Βραβείο Νόμπελ για τις ανακαλύψεις σχετικά με το πώς τα κύτταρα προσαρμόζονται στο οξυγόνο

Τρεις επιστήμονες - ο William G. Kaelin Jr. του Ινστιτούτου Καρκίνου Dana-Farber, ο Peter J. Ratcliffe του Πανεπιστημίου της Οξφόρδης και ο Gregg L. Semenza του Πανεπιστημίου Johns Hopkins - τιμήθηκαν με το Νόμπελ Φυσιολογίας ή Ιατρικής 2019 σήμερα το πρωί για την έρευνά τους σε έναν από τους σημαντικότερους προσαρμοστικούς μηχανισμούς για την επιβίωση της ζωής. Μέσα από τις ξεχωριστές συνεισφορές τους, οι τρεις επιστήμονες αποκάλυψαν πώς τα κύτταρα αισθάνονται και ανταποκρίνονται στη διαθεσιμότητα οξυγόνου, ότι οι σύνθετοι οργανισμοί βασικών συστατικών χρειάζονται για να κινηθούν, να χτίσουν ιστούς και να εκτελέσουν τις διάφορες εργασίες που τους κρατούν ζωντανούς.

Τα επίπεδα οξυγόνου μπορεί να κυμαίνονται πολύ:Φυσικά αραιώνει σε μεγαλύτερα υψόμετρα, αλλά κατά τη διάρκεια της άσκησης πλημμυρίζει επίσης στους ενεργούς μύες ενώ πέφτει σε άλλα σημεία του σώματος. Στους ιστούς, οι συγκεντρώσεις οξυγόνου μπορεί επίσης να μειωθούν γρήγορα μέσα και γύρω από τις πληγές. Όταν το οξυγόνο αυξάνεται ή πέφτει κατακόρυφα, τα κύτταρα πρέπει να προσαρμόσουν τον μεταβολισμό τους ανάλογα — και γρήγορα.

Το κάνουν με αυτό που η επιτροπή Νόμπελ αποκάλεσε «κομψό διακόπτη». Για δεκαετίες, οι επιστήμονες γνώριζαν ότι σε συνθήκες χαμηλής περιεκτικότητας σε οξυγόνο, τα νεφρά εκκρίνουν μια ορμόνη που ονομάζεται EPO (ερυθροποιητίνη), η οποία ενισχύει την παραγωγή ερυθρών αιμοσφαιρίων σε μια προσπάθεια να επαναφέρει τα επίπεδα οξυγόνου στο φυσιολογικό. Αλλά μόλις τη δεκαετία του 1990 οι ερευνητές άρχισαν να ξεχωρίζουν πώς το σώμα ξέρει να το κάνει αυτό.

Εκεί ήρθαν οι Semenza, Ratcliffe και Kaelin. Ο Semenza εντόπισε ένα τμήμα DNA που βρίσκεται κοντά στο γονίδιο EPO που φαινόταν να εμπλέκεται στην έκφραση της ορμόνης και απομόνωσε το πρωτεϊνικό σύμπλεγμα που κωδικοποιούσε. Όταν πέφτουν τα επίπεδα οξυγόνου, βρήκε, η πρωτεΐνη - HIF (επαγόμενος από την υποξία παράγοντας) - παράγεται και συσσωρεύεται στο κύτταρο. Αυτό με τη σειρά του προκαλεί μια σειρά από άλλα ευαίσθητα στο οξυγόνο γονίδια, συμπεριλαμβανομένου του EPO, να αναλάβουν δράση.

Από την άλλη πλευρά, όταν υπάρχει αρκετό οξυγόνο τριγύρω, το HIF υποβαθμίζεται και ο καταρράκτης σταματά στα ίχνη του. Ο Ratcliffe και ο Kaelin περιόρισαν ανεξάρτητα τη σειρά των αντιδράσεων που επιτρέπουν την αποικοδόμηση, καθώς και τον τρόπο με τον οποίο το κύτταρο αποτρέπει αυτές τις αντιδράσεις όταν το οξυγόνο πέσει πολύ χαμηλό.

«Ξεκινήσαμε να μελετάμε μια πολύ συγκεκριμένη και περιορισμένη ερώτηση για το πώς ρυθμιζόταν η παραγωγή ερυθρών αιμοσφαιρίων», είπε η Σεμένζα σε δημοσιογράφους σε τηλεφωνική συνέντευξη μετά την είδηση ​​της ανακοίνωσης του βραβείου Νόμπελ. «Και από εκεί επεκτάθηκε σε τόσους πολλούς τομείς της φυσιολογίας και της ιατρικής. Είναι πολύ εκπληκτικό."

«Επιλέξαμε το πρόβλημα της ρύθμισης του EPO, το οποίο μπορεί να φαινόταν και φαινόταν σε κάποιους μια εξειδικευμένη περιοχή», είπε ο Ράτκλιφ κατά τη διάρκεια της συνέντευξής του. "Όπως συμβαίνει σχεδόν με οποιαδήποτε επιστήμη ανακάλυψης, ο αντίκτυπος αυτής γίνεται εμφανής αργότερα."

