Μακροζωία που συνδέεται με πρωτεΐνες που ηρεμούν τους υπερδιεγερμένους νευρώνες

Χίλια φαινομενικά ασήμαντα πράγματα αλλάζουν καθώς ένας οργανισμός γερνάει. Πέρα από τα προφανή σημάδια όπως τα γκριζάρισμα των μαλλιών και τα προβλήματα μνήμης, υπάρχουν μυριάδες αλλαγές τόσο πιο λεπτές όσο και πιο συνεπακόλουθες:Οι μεταβολικές διεργασίες εκτελούνται λιγότερο ομαλά. Οι νευρώνες ανταποκρίνονται λιγότερο γρήγορα. η αντιγραφή του DNA γίνεται πιο εσφαλμένη.

Ωστόσο, ενώ τα σώματα μπορεί να φαίνονται σταδιακά να φθείρονται, πολλοί ερευνητές πιστεύουν ότι η γήρανση ελέγχεται σε κυτταρικό και βιοχημικό επίπεδο. Βρίσκουν στοιχεία για αυτό στο πλήθος βιολογικών μηχανισμών που συνδέονται με τη γήρανση, αλλά και διατηρούνται σε είδη τόσο μακρινής συγγένειας όσο οι ασκαρίδες και οι άνθρωποι. Ολόκληρα υποπεδία έρευνας έχουν αναπτυχθεί γύρω από τις προσπάθειες των βιολόγων να κατανοήσουν τις σχέσεις μεταξύ των βασικών γονιδίων που εμπλέκονται στη γήρανση, τα οποία φαίνεται να συνδέουν πολύ διαφορετικές βιολογικές λειτουργίες, όπως ο μεταβολισμός και η αντίληψη. Εάν οι επιστήμονες μπορέσουν να εντοπίσουν ποιες από τις αλλαγές σε αυτές τις διαδικασίες προκαλούν τη γήρανση, αντί να προκύπτουν από αυτήν, μπορεί να είναι δυνατή η παρέμβαση και η παράταση της ανθρώπινης ζωής.

Μέχρι στιγμής, η έρευνα έχει δείξει ότι ο σοβαρός περιορισμός της πρόσληψης θερμίδων μπορεί να έχει ευεργετική επίδραση, όπως και ο χειρισμός ορισμένων γονιδίων σε πειραματόζωα. Αλλά πρόσφατα στη Φύση , ο Bruce Yankner, καθηγητής γενετικής και νευρολογίας στην Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ, και οι συνάδελφοί του ανέφεραν για έναν ελεγκτή της διάρκειας ζωής που είχε αγνοηθεί στο παρελθόν:το επίπεδο δραστηριότητας των νευρώνων στον εγκέφαλο. Σε μια σειρά πειραμάτων σε στρογγυλά σκουλήκια, ποντίκια και ανθρώπινο εγκεφαλικό ιστό, διαπίστωσαν ότι μια πρωτεΐνη που ονομάζεται REST, η οποία ελέγχει την έκφραση πολλών γονιδίων που σχετίζονται με τη νευρική πυροδότηση, ελέγχει επίσης τη διάρκεια ζωής. Έδειξαν επίσης ότι η ενίσχυση των επιπέδων του ισοδύναμου REST στα σκουλήκια επιμηκύνει τη ζωή τους κάνοντας τους νευρώνες τους να πυροβολούν πιο αθόρυβα και με περισσότερο έλεγχο. Το πώς ακριβώς η υπερδιέγερση των νευρώνων μπορεί να συντομεύσει τη διάρκεια ζωής μένει να φανεί, αλλά το αποτέλεσμα είναι πραγματικό και η ανακάλυψή του προτείνει νέους δρόμους για την κατανόηση της διαδικασίας γήρανσης.

