Οι ερευνητές αγγίζουν έναν διακόπτη ύπνου στον εγκέφαλο
Για περισσότερο από έναν αιώνα, οι βιολόγοι μελετούν τον ύπνο. Και κατά τη διάρκεια των δεκαετιών, έχουν συσσωρευτεί ενδιαφέροντα ευρήματα:Η στέρηση ύπνου, γνωρίζουμε τώρα, μπορεί να είναι θανατηφόρα. Η πίεση ύπνου - η ανάγκη για ύπνο - αυξάνεται όσο περισσότερο είστε ξύπνιοι. Στον άνθρωπο και σε άλλα θηλαστικά, ο ύπνος είναι πολύ αναγνωρίσιμος στις αναγνώσεις της εγκεφαλικής δραστηριότητας. Από νωρίς, η γραμμή squiggling μιας ανάγνωσης EEG αρχίζει να σχηματίζει στροφές που ονομάζονται άτρακτοι ύπνου, που ξεδιπλώνονται στις λαμπερές οθόνες μέσα στα εργαστήρια ύπνου.
Αλλά για όλες αυτές τις σχολαστικές παρατηρήσεις, ο μοριακός μηχανισμός πίσω από τη νυχτερινή μας απομάκρυνση από τη συνείδηση παραμένει ένα από τα βαθύτερα μυστήρια στη σύγχρονη βιολογία. «Σε μηχανιστικό επίπεδο», είπε η Amita Sehgal, χρονοβιολόγος στο Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια που πρωτοστάτησε στη μελέτη του ύπνου χρησιμοποιώντας μύγες, «δεν ξέρουμε τι συμβαίνει για να μας κάνει να νυστάζουμε». Οι βιολόγοι έχουν μεταλλάξει χιλιάδες εργαστηριακούς οργανισμούς όπως οι μύγες, έχουν επιλέξει αυτούς με ανωμαλίες ύπνου και μελέτησαν τα γονίδιά τους, καθώς και εκείνα των ατόμων με διαταραχές ύπνου. Η ιδέα είναι ότι αν μπορέσουμε να αναγνωρίσουμε ποια γονίδια διαταράσσονται - τι κάνει τους ανθρώπους να κοιμούνται στο γραφείο τους ή τι κάνει τις μύγες πολύ νωχελικές για να ζευγαρώσουν - θα είμαστε πιο κοντά στο να καταλάβουμε γιατί νυστάζουμε και τι, σε μοριακό επίπεδο , ο ύπνος αποτελείται από.
Τώρα, μια ομάδα ερευνητών στην Ιαπωνία και το Τέξας αποκάλυψε τα πρώτα αποτελέσματα ενός κολοσσιαίου πειράματος που ακολουθεί αυτή την προσέγγιση με ποντίκια, σε κλίμακα που δεν είχε ξαναδεί:Κατά τη διάρκεια αρκετών ετών, η ομάδα μετάλλαξε τα γονίδια χιλιάδων ποντικών, τους συνέδεσε σε οθόνες εγκεφαλικών κυμάτων και τους παρακολούθησε να κοιμούνται. Σε μια πρόσφατη εργασία στο Nature , οι ερευνητές αποκάλυψαν δύο γονίδια που φαίνεται να εμπλέκονται στον βιολογικό μηχανισμό του ύπνου. Το πρώτο βρέθηκε σε ποντίκια που χρειάζονται πολύ περισσότερο ύπνο από το κανονικό. Το άλλο προέρχεται από ποντίκια που περνούν λιγότερο χρόνο στον ύπνο ή στα όνειρα REM. Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν νέους οδηγούς για να κυνηγήσουν οι ερευνητές του ύπνου και συμβάλλουν σε ένα αυξανόμενο κύμα έρευνας που αναλύει τα μοριακά θεμέλια του ύπνου.
Η ιδέα για το πείραμα ήρθε περίπου το 2007, είπε ο Masashi Yanagisawa, βιολόγος που εκείνη την εποχή βρισκόταν στο Ιατρικό Κέντρο Southwestern του Πανεπιστημίου του Τέξας. Είχε σκοντάψει στο πεδίο του ύπνου περίπου μια δεκαετία πριν, όταν αυτός και οι συνάδελφοί του, σε ένα κυνήγι για ενδιαφέροντες νευροδιαβιβαστές, εντόπισαν μια πρωτεΐνη που αποδείχθηκε ότι εμπλέκεται με τη ναρκοληψία. Οι πάσχοντες από την πάθηση μπορούν να περάσουν από την κουβέντα και το γέλιο στον ύπνο REM σε δευτερόλεπτα. Μελέτες με ποντίκια που δεν είχαν την πρωτεΐνη και μια αποικία ναρκοληπτικών σκύλων στο Στάνφορντ, καθώς και έρευνα σε ανθρώπους, σύντομα καθιέρωσαν τον ρόλο της πρωτεΐνης. Ονομάζεται ορεξίνη, βοηθά να κρατούνται οι άνθρωποι ξύπνιοι - αλλά αυτό απέχει πολύ από την όλη ιστορία, όπως γνώριζαν οι ερευνητές που αποκάλυψαν τα κυκλώματα των νευρώνων πίσω από την εγρήγορση και την καταστολή. Ο Yanagisawa άρχισε να ενδιαφέρεται όλο και περισσότερο να ανοίξει το μαύρο κουτί του ύπνου.
