Κληρονομική μάθηση; Συμβαίνει, αλλά πώς είναι αβέβαιο

Ως βιολογική έννοια, η κληρονομιά των επίκτητων χαρακτηριστικών είχε μια άγρια ​​βόλτα με τρενάκι τους τελευταίους δύο αιώνες. Πρωταθλητής του Jean-Baptiste Lamarck στις αρχές του 19ου αιώνα, έγινε ευρεία δημοτικότητα ως θεωρία κληρονομικότητας και εξήγηση για την εξέλιξη, που άντεξε ακόμη και μετά τη δημοσίευση του Charles Darwin On the Origin of Species . Στη συνέχεια, οι πειραματικές δοκιμές, η άνοδος της μεντελιανής γενετικής και ο πλούτος των ανακαλύψεων που τεκμηριώνουν το χρωμοσωμικό DNA ως το κύριο μέσο γενετικής πληροφορίας σε πολύπλοκους οργανισμούς έθαψαν την ιδέα μέχρι τα μέσα του 20ού αιώνα. Από τότε, η θεωρία βρήκε τουλάχιστον μια περιορισμένη νέα αξιοπιστία με την άνοδο της «επιγενετικής» (κυριολεκτικά, γύρω ή πάνω από τη γενετική) ως εξήγηση για ορισμένα κληρονομικά χαρακτηριστικά.

Πιο πρόσφατα, ορισμένοι ερευνητές βρήκαν στοιχεία ότι ακόμη και ορισμένες μαθημένες συμπεριφορές και φυσιολογικές αποκρίσεις μπορούν να κληρονομηθούν επιγενετικά. Καμία από τις νέες μελέτες δεν ασχολείται πλήρως με τον τρόπο με τον οποίο οι πληροφορίες που μαθαίνονται ή αποκτώνται στους σωματικούς ιστούς μεταδίδονται και ενσωματώνονται στη βλαστική σειρά. Ωστόσο, οι μηχανισμοί που επικεντρώνονται γύρω από μικρά μόρια RNA και μορφές ορμονικής επικοινωνίας διερευνώνται ενεργά.

«Το σημαντικότερο εκκρεμές ερώτημα δεν είναι αν συμβαίνουν αυτά τα αποτελέσματα [επιγενετικής κληρονομικότητας], αλλά ποιοι είναι οι μηχανισμοί με τους οποίους συμβαίνουν αυτές οι αλλαγές», έγραψε ο Νίκολας Μπάρτον, ερευνητής επιγενετικής στο Πανεπιστήμιο του Κέιμπριτζ, σε ένα email. «Σίγουρα υπάρχει ακόμα ζωηρή συζήτηση για αυτό το θέμα και υποψιάζομαι ότι αυτή η συζήτηση θα συνεχιστεί για λίγο ακόμα. Θα είναι πολύ συναρπαστικό να δούμε τι θα προκύψει από αυτό.”

Το εξελικτικό «γιατί» για την επιγενετική κληρονομικότητα είναι επίσης ένας τομέας ενεργούς έρευνας επειδή είναι παράδοξο. Εάν οι μαθημένες προσαρμοστικές συμπεριφορές μπορούν να μεταδοθούν στην επόμενη γενιά, αυτό φαίνεται να εξαλείφει την ανάγκη για ορισμένες τυπικές εξελιγμένες αλλαγές στο γονιδίωμα. Από την άλλη πλευρά, εάν τα επιγενετικά μεταδιδόμενα χαρακτηριστικά είναι προσαρμοστικά, γιατί να μην τα ενσωματώσετε στο γονιδίωμα έτσι ώστε να μπορούν να κληρονομηθούν πιο σταθερά;

Παράβαση ενός φραγμού γενεάς

Ο θάνατος για τη θεωρία της Λαμάρκικης κληρονομικότητας ακούστηκε εν μέρει από την εργασία του Γερμανού εξελικτικού βιολόγου August Weismann που δημοσιεύτηκε το 1892. Υπέθεσε ότι τα χαρακτηριστικά που αποκτώνται μέσω της έκθεσης στο περιβάλλον δεν μπορούσαν να περάσουν από τα σωματικά (σωματικά) κύτταρα ενός πολύπλοκου οργανισμού στους βλαστικούς ιστούς που είναι υπεύθυνοι για τα ωάρια και το σπέρμα και μετά στην επόμενη γενιά. Αυτή η αρχή, γνωστή ως φράγμα Weismann, έγινε γρήγορα βασικός πυλώνας της γενετικής.

