Μια μυστική ευελιξία που βρέθηκε στα σχεδιαγράμματα της ζωής
Το στρογγυλό σκουλήκι μήκους χιλιοστού Caenorhabditis elegans έχει περίπου 20.000 γονίδια — το ίδιο και εσείς. Φυσικά, μόνο ο άνθρωπος σε αυτή τη σύγκριση είναι ικανός να δημιουργήσει είτε ένα κυκλοφορικό σύστημα είτε ένα σονέτο, μια κατάσταση πραγμάτων που έκανε αυτή τη γενετική ισοδυναμία μια από τις πιο συγκεχυμένες ιδέες που προέκυψαν από το Πρόγραμμα Ανθρώπινου Γονιδιώματος. Ωστόσο, υπάρχουν τρόποι να λογοδοτήσουμε κάποια από την πολυπλοκότητά μας πέρα από το επίπεδο των γονιδίων, και όπως δείχνει μια νέα μελέτη, μπορεί να έχουν πολύ μεγαλύτερη σημασία από ό,τι έχουν υποθέσει οι άνθρωποι.
Για πολύ καιρό, ένα πράγμα φαινόταν αρκετά σταθερό στο μυαλό των βιολόγων:Κάθε γονίδιο στο γονιδίωμα παρήγαγε μία πρωτεΐνη. Ο κώδικας του γονιδίου ήταν η συνταγή για ένα μόριο που θα έβγαινε στο κύτταρο και θα έκανε τη δουλειά που έπρεπε να γίνει, είτε αυτή ήταν η παραγωγή ενέργειας, η απόρριψη αποβλήτων ή οποιαδήποτε άλλη απαραίτητη εργασία. Η ιδέα, η οποία χρονολογείται σε μια εργασία του 1941 από δύο γενετιστές που αργότερα κέρδισαν το βραβείο Νόμπελ ιατρικής για το έργο τους, έχει ακόμη και ένα πεζό όνομα:«ένα γονίδιο, μια πρωτεΐνη».
Με τα χρόνια, οι βιολόγοι συνειδητοποίησαν ότι οι κανόνες δεν ήταν τόσο απλοί. Ορισμένα γονίδια, όπως αποδείχθηκε, χρησιμοποιήθηκαν για την παραγωγή πολλαπλών προϊόντων. Στη διαδικασία της μετάβασης από γονίδιο σε πρωτεΐνη, η συνταγή δεν ερμηνευόταν πάντα με τον ίδιο τρόπο. Μερικές από τις πρωτεΐνες που προέκυψαν έμοιαζαν λίγο διαφορετικές από άλλες. Και μερικές φορές αυτές οι αλλαγές είχαν μεγάλη σημασία. Υπάρχει ένα γονίδιο, διάσημο σε ορισμένους κύκλους βιολόγων, του οποίου οι δύο πρωτεΐνες κάνουν εντελώς αντίθετα πράγματα. Ο ένας θα αναγκάσει ένα κελί να αυτοκτονήσει, ενώ ο άλλος θα σταματήσει τη διαδικασία. Και σε ένα από τα πιο ακραία παραδείγματα που είναι γνωστά στην επιστήμη, ένα μόνο γονίδιο μύγας φρούτων παρέχει τη συνταγή για περισσότερες από 38.000 διαφορετικές πρωτεΐνες.
Αλλά αυτές είναι δραματικές περιπτώσεις. Ποτέ δεν ήταν ξεκάθαρο πόσο συνηθισμένο είναι τα γονίδια να παράγουν πολλαπλές πρωτεΐνες και πόσο αυτές οι διαφορές έχουν σημασία για την καθημερινή λειτουργία του κυττάρου. Πολλοί ερευνητές έχουν υποθέσει ότι οι πρωτεΐνες που παράγονται από ένα δεδομένο γονίδιο πιθανότατα δεν διαφέρουν πολύ ως προς τα καθήκοντά τους. Είναι μια λογική υπόθεση - πολλές δοκιμές μικρής κλίμακας αδελφών πρωτεϊνών δεν έχουν δείξει ότι θα έπρεπε να είναι πολύ διαφορετικές.
