμό διαταραχών, όπως αυτισμό, σχιζοφρένεια, καρδιακές παθήσεις και μικροκεφαλία ή μακροκεφαλία, όταν ο εγκέφαλος κάποιου είναι ασυνήθιστα μικρός ή μεγάλος, αντίστοιχα. Η ομάδα του Sikela διαπίστωσε ότι από όλες τις αλληλουχίες στην περιοχή 1q21, ο αριθμός των επαναλήψεων DUF1220 είναι ο πιο στενά συνδεδεμένος με το μέγεθος του εγκεφάλου σε άτομα με μικροκεφαλία. «Η μεγάλη αύξηση στον αριθμό των αντιγράφων στην ανθρώπινη καταγωγή έχει σοβαρό κόστος», είπε ο Σικέλα.
Σύμφωνα με τον Sikela, τα πρόσθετα αντίγραφα καθιστούν την περιοχή ασταθή, καθιστώντας πιο πιθανό τα γονίδια στην περιοχή να διαγραφούν περαιτέρω ή να αντιγραφούν. «Είναι το τίμημα που πρέπει να πληρώσουμε για το όφελος του DUF, ένα αντάλλαγμα που μας έδωσε η εξέλιξη», είπε.
Αχαρτογράφητη Επικράτεια
Ενώ οι ενδείξεις ότι τα πυρήνα διπλότυπα είναι η κινητήρια δύναμη πίσω από την ανθρώπινη εξέλιξη αυξάνονται, πολλά ερωτήματα παραμένουν. Για παράδειγμα, δεν είναι σαφές τι πυροδότησε τη δημιουργία αυτών των πυρήνων ή πώς εξαπλώθηκαν. Μια δημοφιλής θεωρία επισημαίνει μια κατηγορία ιών γνωστών ως ρετροϊοί, οι οποίοι μπορούν να εισάγουν DNA στο γονιδίωμα του ξενιστή τους, το οποίο στη συνέχεια περνά από γενιά σε γενιά. Ίσως ένας ρετροϊός να ήταν υπεύθυνος για τα αρχικά διπλότυπα του πυρήνα. Ένα σημαντικό μέρος του γονιδιώματός μας είναι γνωστό ότι προέρχεται από ιούς που έχουν αφήσει το αποτύπωμα του DNA τους αλλά δεν είναι πλέον ενεργοί στα κύτταρά μας. "Η αγαπημένη μου υπόθεση είναι ότι σε ένα σημείο κλειδί στην εξέλιξη των μεγάλων πιθήκων, υπήρξε μια έκρηξη στη δραστηριότητα των ρετροϊών", δήλωσε ο Edward Hollox, γενετιστής στο Πανεπιστήμιο του Leicester, στη Μεγάλη Βρετανία.
Περιέργως, τα πυρήνα διπλάσια που κάποτε ήταν τόσο ενεργά στο γονιδίωμά μας φαίνεται να έχουν επιβραδύνει ή σταμάτησαν να αναπηδούν. Παρά τις ενδείξεις για πολλές εκρήξεις στην εξελικτική ιστορία των μεγάλων πιθήκων, οι επιστήμονες δεν έχουν ακόμη βρει διπλασιασμούς που συνέβησαν τα τελευταία εκατομμύρια χρόνια. Η ομάδα του Eichler έψαξε για τέτοιες περιπτώσεις, βρίσκοντας μερικές νεότερες αντιγραφές που οι επιστήμονες πιστεύουν ότι είναι ειδικά για τον άνθρωπο και διαφέρουν από τους Νεάντερταλ. «Αλλά είναι η εξαίρεση παρά ο κανόνας», είπε.
Δεν είναι ακόμη σαφές πόσο μεγάλο ρόλο έπαιξαν τα διπλά πυρήνα στον σχηματισμό του είδους μας. «Είναι πολύ δύσκολο να παρέχουμε μια γενική θεωρία για την εξέλιξη των μεγάλων πιθήκων», είπε ο Hollox. «Αναμφίβολα, η υπόθεση του πυρήνα του διπλού είναι μέρος της. Σε ποιο βαθμό συνεισφέρει, η κριτική επιτροπή είναι ακόμα εκτός."
Η έρευνα δείχνει ότι άλλοι παράγοντες, όπως η γονιδιακή ρύθμιση - πότε και πού ενεργοποιούνται συγκεκριμένα γονίδια - παίζουν επίσης ρόλο. Αλλά οι αλλαγές στη γονιδιακή ρύθμιση πιθανώς δεν επαρκούν για να εξηγήσουν όλες τις διαφορές μεταξύ πρωτευόντων και ανθρώπων. «Ξέρω ότι θα υπάρξουν πολλά μονοπάτια για την εξέλιξη του εγκεφάλου», είπε ο Konopka, προσθέτοντας ότι τα core duplicon είναι «πιθανώς ένας από τους κύριους παίκτες».