Αλλά στη δεκαετία του 1950, ο βοτανολόγος Royal Alexander Brink ανακάλυψε ότι, κάτω από διαφορετικές περιβαλλοντικές συνθήκες, τα φυτά αραβοσίτου με πανομοιότυπα γονιδιώματα εξέφραζαν διαφορετικού χρώματος πυρήνες και αυτά τα χρώματα ήταν κληρονομήσιμα. Ήταν μερικά από τα πρώτα στοιχεία για επιγενετική κληρονομικότητα. Έκτοτε, περισσότερα παραδείγματα κληρονομικότητας χωρίς σαφή γενετική βάση έχουν έρθει στο φως, όπως και ποικίλοι πιθανοί μηχανισμοί για επιγενετική κληρονομικότητα. Συνήθως, αυτοί οι μηχανισμοί περιλαμβάνουν είτε χημικές τροποποιήσεις των πρωτεϊνών και του DNA στη «χρωματίνη» που συνθέτει τα χρωμοσώματα ή μικρά μόρια RNA που περνούν στα γεννητικά κύτταρα, όπου αλληλεπιδρούν με το DNA και επηρεάζουν τη ρύθμιση των γονιδίων.

Ωστόσο, δεν ήταν σαφές εάν μια μαθημένη συμπεριφορά, που κωδικοποιείται από αλλαγές στο νευρικό σύστημα, θα μπορούσε να μεταδοθεί βιολογικά από τον γονέα στους απογόνους. Οι ερευνητές αντιμετωπίζουν το ερώτημα με επιφυλακτικό σκεπτικισμό, ίσως εν μέρει λόγω γνωστών, απαξιωμένων μελετών από τη δεκαετία του 1960 που αφορούσαν flatworms (planaria). Ο ερευνητής James McConnell εκπαίδευσε flatworms να πλοηγούνται σε έναν λαβύρινθο. Έπειτα άλεσε τα ζώα και τα τάισε σε ένα νέο σετ επίπεδων σκουληκιών, που φαινομενικά έμαθαν τον λαβύρινθο πιο γρήγορα. Αυτά τα αποτελέσματα αποδείχτηκαν δύσκολο να αναπαραχθούν και αργότερα απορρίφθηκαν ως επί το πλείστον ως τεχνουργήματα κακού πειραματικού σχεδιασμού. Αλλά το ερώτημα εξακολουθεί να ταλαιπωρεί τους επιστήμονες.

«Η πιθανότητα το νευρικό σύστημα να δημιουργήσει κληρονομικές αποκρίσεις ήταν ιδιαίτερα ενδιαφέρουσα, επειδή το νευρικό σύστημα είναι ένα πολύ μοναδικό σύστημα στην ικανότητά του να οργανώνει πληροφορίες για το περιβάλλον», δήλωσε ο Oded Rechavi, νευροβιολόγος στο Πανεπιστήμιο του Τελ Αβίβ που μελετά την κληρονομικότητα και την εξέλιξη. . "Έχει [μια] μοναδική ικανότητα προγραμματισμού."

Ο Rechavi είναι ένας από τους επιστήμονες πίσω από μια σειρά μελετών που δημοσιεύθηκαν τους τελευταίους μήνες που υποδεικνύουν μικρά μη κωδικοποιητικά RNA - μόρια RNA που εξυπηρετούν άλλες λειτουργίες εκτός από την παραγωγή πεπτιδίων - ως βασικοί μεσολαβητές ορισμένων επιγενετικών επιδράσεων σε ένα απλό ζώο μοντέλο, το σκουλήκι Caenorhabditis elegans . Διαφορετικοί μηχανισμοί, συμπεριλαμβανομένων πιθανώς άγνωστων ακόμη, μπορεί να διέπουν άλλες περιπτώσεις κληρονομικής μάθησης στα σκουλήκια και σε πιο πολύπλοκους οργανισμούς. Πράγματι, ορισμένοι επιστήμονες δεν συμφωνούν ότι τα μικρά μη κωδικοποιητικά RNA έχουν έναν μοναδικό ρόλο στο φαινόμενο καθόλου. Και γενικά, οι ερευνητές προσεγγίζουν προσεκτικά το επιχείρημα ότι η επιγενετική επιτρέπει τη μετάδοση συγκεκριμένων, προσαρμοστικών χαρακτηριστικών στις νέες γενιές.