Οι βιολόγοι είχαν αρχίσει πρόσφατα να εξετάζουν χιλιάδες μεταλλαγμένες μύγες σε αναζήτηση γονιδίων ύπνου. Στις μύγες, που βρίσκονται σε συνεχή κίνηση όταν είναι ξύπνιες, οι ερευνητές ορίζουν τον «ύπνο» ως περιόδους αδράνειας. Αλλά το χρυσό πρότυπο για τη μελέτη του ανθρώπινου ύπνου είναι η ηλεκτροεγκεφαλογραφία ή ΗΕΓ, που επιτρέπει στους παρατηρητές να παρακολουθούν τα στάδια του ύπνου μετρώντας την εγκεφαλική δραστηριότητα. Θα ήταν ενδιαφέρον να το δοκιμάσουμε με ποντίκια, σκέφτηκε ο Yanagisawa, τα οποία, ενώ είναι πολύ πιο ακριβά από τις μύγες - χρειάζονται πολύ περισσότερο χρόνο για να αναπαραχθούν και καταλαμβάνουν πολύ περισσότερο χώρο και πόρους - μπορούν να τοποθετηθούν με εμφυτεύματα για να επιτρέπουν ΗΕΓ. Και τα ποντίκια είναι εξελικτικά πιο κοντά στους ανθρώπους επίσης. Συζήτησε με τον Joseph Takahashi, έναν συνάδελφο στο UT Southwestern που ειδικεύτηκε σε τεράστιες μελέτες ποντικιών.
Κάθε εβδομάδα, αποφάσισαν, θα μπορούσαν να μεταλλάξουν ίσως 30 ή 40 ποντίκια χρησιμοποιώντας ένα φάρμακο, να εμφυτεύσουν συσκευές παρακολούθησης εγκεφαλικής δραστηριότητας στο κεφάλι τους και να δουν πόση ώρα κοιμήθηκαν και πόση ώρα πέρασαν σε κάθε φάση του ύπνου. Η μελέτη δημιούργησε δεδομένα όπως αυτά από μελέτες ύπνου σε ανθρώπους. Τα ποντίκια με ανωμαλίες θα μπορούσαν να διαλεχθούν από την εγκεφαλική τους δραστηριότητα στον ύπνο και το γονιδίωμά τους να κοσκινιστεί για να βρεθούν τα υπεύθυνα γονίδια.
Η πιλοτική φάση ξεκίνησε με μερικές μόνο εκατοντάδες ζώα. «Κάθε ποντίκι θα μπορούσε να είναι ένας θησαυρός», είπε ο Yanagisawa. «Απλώς πρέπει να ανακαλύψεις ποιο». Νωρίς ενθαρρύνθηκαν από την ανακάλυψη ενός ποντικιού με ανωμαλίες ύπνου. Και το 2009, ο Yanagisawa έλαβε μια τεράστια επιχορήγηση από την ιαπωνική κυβέρνηση για να μελετήσει τον ύπνο. Η επιχορήγηση ήταν τόσο μεγάλη που του έδωσε τη δυνατότητα να δημιουργήσει μια εγκατάσταση στο Πανεπιστήμιο Tsukuba στην Ιαπωνία για να συνεχίσει την προβολή σε μεγάλη κλίμακα. "Τώρα κάνουμε έως και 100 ποντίκια την εβδομάδα", είπε ο Yanagisawa.

Η Φύση Το έγγραφο αναφέρει τα αποτελέσματα από τα πρώτα 8.000 ποντίκια. Εδώ και χρόνια, ο Sehgal και πολλοί άλλοι ερευνητές ύπνου λένε, ότι άκουγαν ενημερώσεις για την πρόοδο της ομάδας στις συναντήσεις. Ωστόσο, η ταυτότητα των γονιδίων ήταν πάντα ένα μυστικό. Ο Sehgal αφηγήθηκε μια συνάντηση στην οποία, κατά τη διάρκεια μιας ανεπίσημης παρουσίασης, ένας ερευνητής από το εργαστήριο Yanagisawa είπε πειραγματικά στο κοινό:«Ρωτήστε με ό,τι θέλετε!». το πλήθος, μερικά ποτά μέχρι το βράδυ, φώναξε πίσω, "Ποια είναι τα γονίδια;"
"Έτσι ήμουν ενθουσιασμένος που είδα το χαρτί", είπε ο Sehgal γελώντας, "και επιτέλους ανακάλυψα ποια ήταν αυτά τα γονίδια."