Εξακολουθεί να είναι μια υπόθεση, ωστόσο, και η δοκιμή του είναι μια αρκετά μεγάλη προσπάθεια. Οι ερευνητές θα έπρεπε να κάνουν μια τεχνικά δύσκολη απογραφή των πρωτεϊνών σε ένα κύτταρο και να εκτελέσουν πολυάριθμες δοκιμές για να δουν τι κάνει η καθεμία. Σε μια πρόσφατη δημοσίευση στο Cell , Ωστόσο, ερευνητές στο Ινστιτούτο Καρκίνου Dana-Farber στη Βοστώνη και οι συνεργάτες τους αποκαλύπτουν τα αποτελέσματα μιας τέτοιας προσπάθειας. Ανακάλυψαν ότι σε πολλές περιπτώσεις, οι πρωτεΐνες που παράγονται από ένα μόνο γονίδιο δεν μοιάζουν περισσότερο στη συμπεριφορά τους από τις πρωτεΐνες που παράγονται από εντελώς διαφορετικά γονίδια. Οι πρωτεΐνες των αδελφών συχνά λειτουργούν σαν ξένοι. Είναι μια εικόνα που ανοίγει ένα ενδιαφέρον νέο σύνολο δυνατοτήτων για να σκεφτούμε πώς λειτουργεί το κύτταρο — και το ανθρώπινο σώμα.
Οι πρωτεΐνες συναλλάσσονται μεγάλο μέρος της καθημερινής δραστηριότητας ενός κυττάρου. Τα μηνύματα αποστέλλονται από το ένα μέρος του κυττάρου στο άλλο, για παράδειγμα, από μια ταξιαρχία κάδου πρωτεΐνης — το ένα συνδέεται με το άλλο, το οποίο στη συνέχεια ενεργοποιεί ένα άλλο, το οποίο στη συνέχεια τροποποιεί ένα άλλο, και ούτω καθεξής, καταλήγοντας σε μια σειρά αλλαγών που παρέχει μήνυμα. Το συγκεκριμένο σχήμα μιας πρωτεΐνης βοηθά στον προσδιορισμό του σε τι μπορεί να προσκολληθεί και επομένως σε τι μπορεί να κάνει. Το να μάθετε ποιες πρωτεΐνες θα κολλήσει μια άλλη πρωτεΐνη είναι συχνά το πρώτο βήμα για την κατανόηση του ρόλου της στο κύτταρο.
Ο Marc Vidal, βιολόγος στο Dana-Farber, έχει μακρά ιστορία στην ανίχνευση τέτοιων πρωτεϊνικών συνεργασιών σε μεγάλη κλίμακα. Το εργαστήριό του ψάχνει να δει πώς αλληλεπιδρούν μεγάλοι αριθμοί πρωτεϊνών μεταξύ τους και πώς αυτές οι αλληλεπιδράσεις μπορεί να αλλάξουν σε κάποιον με ασθένεια. Αλλά μπορεί να είναι απογοητευτικό να το κάνετε αυτό όταν δεν είστε σίγουροι αν πρέπει να υποθέσετε ότι οι πρωτεΐνες από το ίδιο γονίδιο κάνουν το ίδιο πράγμα. Ακόμα κι αν κατανοούμε τέλεια μια συγκεκριμένη αλληλουχία γονιδιώματος, «ακόμα δεν έχουμε τέλεια γνώση των συστατικών που κωδικοποιούνται από το γονιδίωμα», είπε ο Vidal. "Και ο λόγος είναι ότι οι παλιοί καλοί κανόνες δεν ισχύουν."