Γενετικοί μηχανισμοί γήρανσης

Στις πρώτες μέρες της μοριακής μελέτης της γήρανσης, πολλοί άνθρωποι ήταν δύσπιστοι ότι άξιζε να το εξετάσουμε. Η Cynthia Kenyon, μια πρωτοπόρος ερευνήτρια σε αυτόν τον τομέα στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια, στο Σαν Φρανσίσκο, έχει περιγράψει συμπεριφορές στα τέλη της δεκαετίας του 1980:«Το πεδίο της γήρανσης εκείνη την εποχή θεωρείτο τέλμα από πολλούς μοριακούς βιολόγους και οι φοιτητές δεν ενδιαφέρθηκαν ή απωθήθηκαν ακόμη και από την ιδέα. Πολλοί από τους συναδέλφους μου στη σχολή ένιωσαν το ίδιο. Ένας μου είπε ότι θα έπεφτα από την άκρη της Γης αν μελετούσα τη γήρανση.»

Αυτό συνέβη επειδή πολλοί επιστήμονες πίστευαν ότι η γήρανση (πιο συγκεκριμένα, η γήρανση) πρέπει να είναι μια αρκετά βαρετή, παθητική διαδικασία σε μοριακό επίπεδο - τίποτα περισσότερο από το φυσικό αποτέλεσμα της φθοράς των πραγμάτων. Οι εξελικτικοί βιολόγοι υποστήριξαν ότι η γήρανση δεν θα μπορούσε να ρυθμιστεί με κανέναν περίπλοκο ή εξελιγμένο μηχανισμό, επειδή συμβαίνει μετά την ηλικία της αναπαραγωγής, όταν η φυσική επιλογή δεν έχει πλέον την ευκαιρία να δράσει. Ωστόσο, ο Kenyon και μερικοί συνάδελφοί του σκέφτηκαν ότι αν οι διαδικασίες που εμπλέκονται στη γήρανση συνδέονται με διαδικασίες που δρούσαν νωρίτερα στη διάρκεια της ζωής ενός οργανισμού, η πραγματική ιστορία μπορεί να είναι πιο ενδιαφέρουσα από ό,τι οι άνθρωποι αντιλαμβάνονταν. Μέσα από προσεκτική, συχνά ανεπαρκή χρηματοδότηση για το Caenorhabditis elegans , το εργαστηριακό στρογγυλό σκουλήκι, έθεσαν τις βάσεις για αυτό που είναι τώρα ένα πολυσύχναστο χωράφι.

Ένα βασικό πρώιμο εύρημα ήταν ότι η αδρανοποίηση ενός γονιδίου που ονομάζεται daf-2 ήταν θεμελιώδης για την παράταση της διάρκειας ζωής των σκουληκιών. "daf-2 τα μεταλλαγμένα ήταν τα πιο εκπληκτικά πράγματα που είχα δει ποτέ. Ήταν ενεργοί και υγιείς και έζησαν περισσότερο από το διπλάσιο χρόνο από το κανονικό», έγραψε ο Kenyon σε έναν προβληματισμό σχετικά με αυτά τα πειράματα. «Φαινόταν μαγικό αλλά και λίγο ανατριχιαστικό:θα έπρεπε να είχαν πεθάνει, αλλά ήταν εκεί και κυκλοφορούσαν».

Αυτό το γονίδιο και ένα δεύτερο που ονομάζεται daf-16 εμπλέκονται και οι δύο στην παραγωγή αυτών των αποτελεσμάτων στα σκουλήκια. Και καθώς οι επιστήμονες έφτασαν να κατανοήσουν τις δραστηριότητες των γονιδίων, έγινε όλο και πιο σαφές ότι η γήρανση δεν είναι ξεχωριστή από τις διαδικασίες που ελέγχουν την ανάπτυξη ενός οργανισμού πριν από την ηλικία της σεξουαλικής ωριμότητας. κάνει χρήση του ίδιου βιοχημικού μηχανισμού. Αυτά τα γονίδια είναι σημαντικά στην πρώιμη ζωή, βοηθώντας τα σκουλήκια να αντισταθούν σε στρεσογόνες συνθήκες κατά τη διάρκεια της νεότητάς τους. Καθώς τα σκουλήκια γερνούν, η διαμόρφωση του daf-2 και daf-16 στη συνέχεια επηρεάζει την υγεία και τη μακροζωία τους.