Το πρώτο γονίδιο που περιγράφει η ομάδα δημιουργεί μια πρωτεΐνη που ονομάζεται SIK3. Ποντίκια με μεταλλαγμένο Sik3 γονίδιο ξοδεύουν λίγο χρόνο ξύπνιο - κάθε μέρα περνούσαν περισσότερο από 30 τοις εκατό περισσότερο χρόνο στον ύπνο από άλλα ποντίκια. Το SIK3 είναι ένα ένζυμο που χρησιμοποιεί τις μπαταρίες του κυττάρου - μόρια αποθήκευσης ενέργειας που ονομάζονται ATP - για να ενεργοποιήσει άλλες πρωτεΐνες. Όταν οι ερευνητές ερεύνησαν τη φύση της μετάλλαξης, διαπίστωσαν ότι είχε αφαιρέσει τον διακόπτη on-off του SIK3. Πιστεύουν ότι η μετάλλαξη μπλοκάρει το SIK3 στη λειτουργία ενεργοποίησης.
Το άλλο γονίδιο προήλθε από ένα ποντίκι που πέρασε λιγότερο από το συνηθισμένο χρονικό διάστημα στον ύπνο REM, πηδώντας τυχαία μέσα και έξω από μια κατάσταση που συνήθως διαρκεί για μια προβλέψιμη χρονική περίοδο. Η μετάλλαξη σε αυτή την περίπτωση ήταν σε μια πρωτεΐνη που ονομάζεται NALCN, η οποία δρα ως κανάλι στα κυτταρικά τοιχώματα των νευρώνων. Η πρωτεΐνη αφήνει τα ιόντα να διαρρεύσουν καθώς τα κύτταρα πυροδοτούνται. Η μετάλλαξη σε αυτό το συγκεκριμένο ποντίκι μπορεί να προκαλεί νευρωνική δραστηριότητα που βγάζει το ζώο από τον ύπνο REM πολύ σύντομα.
Ωστόσο, η αναγνώριση γονιδίων που σχετίζονται με τον ύπνο δεν οδηγεί σε απαντήσεις τόσο γρήγορα όσο θα μπορούσε κανείς να ελπίζει. Ο ύπνος είναι τόσο κρίσιμος για την επιβίωση που οι πρόγονοι κάθε πλάσματος που κοιμάται ζωντανό σήμερα κινδύνευαν με θάνατο για να το κάνουν καθημερινά. Αυτό σημαίνει ότι υπάρχουν πιθανώς πολλοί τρόποι για να διασφαλιστεί ότι θα συμβεί, ένας πλεονασμός που καθιστά δύσκολη την ανατομή στα πειράματα. Ένα στέλεχος μεταλλαγμένης μύγας που ξεκινά με μια σοβαρή ανωμαλία του ύπνου θα εξελίσσεται με τις γενιές για να κοιμάται όλο και πιο φυσιολογικά όσο περνά ο καιρός, είπε ο Sehgal. Αυτό μπορεί να είναι απογοητευτικό για τους ερευνητές, αν και παρέχει στοιχεία για τη στιβαρότητα του ύπνου. Και τα περισσότερα από τα γονίδια που συνδέονται με τον ύπνο στις μελέτες της τελευταίας περίπου δεκαετίας πιθανότατα έχουν πολλούς σκοπούς. «Δεν υπάρχει κάτι που ονομάζεται «γονίδιο ύπνου»», δήλωσε η Divya Sitaraman, ερευνήτρια ύπνου στο Πανεπιστήμιο του Σαν Ντιέγκο. "Υπάρχουν αυτά τα γονίδια που έχουν πολύ βασικές λειτουργίες που επηρεάζουν επίσης τον ύπνο."
Αυτό το νέο έγγραφο παρέχει ένα εξαιρετικό παράδειγμα. Το SIK3, όπως συμβαίνει, δεν εμφανίζεται μόνο στον εγκέφαλο. Με τα χρόνια οι ερευνητές βρήκαν ότι χρησιμοποιείται σε όλο το σώμα. Έχει συνδεθεί με μεταβολικά προβλήματα, τα οποία μπορούν να κάνουν τους οργανισμούς να νυστάζουν, δήλωσε ο Tom Scammell, γιατρός και ερευνητής ύπνου στην Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ. Μια ιατρική εξέταση του ποντικιού μπορεί να βοηθήσει να καθοριστεί εάν η υπνηλία του οφείλεται στο ότι το SIK3 επηρεάζει άμεσα τον ύπνο ή λόγω βλάβης στο ήπαρ ή τα νεφρά, είπε.