Όπως δείχνει η σημερινή ανακοίνωση, ο αντίκτυπος δεν έχει χαθεί σε άλλους ερευνητές. «Εργάζομαι ως φυσιολόγος, επομένως για μένα, το οξυγόνο είναι το πιο σημαντικό μόριο στον κόσμο», δήλωσε ο Damian Bailey από το Πανεπιστήμιο της Νότιας Ουαλίας. «Η ανακάλυψη του μονοπατιού του επαγόμενου παράγοντα υποξίας απάντησε στο θεμελιώδες ερώτημα πώς τα κύτταρα προσαρμόζονται σε λιγότερο οξυγόνο ή σε χαμηλό οξυγόνο και τελικά πώς επιτρέπει στα κύτταρα, στους ιστούς και στο ανθρώπινο σώμα μας να προσαρμοστούν. Είναι ένα ζωτικής σημασίας κομμάτι της θεμελιώδους έρευνας που έχει τεράστιες επιπτώσεις."

Οι επιστήμονες στοχεύουν τώρα αυτόν τον μηχανισμό στην ανάπτυξη θεραπειών για την αναιμία, τα εγκεφαλικά επεισόδια, τον καρκίνο και άλλες καταστάσεις στις οποίες τα επίπεδα οξυγόνου φαίνεται να είναι κρίσιμα.

Ίσως εξίσου δελεαστικό είναι ότι αυτός ο μηχανισμός - ή τουλάχιστον μια πολύ πιο απλή εκδοχή του - είναι υπεύθυνος για το πώς μοιάζει η ζωή στη Γη σήμερα. Εκατοντάδες εκατομμύρια χρόνια πριν, η ζωή μετατράπηκε από μικροβιακούς κυρίως οργανισμούς σε μια τεράστια ποικιλία που περιελάμβανε ζώα. Αυτά τα πλάσματα έπρεπε να προσαρμοστούν στα αυξανόμενα επίπεδα οξυγόνου στο περιβάλλον τους και οι επιστήμονες εξετάζουν τώρα τον ρόλο που μπορεί να είχαν οι πρωτεΐνες HIF σε αυτή τη διαδικασία. Ορισμένοι ερευνητές πιστεύουν ότι ο μηχανισμός θα μπορούσε να βρίσκεται στην ίδια τη ρίζα του πώς τα ζώα έκαναν το άλμα στη μεγαλύτερη πολυπλοκότητα που πλέον θεωρούμε δεδομένη - συμπεριλαμβανομένης της ικανότητας των ζώων να σχηματίζουν εξαιρετικά εξειδικευμένους ιστούς, να διατηρούν πληθυσμούς βλαστοκυττάρων και να επεκτείνονται σε νέους βιότοπους.

Ο τρόπος με τον οποίο οι οργανισμοί αντιμετωπίζουν το οξυγόνο, στην πραγματικότητα, υπήρξε καθοριστικός παράγοντας στην εξέλιξη για δισεκατομμύρια χρόνια. «Ακριβώς εκεί στην αρχή, έχετε ένα θεμελιώδες είδος μετάβασης στη ζωή, όπου το οξυγόνο μετατρέπεται από τοξικό σε ζωτικό μέρος της φυσιολογίας μας», δήλωσε ο Andrew Murray, ερευνητής στη μεταβολική φυσιολογία στο Πανεπιστήμιο του Cambridge. "Φυσικά, η πιο πρόσφατη πρόκληση είναι να ανταποκριθούμε στις διακυμάνσεις της παροχής οξυγόνου, και αυτό έδειξε αυτό το έργο [βραβευμένο με Νόμπελ]."

Και όπως πάντα, η εξέλιξη συνεχίζεται. Ο Murray σημειώνει ότι οι άνθρωποι που είναι γηγενείς στο οροπέδιο του Θιβέτ τα τελευταία 10.000 χρόνια φέρουν μια γενετική παραλλαγή για έναν από τους παράγοντες που αλληλεπιδρούν με το HIF - μια παραλλαγή που τους βοηθά να επιβιώσουν στο μεγάλο υψόμετρο (και στα χαμηλά επίπεδα οξυγόνου) καταστέλλοντας την υπερπαραγωγή ερυθρά αιμοσφαίρια. «Αυτό που είναι συναρπαστικό σε αυτό είναι ότι αυτή είναι η ανθρώπινη εξέλιξη στη δράση», είπε ο Murray. "Δείχνει πόσο θεμελιώδες είναι αυτό το έργο" και πόσο θεμελιώδες συνεχίζει να είναι, για να κατανοήσουμε πώς ευδοκιμεί η ζωή.

Αυτό το άρθρο περιλαμβάνει συνεισφορές από την Έλενα Ρένκεν.