Κληρονομήσιμα μικρά RNA από νευρώνες

Σχεδόν πριν από μια δεκαετία, ως μεταδιδακτορικός υπότροφος στο Πανεπιστήμιο Columbia, ο Rechavi έδειξε ότι ο C. elegans σκουλήκια μολυσμένα με ιούς θα αμύνονταν δημιουργώντας μικρά RNA που στόχευαν και εξουδετέρωναν τους ιούς. Επιπλέον, οι επόμενοι απόγονοι των στρογγυλών σκουληκιών δημιούργησαν επίσης αυτά τα μικρά προστατευτικά RNA, παρόλο που δεν είχαν ποτέ εκτεθεί στους ιούς. Αυτή η μελέτη, που δημοσιεύτηκε στο Cell το 2011, έδειξε ότι το στρες θα μπορούσε να προκαλέσει την παραγωγή μικρών RNA που βοήθησαν σε μια προσαρμοστική απόκριση και ότι αυτά τα RNA ήταν κληρονομήσιμα. Έδειξε επίσης ότι η κληρονομικότητα των μικρών RNA εξαρτάται από ορισμένα ένζυμα (εξαρτώμενες από RNA πολυμεράσες RNA) που μπορούν να αντιγράψουν αυτά τα RNA από ένα πρότυπο αγγελιαφόρου RNA.

Στην τελευταία του μελέτη, που δημοσιεύτηκε στο τεύχος 13 Ιουνίου του Cell , ο Rechavi διερεύνησε την κληρονομικότητα μιας μαθημένης συμπεριφοράς:χημειοταξία, ικανότητα προσανατολισμού και κίνησης προς τις πηγές τροφίμων. Ήθελε να μάθει εάν μικρά RNA που κατασκευάζονται ειδικά σε νευρικά κύτταρα θα μπορούσαν με κάποιο τρόπο να επικοινωνήσουν με τη βλαστική σειρά και να δημιουργήσουν κληρονομικές συμπεριφορικές αποκρίσεις.

Για να το ανακαλύψουν, ο Rechavi και οι συνεργάτες του κατασκεύασαν ένα μεταλλαγμένο σκουλήκι που δεν έχει γονίδιο, το rde-4 , που απαιτείται τόσο για τη σύνθεση μικρών RNAs όσο και για τη χημειοταξία. Χωρίς τα μικρά RNA που rde-4 κάνει, τα σκουλήκια δεν μπορούν να μυρίσουν τροφή εάν υποβληθούν σε ήπιες πιέσεις όπως ελαφρώς υψηλές θερμοκρασίες.

Στη συνέχεια, οι ερευνητές αποκατέστησαν το γονίδιο που λείπει μόνο στα νευρικά κύτταρα των μεταλλαγμένων σκουληκιών. Η διαδικασία αποκατέστησε την ικανότητα των σκουληκιών να εντοπίζουν την τροφή. Περαιτέρω εργασία προσδιόρισε ότι η χημειοταξία των σκουληκιών εξαρτιόταν κυρίως από τα λεγόμενα μικρά παρεμβαίνοντα RNA (siRNA) που μείωσαν τις επιδράσεις ενός συγκεκριμένου γονιδίου, saeg-2 , στους νευρώνες.

Η έκπληξη ήρθε όταν εξέτασαν τις γονάδες των σκουληκιών:Περισσότερα από 1.000 siRNAs είχαν αλλάξει σε αφθονία σε σχέση με αυτά σε σκουλήκια που δεν είχαν rde-4 εξ ολοκλήρου. Και παρόλο που κανένα από τα κύτταρα των απογόνων δεν έφερε λειτουργικό rde-4 γονίδιο, τα σκουλήκια θα μπορούσαν ακόμα να κάνουν χημειοταξία. Κάπως έτσι, τα γεννητικά τους κύτταρα εξακολουθούσαν να έχουν siRNA που στοχεύουν το saeg-2. Ο Rechavi και οι συνεργάτες του κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι αυτά τα σκουλήκια είχαν κληρονομήσει τα siRNAs από τους γονείς τους — απόδειξη ότι η παραγωγή συγκεκριμένων μικρών RNA στους γονικούς νευρώνες θα μπορούσε να δημιουργήσει μια κληρονομική απόκριση που εμφανίστηκε στους απογόνους των σκουληκιών.

