Νυστάζεστε — Οι πρωτεΐνες με ετικέτα μπορεί να δείχνουν γιατί
Πριν από δύο χρόνια, επιστήμονες στην Ιαπωνία ανέφεραν την ανακάλυψη ενός ποντικιού που απλά δεν μπορούσε να μείνει ξύπνιο. Αυτό το πλάσμα, το οποίο είχε μια μετάλλαξη σε ένα γονίδιο που ονομάζεται Sik3 , κοιμόταν πάνω από 30 τοις εκατό περισσότερο από το συνηθισμένο:Αν και ξύπνησε φαινομενικά ανανεωμένο, θα χρειαζόταν να ξανακοιμηθεί πολύ πριν τον ύπνο των συντρόφων του στο εργαστήριο. Ήταν σαν το ποντίκι να είχε μεγαλύτερη ανάγκη για ύπνο.
Τώρα, μετά την εξέταση της χημείας του εγκεφάλου των ποντικών που στερούνται ύπνου και εκείνων με το Sik3 μετάλλαξη, μια δεύτερη ερευνητική ομάδα στο Διεθνές Ινστιτούτο Ολοκληρωμένης Ιατρικής Ύπνου στο Πανεπιστήμιο της Τσουκούμπα εντόπισε δελεαστικές διαφορές στην κατάσταση των 80 πρωτεϊνών που δεν μοιράζονται τα καλά ξεκούραστα, φυσιολογικά ποντίκια. Αυτή η παρατήρηση, προτείνουν οι επιστήμονες, μπορεί να είναι το κλειδί για την κατανόηση σε μοριακό επίπεδο τόσο γιατί χρειαζόμαστε ύπνο όσο και γιατί νιώθουμε υπνηλία.
Οι ερευνητές μπορούν να περιγράψουν γενικά πολλά πράγματα που συμβαίνουν στους εγκεφάλους που κοιμούνται. Οι συνδέσεις μεταξύ των νευρώνων μετατοπίζονται. Στις καταγραφές με ηλεκτροεγκεφαλογράφο, οι εγκέφαλοι που στερούνται ύπνου παράγουν αργά κύματα με υψηλότερες κορυφές και χαμηλότερες κοιλάδες από τους εγκεφάλους που έχουν ξεκούραση. Το σώμα παράγει ορισμένες ουσίες που θα σε νοκ-άουτ, και άλλες που θα σε ξυπνήσουν. Ο ύπνος βοηθά στη μάθηση και, παρά το γεγονός ότι μας βγάζει εκτός αποστολής για ένα συγκλονιστικά μεγάλο ποσοστό κάθε ημέρας, είναι απαραίτητος για την επιβίωση. Αν μείνουμε χωρίς αυτό για πολύ καιρό, είναι πιθανό να πεθάνουμε.
Αυτό που παραμένει εκπληκτικά θολό, ωστόσο, είναι τι ακριβώς κάνει ο ύπνος που είναι τόσο σημαντικό και πώς ο εγκέφαλος παρακολουθεί πόσο καιρό είναι ξύπνιος. Προφανώς, ο μηχανισμός αυτού του εσωτερικού καθολικού της ανάγκης ύπνου συνδέεται με οποιεσδήποτε διαδικασίες αποκαθίστανται κατά τη διάρκεια του ύπνου.
Τα νέα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι ορισμένα στοιχεία για το πρόβλημα μπορεί να προκύψουν από μια βιοχημική προσέγγιση - συγκεκριμένα, ελέγχοντας τη φωσφορυλίωση, την προσκόλληση φωσφορικών ομάδων, σε αυτές τις 80 αναγνωρισμένες πρωτεΐνες (και πιθανώς σε άλλες). Η φωσφορυλίωση συνήθως απενεργοποιεί ή με άλλο τρόπο ρυθμίζει τη δραστηριότητα των πρωτεϊνών, επομένως είναι πιθανό σε αυτήν την περίπτωση να μεταβάλλει τον τρόπο λειτουργίας ορισμένων από αυτές τις πρωτεΐνες.