Αυτά τα εκπληκτικά αποτελέσματα βοήθησαν να επιστήσουν την προσοχή στο πεδίο και τις επόμενες δύο δεκαετίες πολλές άλλες ανακαλύψεις φώτισαν ένα μυστηριώδες δίκτυο μονοπατιών μεταγωγής σήματος - όπου μια πρωτεΐνη δεσμεύει μια άλλη πρωτεΐνη, η οποία ενεργοποιεί μια άλλη, που απενεργοποιεί μια άλλη και ούτω καθεξής - ότι, αν διαταραγμένο, μπορεί να αλλάξει ριζικά τη διάρκεια ζωής. Μέχρι το 1997, οι ερευνητές είχαν ανακαλύψει ότι στα σκουλήκια daf-2 είναι μέρος μιας οικογένειας υποδοχέων που στέλνουν σήματα που ενεργοποιούνται από την ινσουλίνη, την ορμόνη που ελέγχει το σάκχαρο στο αίμα και τη δομικά παρόμοια ορμόνη IGF-1, αυξητικό παράγοντα 1 που μοιάζει με ινσουλίνη. daf-16 ήταν πιο κάτω από την ίδια αλυσίδα. Ανιχνεύοντας την ισοδύναμη οδό στα θηλαστικά, οι επιστήμονες διαπίστωσαν ότι οδήγησε σε μια πρωτεΐνη που ονομάζεται FoxO, η οποία συνδέεται με το DNA στον πυρήνα, ενεργοποιώντας και απενεργοποιώντας μια σκιώδη στρατιά γονιδίων.

Το ότι όλα καταλήγουν στη ρύθμιση των γονιδίων ίσως δεν προκαλεί έκπληξη, αλλά υποδηλώνει ότι οι διαδικασίες που ελέγχουν τη γήρανση και τη διάρκεια ζωής είναι εξαιρετικά περίπλοκες, δρώντας σε πολλά συστήματα ταυτόχρονα με τρόπους που μπορεί να είναι δύσκολο να διακριθούν. Αλλά μερικές φορές, είναι δυνατό να ρίξουμε λίγο φως σε αυτό που συμβαίνει, όπως στη νέα εφημερίδα του ομίλου Yankner.

Λάβετε άφθονη ξεκούραση

Το να καταλάβουμε ποια γονίδια ενεργοποιούνται και απενεργοποιούνται στους γερασμένους εγκεφάλους ήταν από καιρό ένα από τα ενδιαφέροντα του Yankner. Πριν από περίπου 15 χρόνια, σε μια εργασία που δημοσιεύτηκε στο Nature , αυτός και οι συνάδελφοί του εξέτασαν δεδομένα γονιδιακής έκφρασης από δωρεές ανθρώπινους εγκεφάλους για να δουν πώς αλλάζει κατά τη διάρκεια μιας ζωής. Μερικά χρόνια αργότερα, συνειδητοποίησαν ότι πολλές από τις αλλαγές που είχαν δει προκλήθηκαν από μια πρωτεΐνη που ονομάζεται REST. Το REST, το οποίο απενεργοποιεί τα γονίδια, ήταν κυρίως γνωστό για το ρόλο του στην ανάπτυξη του εμβρυϊκού εγκεφάλου:Καταστέλλει τα νευρωνικά γονίδια μέχρι ο νεαρός εγκέφαλος να είναι έτοιμος να εκφραστούν.

Αλλά δεν είναι η μόνη φορά που είναι ενεργή. «Ανακαλύψαμε το 2014 ότι [το REST γονίδιο] στην πραγματικότητα επανενεργοποιείται στον γερασμένο εγκέφαλο», είπε ο Yankner.

Για να καταλάβετε πώς κάνει τη δουλειά της η πρωτεΐνη REST, φανταστείτε ότι το δίκτυο των νευρώνων στον εγκέφαλο εμπλέκεται σε κάτι σαν το παιχνίδι πάρτι Τηλέφωνο. Κάθε νευρώνας καλύπτεται με πρωτεΐνες και μοριακά κανάλια που του επιτρέπουν να πυροδοτεί και να μεταδίδει μηνύματα. Όταν ένας νευρώνας πυροδοτείται, απελευθερώνει μια πλημμύρα νευροδιαβιβαστών που διεγείρουν ή αναστέλλουν την πυροδότηση του επόμενου νευρώνα στη γραμμή. Το REST αναστέλλει την παραγωγή ορισμένων από τις πρωτεΐνες και τα κανάλια που εμπλέκονται σε αυτή τη διαδικασία, περιορίζοντας τη διέγερση.