Ο Peter Sarkies, ερευνητής επιγενετικής στο Imperial College του Λονδίνου, λέει ότι είναι ενθουσιασμένος με «την ιδέα ότι οι πληροφορίες μπορούν να μεταδοθούν από το νευρικό σύστημα στη βλαστική σειρά και στη συνέχεια… διαγενεακώς», με αντίκτυπο και στο νευρικό σύστημα των κατηγορουμένων. Ωστόσο, προειδοποιεί ότι «είναι ένα ελαφρώς τεχνητό σύστημα, επειδή το σκουλήκι έχει κατασκευαστεί για να δοκιμαστεί η ιδέα. Δεν είναι σκουλήκι άγριου τύπου."

Ο Rechavi λέει ότι το πώς ακριβώς οι αλλαγές στους νευρώνες μεταδίδονται στη βλαστική σειρά και πώς αυτό επηρεάζει το νευρικό σύστημα της επόμενης γενιάς είναι ακόμα ανοιχτά ερωτήματα. Υποθέτει ότι η διαδικασία περιλαμβάνει ένα ή περισσότερα μόρια που απελευθερώνονται από το νευρικό σύστημα - ίσως μικρά RNA, ίσως κάτι που εκκρίνεται σαν ορμόνη. Αλλά κατά κάποιο τρόπο αυτά τα γεννητικά κύτταρα επηρεάζουν στη συνέχεια τη συμπεριφορά της επόμενης γενιάς και φαίνεται να παρακάμπτουν την κανονική ανάγκη για rde-4 στην παραγωγή των μικρών RNA για χημειοταξία στους απογόνους.

Σε μια άλλη εργασία για την επιγενετική συμπεριφορά που εμφανίστηκε στο ίδιο τεύχος Ιουνίου του Cell , Rebecca Moore, Η Rachel Kaletsky και η Coleen Murphy, η μοριακή βιολόγος που ηγείται του εργαστηρίου τους στο Πανεπιστήμιο Princeton, ανέφεραν ότι ο C. elegans σκουλήκια που εκτίθενται στο παθογόνο βακτήριο Pseudomonas aeruginosa μάθουν να το αποφεύγουν και μεταδίδουν αυτή τη μαθημένη αποφυγή για περίπου τέσσερις γενιές. Κανονικά, τα σκουλήκια φαίνεται να προτιμούν τον Ψευδομόνα στα βακτήρια με τα οποία τρέφονται τακτικά.

Οι ερευνητές προσπάθησαν να κατανοήσουν πώς αυτή η συμπεριφορά ελέγχεται σε μοριακό επίπεδο. Ανακάλυψαν ότι το δίκλωνο RNA από το παθογόνο πυροδότησε την απόκριση των σκουληκιών, ένα εύρημα που διερεύνησαν περαιτέρω με τον Lance Parsons του Πανεπιστημίου του Πρίνστον και το περιέγραψαν σε μια προεκτύπωση biorxiv που δημοσιεύτηκε στις 11 Ιουλίου.

Στα σκουλήκια που εκτέθηκαν στο παθογόνο, εντόπισαν αλλαγές στην έκφραση ενός γονιδίου, το daf-7 , σε έναν συγκεκριμένο νευρώνα που ονομάζεται ASI που απαιτείται για τη συμπεριφορά αποφυγής. Βρήκαν επίσης έναν «τεράστιο αριθμό αλλαγών» στα μικρά RNA στη βλαστική σειρά, είπε ο Murphy, συμπεριλαμβανομένων αυτών που ονομάζονται RNA που αλληλεπιδρούν με το Piwi (piRNA). Όπως υποδηλώνει το όνομα, τα piRNA αλληλεπιδρούν με το piwi γονίδια, τα οποία βοηθούν στη ρύθμιση της διαφοροποίησης των βλαστοκυττάρων.

Οι Moore, Kaletsky και Murphy ανακάλυψαν ότι τα ζώα χωρίς την οδό piRNA μπορούν να μάθουν να αποφεύγουν τον Ψευδομόνα αλλά μην μεταδώσετε αυτή τη συμπεριφορά αποφυγής στους απογόνους τους. Έτσι, η οδός piRNA είναι κρίσιμη για την κληρονομικότητα της συμπεριφοράς. "Γι' αυτό είμαστε ενθουσιασμένοι με το μονοπάτι του piRNA", είπε ο Murphy.