Λιγότερος ύπνος, περισσότερη φωσφορυλίωση
Οι επιστήμονες ξεκίνησαν τα πειράματά τους ήδη υποψιαζόμενοι ότι θα μπορούσε να είναι γόνιμο να εξετάσουν τη φωσφορυλίωση σε ποντίκια με το Sik3 μετάλλαξη, την οποία εύστοχα αποκαλούν Sleepy ποντίκια. Sik3 κωδικοποιεί ένα ένζυμο που προσθέτει φωσφορικές ομάδες και τη μετάλλαξη που προκαλεί το Sleepy ποντίκια έχουν κάνει το ένζυμο υπερδραστήριο — δυνητικά αναγκάζοντας το να προσθέσει περισσότερες ομάδες φωσφορικών από το κανονικό. Αυτή η υπνηλία «υποδεικνύει ότι κάτι δεν πάει καλά ή έχει αλλάξει στη φωσφορυλίωση σε αυτούς τους μεταλλαγμένους εγκεφάλους ποντικιών», είπε ο Qinghua Liu, συν-συγγραφέας στην εργασία και καθηγητής στο Πανεπιστήμιο του Texas Southwestern και στο Πανεπιστήμιο της Tsukuba που πρόσφατα μετακόμισε στο Εθνικό Ινστιτούτο. Βιολογικών Επιστημών στο Πεκίνο.
Τα πειράματά τους συνέκριναν το Sleepy και κανονικά ποντίκια που είτε ήταν καλά ξεκούραστα είτε σε διάφορες καταστάσεις στέρησης ύπνου. Οι ερευνητές ανακάλυψαν αρχικά ότι στον εγκέφαλο ποντικών που στερούνταν ύπνου και Sik3 μεταλλαγμάτων, μια παρόμοια υποομάδα φωσφορυλιωτικών ενζύμων ήταν ενεργή. Στη συνέχεια, εξέτασαν όλες τις φωσφορυλιωμένες πρωτεΐνες του εγκεφάλου και διαπίστωσαν ότι ενώ υπήρχαν περίπου οι ίδιες πρωτεΐνες, η επισήμανση τους φαινόταν διαφορετική. Υνηστή τα ποντίκια και τα κανονικά ποντίκια διέφεραν σημαντικά μεταξύ τους, όπως και τα ποντίκια που στερούνταν ύπνου και τα καλά ξεκουρασμένα ποντίκια. Συγκεκριμένα, τα ποντίκια που στερήθηκαν ύπνου είχαν περισσότερη φωσφορυλίωση. Υνηστή Τα ποντίκια, από την πλευρά τους, είχαν πολλές πρωτεΐνες που ήταν περισσότερο φωσφορυλιωμένες από ό,τι στα κανονικά ποντίκια, ενώ άλλα είχαν φωσφορυλιωθεί λιγότερο.
Συνολικά, 80 πρωτεΐνες ήταν περισσότερο φωσφορυλιωμένες και στα δύο Sik3 και ποντίκια που στερούνται ύπνου σε σχέση με τους ελέγχους. Οι ερευνητές ονόμασαν αυτές τις «φωσφοπρωτεΐνες με δείκτη ανάγκης ύπνου» ή SNIPP. Διαπίστωσαν σε πειράματα παρακολούθησης ότι όσο περισσότερο ένα ποντίκι ήταν ξύπνιο, τόσο περισσότερο φωσφορυλιώθηκαν αυτές οι πρωτεΐνες.
Είναι ενδιαφέρον ότι σχεδόν το 80 τοις εκατό των πρωτεϊνών - 69 από αυτές - εμπλέκονται στις συνάψεις, τα μέρη όπου οι νευρώνες συνδέονται μεταξύ τους. Αυτό είναι ένα πολύ μεγαλύτερο ποσοστό συναπτικών πρωτεϊνών από ό,τι στον εγκέφαλο συνολικά, και υποδηλώνει τη σχέση, που συζητήθηκε πολύ στην κοινότητα του ύπνου, μεταξύ της ρύθμισης των συνάψεων και του ύπνου.