Στη νέα τους μελέτη, ο Yankner και οι συνεργάτες του αναφέρουν ότι οι εγκέφαλοι μακρόβιων ανθρώπων έχουν ασυνήθιστα χαμηλά επίπεδα πρωτεϊνών που εμπλέκονται στη διέγερση, τουλάχιστον σε σύγκριση με τους εγκεφάλους ανθρώπων που πέθαναν πολύ νεότεροι. Αυτό το εύρημα υποδηλώνει ότι οι εξαιρετικά ηλικιωμένοι άνθρωποι είχαν πιθανώς λιγότερη νευρική πυροδότηση. Για να διερευνήσει αυτή τη συσχέτιση με περισσότερες λεπτομέρειες, η ομάδα του Yankner στράφηκε στο C. elegans . Συνέκριναν τη νευρική δραστηριότητα στο εξαιρετικά μακρόβιο daf-2 μεταλλαγμένα με αυτό των κανονικών σκουληκιών και είδαν ότι τα επίπεδα πυροδότησης στο daf-2 τα ζώα ήταν πράγματι πολύ διαφορετικά.

«Έμειναν σχεδόν σιωπηλοί. Είχαν πολύ χαμηλή νευρική δραστηριότητα σε σύγκριση με τα κανονικά σκουλήκια», είπε ο Yankner, σημειώνοντας ότι η νευρική δραστηριότητα συνήθως αυξάνεται με την ηλικία στα σκουλήκια. "Αυτό ήταν πολύ ενδιαφέρον και κάπως παραλληλίζεται με το πρότυπο γονιδιακής έκφρασης που είδαμε στους εξαιρετικά ηλικιωμένους ανθρώπους."

Όταν οι ερευνητές έδωσαν φάρμακα για κανονικούς ασκαρίδες που καταστέλλουν τη διέγερση, επέκτεινε τη διάρκεια ζωής τους. Ο γενετικός χειρισμός που κατέστειλε την αναστολή - η διαδικασία που εμποδίζει τους νευρώνες να πυροδοτήσουν - έκανε το αντίστροφο. Αρκετά άλλα πειράματα που χρησιμοποιούν διαφορετικές μεθόδους επιβεβαίωσαν τα αποτελέσματά τους. Το ίδιο το ψήσιμο έλεγχε κατά κάποιο τρόπο τη διάρκεια ζωής — και σε αυτήν την περίπτωση, λιγότερο ψήσιμο σήμαινε μεγαλύτερη διάρκεια ζωής.

Επειδή το REST ήταν άφθονο στους εγκεφάλους των μακρόβιων ανθρώπων, οι ερευνητές αναρωτήθηκαν αν τα πειραματόζωα χωρίς REST θα είχαν περισσότερη νευρική πυροδότηση και μικρότερη ζωή. Σίγουρα, ανακάλυψαν ότι οι εγκέφαλοι ηλικιωμένων ποντικών στους οποίους το Αναπαύονται Το γονίδιο που είχε εξαφανιστεί ήταν ένα χάος από υπερδιεγερμένους νευρώνες, με τάση για εκρήξεις δραστηριότητας που μοιάζουν με επιληπτικές κρίσεις. Τα σκουλήκια με αυξημένα επίπεδα της εκδοχής τους REST (πρωτεΐνες που ονομάζονται SPR-3 και SPR-4) είχαν πιο ελεγχόμενη νευρική δραστηριότητα και ζούσαν περισσότερο. Αλλά daf-2 Τα μεταλλαγμένα σκουλήκια που στερήθηκαν REST αφαιρέθηκαν από τη μακροζωία τους.

«Υποδηλώνει ότι υπάρχει ένας συντηρημένος μηχανισμός από τα σκουλήκια στους [ανθρώπους]», είπε ο Yankner. «Έχετε αυτόν τον κύριο μεταγραφικό παράγοντα που διατηρεί τον εγκέφαλο σε αυτό που ονομάζουμε ομοιοστατικό ή επίπεδο ισορροπίας - δεν τον αφήνει να γίνει πολύ διεγερτικός - και που παρατείνει τη διάρκεια ζωής. Όταν αυτό ξεφύγει, είναι επιβλαβές φυσιολογικά."