Ο Sarkies πιστεύει ότι αυτά τα ευρήματα μπορεί να βοηθήσουν στην εξήγηση της περίεργης ικανότητας του C. elegans να προσλάβει δίκλωνο RNA από το περιβάλλον και να το χρησιμοποιήσει για να αποσιωπήσει τα ενδογενή γονίδια. Για χρόνια, οι γενετιστές εκμεταλλεύονταν αυτή την ιδιότητα των σκουληκιών:Συνθέτοντας διπλά RNA που ταιριάζουν με οποιοδήποτε γονίδιο, οι ερευνητές μπορούν να το αποσιωπήσουν και να μελετήσουν τι κάνει.

Αλλά γιατί το σκουλήκι έχει αυτή την ικανότητα ήταν μυστήριο. «Προφανώς δεν το εξέλιξε για να κάνει τη ζωή εύκολη για τους επιστήμονες και δεν καταλαβαίνουμε πραγματικά τι οικολογικό ρόλο μπορεί να έχει», είπε ο Sarkies. «Αυτό που είναι αρκετά συναρπαστικό καταρχήν σχετικά με τις μελέτες από το εργαστήριο Murphy είναι ότι προτείνουν ότι αυτός μπορεί να είναι ένας τρόπος με τον οποίο ο C. elegans είναι σε θέση να προσαρμοστεί σε παθογόνα βακτήρια». Υποθετικά, όταν το σκουλήκι προσλαμβάνει δίκλωνο RNA από βακτήρια στο περιβάλλον του, τα μόρια θα μπορούσαν να αποσιωπήσουν ορισμένα από τα γονίδια του σκουληκιού και να προκαλέσουν προσαρμοστικές αποκρίσεις. Αυτές οι προσαρμογές θα μπορούσαν στη συνέχεια να περάσουν στην επόμενη γενιά.

Οι περισσότεροι στο πεδίο εξακολουθούν να προσεγγίζουν τέτοιες εικασίες με σκεπτικισμό. «Πιστεύω ότι σήμερα, δεν υπάρχει ούτε ένα συμπαγές έγγραφο που να δείχνει ότι μόνο μικρά RNA εμπλέκονται στην επιγενετική κληρονομικότητα», δήλωσε η Isabelle Mansuy, ερευνήτρια νευροεπιγενετικής στο Ελβετικό Ομοσπονδιακό Ινστιτούτο Τεχνολογίας της Ζυρίχης και στο Πανεπιστήμιο της Ζυρίχης που μελετά την κληρονομικότητα τραύμα σε ανθρώπους και ποντίκια. Στο μοντέλο ποντικιού με το οποίο εργάζεται, γνωρίζει ότι τα μικρά RNA δεν επαρκούν γιατί εάν εγχύσει μόνο μικρά RNA σε γονιμοποιημένα αυγά ποντικιού, τα ζώα που προκύπτουν δεν παρουσιάζουν το χαρακτηριστικό που σχετίζεται με το RNA.

Ο Mansuy πιστεύει ότι πολλοί παράγοντες μπορεί να συμβάλλουν με διαφορετικούς τρόπους στην επιγενετική κληρονομικότητα και η σημασία τους μπορεί να ποικίλλει ανάλογα με το χαρακτηριστικό ή τη συμπεριφορά. «Πολύ συχνά στους ανθρώπους αρέσει να απλοποιούν το θέμα και πιστεύουν ότι είτε πρόκειται για μεθυλίωση του DNA είτε για microRNA. Νομίζω ότι είναι εντελώς παραπλανητικό να σκεφτόμαστε έτσι», είπε. "Οι άνθρωποι δεν πρέπει να απορρίπτουν το ένα ή το άλλο, αλλά απλώς να σκεφτούν όλους αυτούς τους παράγοντες μαζί."