Μια θεωρία που ονομάζεται υπόθεση της συναπτικής ομοιόστασης υποδηλώνει ότι ενώ το να είσαι ξύπνιος επιτρέπει τη δημιουργία συναπτικών συνδέσεων μέσω της μάθησης και της δημιουργίας νέων αναμνήσεων, ο ύπνος επιτρέπει σε ορισμένες από αυτές τις συνδέσεις να κλαδευτούν ή να αποδυναμωθούν, παγιώνοντας και ενισχύοντας τις αναμνήσεις που έχουν σημασία. Ορισμένες μελέτες υποδεικνύουν ότι οι συνάψεις του ύπνου αρχίζουν για μεγαλύτερη δραστηριότητα κατά τη διάρκεια της εγρήγορσης. Η Chiara Cirelli, καθηγήτρια στο Πανεπιστήμιο του Wisconsin, Madison, και του Wisconsin Institute for Sleep and Consciousness, η οποία είναι ένας από τους εμπνευστές της υπόθεσης της συναπτικής ομοιόστασης, δήλωσε σχετικά με τη νέα εργασία:«Είναι ισχυρές αποδείξεις ότι η ανάγκη ύπνου σχετίζεται με τη συναπτική δραστηριότητα."
Σε τι ακριβώς οδηγεί αυτή η επιπλέον φωσφορυλίωση στον εγκέφαλο, και γι' αυτό το λόγο γιατί το να είσαι ξύπνιος θα έκανε τη φωσφορυλίωση, είναι ακόμα ασαφές. Το πώς η φωσφορυλίωση αλλάζει τα αποτελέσματα κάθε SNIPP δεν είναι ακόμη γνωστό. Ωστόσο, το SNIPP που ονομάζεται synapsin-1 προσφέρει ένα ενδιαφέρον παράδειγμα του τι μπορεί να κάνει η αλλαγή των φωσφορικών αλάτων.
Σε μια σύναψη, ο «ανοδικός» νευρώνας θα περιέχει πολλά μικρά κυστίδια νευροδιαβιβαστών που μοιάζουν με φυσαλίδες, τα οποία περιμένουν ένα σήμα από μακριά. Όταν έρχεται αυτό το σήμα, ορμούν στη μεμβράνη του νευρώνα και απελευθερώνουν το περιεχόμενό τους στο συναπτικό κενό, όπου λαμβάνονται από τον άλλο νευρώνα, περνώντας το μήνυμα. Το Synapsin-1 κάθεται στην επιφάνεια αυτών των κυστιδίων. Όταν φωσφορυλιώνεται, πλησιάζουν τη μεμβράνη.
«Ίσως αυτό που συμβαίνει είναι ότι αυτές οι αλλαγές αφορούν την εκκίνηση των νευρώνων για δράση», προτείνει ο Thomas Scammell, ερευνητής ύπνου και κλινικός νευρολόγος στην Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ. Μια ερμηνεία μπορεί να είναι ότι η εγρήγορση εξαντλεί τα επίπεδα των νευροδιαβιβαστών κοντά στη σύναψη. Σε αυτή την περίπτωση, η φωσφορυλίωση θα μπορούσε να ρυθμίσει την άφιξη νέων προμηθειών και κατά κάποιο τρόπο να σηματοδοτήσει πόσο ενεργός ήταν ο εγκέφαλος. (Αξίζει να σημειωθεί, ωστόσο, ότι καμία πρωτεΐνη από μόνη της δεν είναι πιθανό να παρέχει πλήρη εξήγηση για μια διαδικασία τόσο βιολογικά παγκόσμια όσο η ανάγκη ύπνου.)