Επιπλέον, ο Yankner και οι συνάδελφοί του διαπίστωσαν ότι στα σκουλήκια το αποτέλεσμα της παράτασης ζωής εξαρτιόταν από ένα πολύ γνωστό κομμάτι DNA:daf-16 . Αυτό σήμαινε ότι το ίχνος του REST είχε οδηγήσει τους ερευνητές πίσω σε αυτό το εξαιρετικά σημαντικό μονοπάτι γήρανσης, καθώς και στο σύστημα ινσουλίνης/IGF-1. "Αυτό τοποθετεί πραγματικά τον παράγοντα μεταγραφής REST κατά κάποιο τρόπο σε αυτόν τον καταρράκτη σηματοδότησης ινσουλίνης", δήλωσε ο Thomas Flatt, ένας εξελικτικός βιολόγος στο Πανεπιστήμιο του Fribourg που μελετά τη γήρανση και το ανοσοποιητικό σύστημα. Το REST φαίνεται να είναι ένας ακόμη τρόπος τροφοδοσίας των βασικών μοριακών δραστηριοτήτων του σώματος στη μεταβολική οδό.

A Biological Balancing Act

Η νευρική δραστηριότητα έχει εμπλακεί στη διάρκεια της ζωής στο παρελθόν, σημειώνει ο Joy Alcedo, μοριακός γενετιστής στο Πανεπιστήμιο Wayne State που μελετά τις συνδέσεις μεταξύ των αισθητηριακών νευρώνων, της γήρανσης και των αναπτυξιακών διαδικασιών. Προηγούμενες μελέτες έχουν βρει ότι ο χειρισμός της δραστηριότητας ακόμη και μεμονωμένων νευρώνων στο C. elegans μπορεί να παρατείνει ή να μειώσει τη διάρκεια ζωής. Δεν είναι ακόμη σαφές το γιατί, αλλά μια πιθανότητα είναι ότι ο τρόπος με τον οποίο τα σκουλήκια ανταποκρίνονται βιοχημικά στο περιβάλλον τους μπορεί να επηρεάσει κατά κάποιο τρόπο έναν διακόπτη στην ορμονική τους σηματοδότηση που επηρεάζει τη διάρκεια ζωής τους.

Η νέα μελέτη, ωστόσο, προτείνει κάτι ευρύτερο:ότι η υπερδραστηριότητα γενικά είναι ανθυγιεινή. Η νευρωνική υπερδραστηριότητα μπορεί να μην μοιάζει με τίποτα συγκεκριμένο από την οπτική γωνία του σκουληκιού, του ποντικιού ή του ανθρώπου, εκτός και αν γίνει αρκετά κακή ώστε να προκαλέσει επιληπτικές κρίσεις. Αλλά ίσως με την πάροδο του χρόνου μπορεί να βλάψει τους νευρώνες.

Η νέα εργασία συνδέεται επίσης με την ιδέα ότι η γήρανση μπορεί να συνεπάγεται θεμελιωδώς απώλεια βιολογικής σταθερότητας, είπε ο Flatt. «Πολλά πράγματα όσον αφορά τη γήρανση και τη διάρκεια της ζωής έχουν κατά κάποιο τρόπο να κάνουν με την ομοιόσταση. Τα πράγματα διατηρούνται σε μια σωστή ισορροπία, αν θέλετε». Υπάρχει μια αυξανόμενη συναίνεση στην έρευνα για τη γήρανση ότι αυτό που αντιλαμβανόμαστε καθώς το σώμα επιβραδύνεται μπορεί στην πραγματικότητα να είναι μια αποτυχία διατήρησης διαφόρων ισορροπιών. Ο Flatt ανακάλυψε ότι οι γερασμένες μύγες εμφανίζουν υψηλότερα επίπεδα μορίων που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό και ότι αυτή η αύξηση συμβάλλει στον θάνατό τους. Η διατήρηση των επιπέδων υπό έλεγχο, πιο κοντά σε αυτό που θα μπορούσαν να ήταν όταν οι μύγες ήταν νεότερες, επεκτείνει τη ζωή τους.