Για να δουν πόσο συχνά μπορεί να παραβιάζονται οι παλιοί κανόνες, το εργαστήριο Vidal και οι συνεργάτες του συγκέντρωσαν ένα σύνολο πρωτεϊνών από περίπου 1.500 γονίδια - περίπου το 8 τοις εκατό του συνολικού συμπληρώματός μας. Ταξινόμησαν ποιες πρωτεΐνες προέρχονται από τα ίδια γονίδια, διαπιστώνοντας ότι περίπου 500 από τα γονίδια παράγουν τουλάχιστον δύο. Στη συνέχεια, διεξήγαγαν πολλαπλές δοκιμές στις οποίες δόθηκε η ευκαιρία σε καθεμία από τις πρωτεΐνες να προσκολληθούν σε περισσότερες από 15.000 άλλες πρωτεΐνες που βρίσκονται συχνά στο κύτταρο. Τέλος, συνέκριναν τα αποτελέσματα κάθε πρωτεΐνης με αυτά των αδελφών πρωτεϊνών της - όλες εκείνες οι πρωτεΐνες που παράγονται από το ίδιο γονίδιο. Πόσο συχνά συνδέονταν οι αδελφές πρωτεΐνες στους ίδιους συντρόφους; Πόσο συχνά δεν το έκαναν;
Η απάντηση ήταν μάλλον απροσδόκητη. «Ήταν τόσο εντυπωσιακό», είπε ο David Hill, ένας επιστήμονας στο Dana-Farber, που σκέφτηκε, «Αυτό δεν μπορεί να είναι σωστό. πρέπει να καταλάβουμε τι κάναμε λάθος». Όμως, τα αποτελέσματα άντεξαν. Διαπίστωσαν ότι το 61 τοις εκατό των ζευγών πρωτεϊνών αδελφών μοιράζονται μερικές αλλά όχι όλες τις αλληλεπιδράσεις τους. Επιπλέον, σχεδόν ένα στα πέντε από όλα τα ζευγάρια πρωτεϊνών αδελφών δεν είχαν τίποτα κοινό. Συγκρίνοντας τις πρωτεΐνες στο σύνολο δεδομένων τους με πρωτεΐνες που παράγονται από ξεχωριστά γονίδια, η ομάδα διαπίστωσε ότι σε πολλές περιπτώσεις οι αλληλεπιδράσεις των αδελφών πρωτεϊνών ήταν τόσο διαφορετικές σαν να είχαν εντελώς άσχετη προέλευση.
Επειδή αυτό το έγγραφο προτείνει ότι διαφορετικές λειτουργίες για πρωτεΐνες από το ίδιο γονίδιο είναι σχετικά κοινές, υπονοεί ότι το φαινόμενο πιθανώς έχει σημασία για την καθημερινή ζωή του κυττάρου, δήλωσε ο Neil Kelleher, βιολόγος στο Πανεπιστήμιο Northwestern που δεν συμμετείχε στην έρευνα. «Δεν γνωρίζουμε πόσο μεγάλο μέρος της πολυπλοκότητας των κυττάρων και των ιστών στο σώμα μας προκύπτει από αυτό», είπε. Αλλά είναι πιθανό αυτές οι διαφορετικές πρωτεΐνες να είναι μέρος αυτού που βρίσκεται πίσω από τους διαφορετικούς τύπους κυττάρων στο σώμα. Ίσως τα πνευμονικά κύτταρα προτιμούν να παράγουν μια πρωτεΐνη, ενώ μια άλλη πρωτεΐνη κυριαρχεί σε ένα καρδιακό κύτταρο.
Ορισμένες ασθένειες μπορεί να έχουν τις ρίζες τους σε μια πρωτεΐνη που κυριαρχεί εκεί που δεν θα έπρεπε. Για παράδειγμα, μια εργασία του 2014 υπονοεί ότι ορισμένες εναλλακτικές μορφές πρωτεϊνών μπορεί να παίζουν ρόλο στον αυτισμό. Επιπλέον, η νέα έρευνα προτείνει ότι όταν οι ερευνητές προσπαθούν να κατανοήσουν τα βιολογικά υπόβαθρα μιας ασθένειας, δεν θα πρέπει να υποθέσουν ότι θα είναι αρκετό για να εντοπίσουν τα γονίδια που εμπλέκονται. Εάν ένα γονίδιο παράγει πολλές πρωτεΐνες, οι βιολόγοι θα πρέπει να συμπεράνουν ποια πρωτεΐνη είναι υπεύθυνη για το πρόβλημα.