Μια μοριακή εξήγηση για την ανάγκη ύπνου
Συνολικά, είναι μια εντυπωσιακή εργασία, είπε ο Jonathan Lipton, ο οποίος είναι επίσης καθηγητής νευρολογίας στην Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ. Είναι σαφές ότι οι ερευνητές στοχεύουν στον από καιρό επιδιωκόμενο στόχο μιας μοριακής εξήγησης της ανάγκης ύπνου. «Το επιχείρημα που προβάλλουν σε αυτή τη μελέτη είναι ότι βλέπουν αυτές τις αλλαγές σε ορισμένους καταρράκτες σηματοδότησης συναπτικών πρωτεϊνών που φαίνεται να συσχετίζονται με την αυξανόμενη ανάγκη ύπνου», είπε. «Τι συνιστά την ανάγκη του εγκεφάλου για ύπνο σε μοριακό και νευρολογικό επίπεδο; Προφανώς, αυτό απευθύνονται.»
Ο Lipton και ο Scammell εκφράζουν και οι δύο κάποιους ενδοιασμούς σχετικά με το γεγονός ότι η μέθοδος που χρησιμοποιείται για να κρατούν τα ποντίκια ξύπνια - το να τα τοποθετούν σε τραπέζια που τινάζονται - δεν είναι χωρίς άγχος. Χρήση του Sleepy ποντίκια για μια άτονη σύγκριση θα μπορούσαν να βοηθήσουν στην αντιμετώπιση αυτού του ζητήματος, αλλά ο Scammell αναρωτήθηκε εάν τα ίδια SNIPP θα εμφανίζονταν σε ποντίκια που στερούνταν τον ύπνο με πιο ήπιους τρόπους, όπως να χτυπήσουν το κλουβί τους ή να τους δώσουν κάτι να παίξουν.
Εάν η φωσφορυλίωση αποδειχθεί σημαντική για την παρακολούθηση της ανάγκης ύπνου, όπως προτείνει η μελέτη, μπορεί να είναι μόνο ένα μέρος της ιστορίας. Μια πρωτεΐνη που πιστεύεται ότι είναι πολύ σημαντική στις συνάψεις κατά τη διάρκεια της στέρησης ύπνου, η Homer-1, δεν εμφανίζεται καθόλου στη λίστα των SNIPPs, δήλωσε η Tarja Porkka-Heiskanen, ερευνήτρια ύπνου στο Πανεπιστήμιο του Ελσίνκι. Εάν το Homer-1 δεν παίρνει τα σημάδια του από τη φωσφορυλίωση, αυτό θα μπορούσε να σημαίνει ότι πολλά διαφορετικά βιοχημικά συστήματα χειρίζονται την ανάγκη ύπνου, ίσως με συμπληρωματικούς τρόπους. Ωστόσο, η μέθοδος που χρησιμοποίησαν οι ερευνητές δεν εντοπίζει απαραίτητα τις αλλαγές φωσφορυλίωσης κάθε πρωτεΐνης, επομένως είναι πιθανό το Homer-1 να εξακολουθεί να έχει κάποιες διαφορές.
Στο μέλλον, οι ερευνητές σχεδιάζουν να εξετάσουν πιο προσεκτικά τι κάνουν τα SNIPP. Δώδεκα από τους 80 έχουν ήδη βρεθεί ότι αλλοιώνουν τον ύπνο με κάποιο τρόπο σε ποντίκια ή ανθρώπους, αλλά πολλά άλλα δεν έχουν ακόμη διερευνηθεί. Αυτά τα 80 είναι απλώς μια λίστα υποψηφίων όταν πρόκειται για τον εντοπισμό των παικτών στην καταγραφή του ύπνου και της εγρήγορσης στον εγκέφαλο, είπε ο Liu. «Μερικά από αυτά μπορεί να είναι πιο σημαντικά από άλλα. … Άλλοι μπορεί απλώς να έρθουν μαζί για τη βόλτα. Επομένως, απαιτούν ακόμη μελλοντικές μελέτες για να διευθετηθούν."
Αυτό το άρθρο ανατυπώθηκε στο Wired.com και στο Wired.jp.