Τα αποτελέσματα μπορεί να εξηγήσουν την παρατήρηση ότι ορισμένα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για την επιληψία παρατείνουν τη διάρκεια ζωής σε πειραματόζωα, είπε ο Νεκτάριος Ταβερναράκης, μοριακός βιολόγος στο Πανεπιστήμιο Κρήτης που έγραψε ένα σχόλιο που συνόδευε την πρόσφατη εργασία του Yankner. Εάν η υπερδιέγερση μειώνει τη διάρκεια ζωής, τότε τα φάρμακα που μειώνουν συστηματικά τη διέγερση θα μπορούσαν να έχουν το αντίθετο αποτέλεσμα. "Αυτή η νέα μελέτη παρέχει έναν μηχανισμό", είπε.

Το 2014, το εργαστήριο του Yankner ανέφερε επίσης ότι οι ασθενείς με νευροεκφυλιστικές ασθένειες όπως το Αλτσχάιμερ έχουν χαμηλότερα επίπεδα REST. Τα πρώτα στάδια της νόσου του Αλτσχάιμερ, σημειώνει ο Yankner, περιλαμβάνουν αύξηση της νευρικής πυροδότησης στον ιππόκαμπο, ένα μέρος του εγκεφάλου που ασχολείται με τη μνήμη. Αυτός και οι συνάδελφοί του αναρωτιούνται εάν η έλλειψη REST συμβάλλει στην ανάπτυξη αυτών των ασθενειών. Τώρα αναζητούν πιθανά φάρμακα που ενισχύουν τα επίπεδα REST για να τα δοκιμάσουν σε εργαστηριακούς οργανισμούς και τελικά σε ασθενείς.

Εν τω μεταξύ, ωστόσο, δεν είναι σαφές ότι οι άνθρωποι μπορούν να κάνουν οτιδήποτε για να βάλουν τα νέα ευρήματα σχετικά με το REST να λειτουργήσουν για την παράταση της μακροζωίας τους. Σύμφωνα με τον Yankner, τα επίπεδα REST στον εγκέφαλο δεν έχουν συνδεθεί με συγκεκριμένες διαθέσεις ή καταστάσεις πνευματικής δραστηριότητας. Θα ήταν «λανθασμένη αντίληψη», εξήγησε μέσω email, «να συσχετίσουμε την ποσότητα της σκέψης με τη διάρκεια ζωής». Και ενώ σημειώνει ότι υπάρχουν ενδείξεις ότι «ο διαλογισμός και η γιόγκα μπορούν να έχουν μια ποικιλία ευεργετικών επιδράσεων για την ψυχική και σωματική υγεία», καμία μελέτη δεν δείχνει ότι έχουν σχέση με τα επίπεδα REST.

Γιατί ακριβώς οι υπερδιεγερμένοι νευρώνες οδηγούν στο θάνατο; Αυτό είναι ακόμα ένα μυστήριο. Η απάντηση πιθανότατα βρίσκεται κάπου κάτω από την πρωτεΐνη DAF-16 και το FoxO, στα γονίδια που ενεργοποιούν και απενεργοποιούν. Ενδέχεται να αυξάνουν την ικανότητα του οργανισμού να αντιμετωπίζει το στρες, να επεξεργάζονται εκ νέου την παραγωγή ενέργειας για να είναι πιο αποτελεσματική, να μετατοπίζουν το μεταβολισμό του σε άλλη ταχύτητα ή να εκτελούν οποιεσδήποτε άλλες αλλαγές που μαζί δημιουργούν έναν πιο ανθεκτικό και μακροβιότερο οργανισμό. «Είναι ενδιαφέρον το γεγονός ότι κάτι τόσο παροδικό όσο η κατάσταση δραστηριότητας ενός νευρικού κυκλώματος θα μπορούσε να έχει τόσο μεγάλη φυσιολογική επίδραση σε κάτι τόσο πρωτεϊνικό όσο η διάρκεια ζωής», είπε ο Yankner.

Αυτό το άρθρο ανατυπώθηκε στις  Wired.com .