Ωστόσο, καθώς η εργασία σε ζωικά μοντέλα συνέχισε να παράγει αυτά τα γονίδια που σχετίζονται με τον ύπνο, η συλλογή των γονιδίων που συνδέονται με τον ύπνο στους ανθρώπους έχει αυξηθεί σημαντικά. Μερικοί ερευνητές έχουν χρησιμοποιήσει τεράστια σετ δεδομένων - χιλιάδες και χιλιάδες άτομα, ταξινομημένα ανάλογα με το πόσο χρόνο κοιμούνται ή αν ξυπνούν νωρίς ή αργά - για να δουν αν αυτά μπορούν να συνδεθούν με συγκεκριμένες γενετικές παραλλαγές. Τουλάχιστον τρεις τέτοιες μελέτες έχουν δημοσιευθεί τον τελευταίο χρόνο.
Μέχρι στιγμής, δεν έχουν βρεθεί πολλές από τις συσχετίσεις των γονιδίων με τον ύπνο σε περισσότερες από μία μελέτες, δήλωσε ο Richa Saxena, γενετιστής στην Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ, στο Γενικό Νοσοκομείο της Μασαχουσέτης και στο Ινστιτούτο Broad, ο οποίος είναι συγγραφέας μιας από αυτές τις μελέτες. Αυτό είναι πιθανό ο πλεονασμός του ύπνου να σηκώνει ξανά το κεφάλι του - σχεδόν κανένα γονίδιο δεν είναι τόσο στενά συνδεδεμένο με τον ύπνο που η επιρροή τους μπορεί να ξεπεράσει τον θόρυβο. Αλλά ελπίζει ότι αυτές οι στατιστικές συσχετίσεις, σε συνδυασμό με τα αποτελέσματα των μελετών προσυμπτωματικού ελέγχου, μπορούν να φέρουν τη γνώση των μηχανισμών της αφύπνισης και του ύπνου. Για παράδειγμα, το σύμπλεγμα καναλιών NALCN περιλαμβάνει μια πρωτεΐνη που η δουλειά της Saxena έχει συνδέσει με τον ύπνο.
Η εύρεση αυτών των συνδέσεων θα κάνει τη διαφορά, είπε η Dragana Rogulja, ερευνήτρια ύπνου μύγας φρούτων στην Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ. Με χαρά έμαθε πρόσφατα ότι μια πρωτεΐνη που σχετίζεται με τον ύπνο που είχε ανακαλύψει εμφανίστηκε στα ίδια κύτταρα με μια άλλη πρωτεΐνη που σχετίζεται με τον ύπνο που εντοπίστηκε από άλλο εργαστήριο. Παρόλο που η σημασία του συνδέσμου δεν είναι ξεκάθαρη, είναι ένα βήμα μπροστά. "Ήμουν πολύ χαρούμενη γι 'αυτό", είπε, "επειδή τα περισσότερα από αυτά τα πράγματα δεν είναι πραγματικά συνδεδεμένα ακόμα.
«Αλλά αυτό είναι φυσιολογικό σε έναν τομέα που είναι σχετικά νέος», είπε. Ναι, η έρευνα για τον ύπνο είναι ένα παλιό πεδίο, είπε, «αλλά ήταν αρκετά περιγραφικό. Νομίζω ότι είναι μια πραγματικά συναρπαστική περίοδος στην έρευνα για τον ύπνο αυτή τη στιγμή, γιατί είμαστε σε θέση να περάσουμε από αυτό το πολύ περιγραφικό, ποιητικό στυλ σε ένα μηχανιστικό."
Αυτός ο μετασχηματισμός θα συνεχιστεί καθώς οι ερευνητές θα εμβαθύνουν στην ιδιωτική ζωή κάθε πρωτεΐνης που αποκαλύφθηκε από γενετικές οθόνες και ανθρώπινες μελέτες. Ο Yanagisawa και οι συνεργάτες του είναι στο πάχος του χαρακτηρισμού και των δύο πρωτεϊνών - SIK3 και NALCN - εργάζονται στα ερωτήματα σχετικά με το πού είναι ενεργές και με τι αλληλεπιδρούν. Η ομάδα συνεχίζει να μεταλλάσσει ποντίκια και να τα βλέπει να κοιμούνται. αναμένουν να δημοσιεύσουν περαιτέρω ευρήματα σύντομα. «Νιώθω ότι αυτά τα τελευταία χρόνια ήταν το πιο διασκεδαστικό κομμάτι της καριέρας μου», είπε ο Yanagisawa. "Είναι πραγματικά συναρπαστικό."