Ωστόσο, μένει να δούμε πόσο σχετικά θα είναι τα νέα ευρήματα για την κατανόηση της τυπικής συμπεριφοράς των κυττάρων. Ο Stefan Stamm, βιολόγος στο Πανεπιστήμιο του Κεντάκι, σημειώνει ότι η μελέτη δεν αξιολογεί εάν κάθε παρατηρούμενη αλληλεπίδραση πρωτεΐνης συμβαίνει σε τακτική βάση στην πραγματική ζωή. Προηγούμενη εργασία υποδηλώνει ότι μερικές από αυτές τις πρωτεΐνες υπάρχουν μόνο σε μικρούς αριθμούς στη φύση. Αλλά ο Stamm συμφωνεί ότι αγνοούμε πολλή ποικιλία στον κόσμο των πρωτεϊνών. "Προσωπικά, πιστεύω ότι υπάρχουν περισσότερες [εναλλακτικές εκδοχές] από αυτές που αναφέρονται", είπε.
Ο Hill εκτιμά ότι η ομάδα έχει αυξήσει σημαντικά τον αριθμό των γονιδίων που είναι γνωστό ότι παράγουν πολλαπλές πρωτεΐνες. Αλλά «αυτή είναι ακόμα η κορυφή του παγόβουνου», σημειώνει. Η ομάδα ξεκίνησε με μόλις 1.500 γονίδια. Αν κοιτάξουμε 10.000 - τα μισά από όλα τα ανθρώπινα γονίδια - θα ήταν πιο σαφές πόσο διαδεδομένα είναι τα πολυπρωτεϊνικά γονίδια. Η ομάδα μπορεί επίσης να επιλέξει να εξετάσει βαθύτερα μια μικρή χούφτα γονιδίων, αποκτώντας μια καλύτερη εικόνα για το τι κάνει η πολλαπλότητα των πρωτεϊνών τους και να παρατηρήσει πόσο σημαντικά είναι πραγματικά μέσα στο κύτταρο. Είτε έτσι είτε αλλιώς, υπάρχουν ακόμα πολλά να γνωρίζετε.
Η πολυπλοκότητα που υπονοείται από αυτό το εύρημα μπορεί να φαίνεται ελαφρώς συντριπτική:Πώς μπορούμε να αρχίσουμε να αποσυσκευάζουμε τη βιολογία των κυττάρων και των ιστών εάν υπάρχουν τόσες πολλές διαφορετικές πρωτεΐνες που προέρχονται από γονίδια που, όχι πολύ καιρό πριν, οι άνθρωποι πίστευαν ότι μπορούσαν να φτιάξουν μόνο μία; Αλλά ο Kelleher είπε ότι κατά μία έννοια, αυτά τα αποτελέσματα είναι καθησυχαστικά. Θεωρητικά, λαμβάνοντας υπόψη όλους τους τρόπους με τους οποίους θα μπορούσε να ερμηνευτεί μια συνταγή που παρέχεται από ένα γονίδιο - όλες οι πιθανότητες να αντικατασταθεί το αλάτι με τη ζάχαρη, ας πούμε, ή όλες οι φορές που η μαγειρική σόδα θα μπορούσε να αντικαταστήσει το μπέικιν πάουντερ - μπορεί να υπάρχουν έως και 50 διαφορετικές πρωτεΐνες ανά γονίδιο.
Αυτή η μελέτη υποδηλώνει ότι στην πραγματικότητα, μόνο ένα μικρό κλάσμα αυτών των δυνατοτήτων γίνεται. Και μόνο μερικές από αυτές τις πρωτεΐνες συμπεριφέρονται διαφορετικά η μία από την άλλη. «Οι άνθρωποι λένε «Θεέ μου, είναι τόσο τεράστιο». Αλλά μπορούμε να το μετρήσουμε αυτό», είπε με ελπίδα. "Δεν είναι τόσο περίπλοκο ώστε να είναι άγνωστο."