Πρόσθεσε ότι έχουν εισχωρήσει λάθη στη βιβλιογραφία σχετικά με την επιγενετική κληρονομικότητα, κάνοντας ορισμένα ευρήματα να φαίνονται πιο οριστικά από ό,τι είναι. Για παράδειγμα, ορισμένα άρθρα ανασκόπησης ισχυρίζονται ότι ο Mansuy απέδειξε ότι η έγχυση microRNAs σε γονιμοποιημένα ωάρια αρκεί για να προκαλέσει την κληρονομικότητα συμπτωμάτων συμπεριφοράς σε ποντίκια. «Δεν το δείξαμε ποτέ αυτό», τόνισε. Οι συγγραφείς άρθρων κριτικής συχνά δεν επιστρέφουν για να ελέγξουν τα αρχικά ευρήματα, επομένως, όταν η αναθεώρηση αναφέρεται στη συνέχεια, δημιουργεί ένα «σύστημα αυτόματης τροφοδοσίας» που διαιωνίζει τα σφάλματα. «Μολύνει το χωράφι», είπε. Τώρα, πολλοί άνθρωποι εργάζονται μόνο στην επιγενετική κληρονομικότητα RNA επειδή πιστεύουν ότι είναι καλά εδραιωμένη, πρόσθεσε.

Αναξιόπιστα ευρήματα έχουν επίσης εμφανιστεί μερικές φορές σε περιοδικά υψηλού προφίλ. Ως αποτέλεσμα, υποστηρίζει, το πεδίο στο σύνολό του μπορεί να είναι σε πιο λεπτό πάγο από όσο φαίνεται. "Η έλλειψη αυστηρότητας μπορεί να οδηγήσει σε μια παραπλανητική σκέψη και αντίληψη", προειδοποίησε.

Τα μικρά RNA δεν τα κάνουν όλα

Η επικύρωση του σκεπτικισμού του Mansuy μπορεί να βρεθεί σε μια πρόσφατη μελέτη στο eLife σχετικά με την επιγενετική κληρονομικότητα στις μύγες των φρούτων. Ο Giovanni Bosco και οι συνεργάτες του στο Dartmouth College απέδειξαν ότι οι μαθημένες προσαρμοστικές συμπεριφορές στις μύγες των φρούτων μπορούν να κληρονομηθούν επιγενετικά — αλλά ότι τα μικρά RNA δεν επαρκούν για τη μετάδοση αυτής της συμπεριφοράς.

Στο Drosophila , τα ενήλικα θηλυκά που μεγαλώνουν με παρασιτικές σφήκες μαθαίνουν να γεννούν τα αυγά τους σε τρόφιμα που περιέχουν αιθανόλη, η οποία προστατεύει τα αυγά και τις προνύμφες από το να παρασιτούν από τις σφήκες. Αυτή η προτίμηση για την ωοτοκία εμφανίζεται ακόμη και όταν η ίδια η μητέρα δεν εκτέθηκε ποτέ σε αιθανόλη, τόνισε ο Μπόσκο. "Η έκθεση στη σφήκα ήταν από μόνη της αρκετή για τα θηλυκά να επαναπρογραμματίσουν με κάποιο τρόπο επιγενετικά τα αυγά τους έτσι ώστε οι κόρες τους να έχουν προδιάθεση να έχουν αυτή τη συμπεριφορά", είπε.

Η προτίμηση για ωοτοκία με αιθανόλη παραμένει για πέντε γενιές. Ο Bosco, η μεταπτυχιακή του φοιτήτρια Julianna Bozler και ο Balint Kacsoh (τώρα μεταδιδάκτορας στο Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια) υπέθεσαν ότι μικρά RNA εμπλέκονται στην κληρονομικότητα αυτής της συμπεριφοράς. Για να δοκιμάσουν αυτήν την ιδέα, χρησιμοποίησαν μια ιδιορρυθμία της γενετικής των μυγών για να δημιουργήσουν μύγες με ένα ζευγάρι χρωμοσωμάτων που προέρχονται και τα δύο από τον ίδιο γονέα (κανονικά, και οι δύο γονείς συνεισφέρουν σε κάθε ζευγάρι). Η ομάδα του Bosco σκέφτηκε ότι εάν μικρά RNA στο κυτταρόπλασμα του μητρικού ωαρίου ήταν επαρκή για την κληρονομικότητα της μαθημένης συμπεριφοράς, τότε ο απόγονος θα πρέπει να εκδηλώνει την κληρονομική συμπεριφορά ακόμα κι αν έχει λάβει και τα δύο ζεύγη χρωμοσωμάτων από τον πατέρα.

Σε μια σειρά πειραμάτων, οι Bozler, Kacsoh και Bosco απέδειξαν ότι μικρά μη κωδικοποιητικά RNA από τη μητέρα δεν επαρκούσαν για τη μετάδοση της συμπεριφοράς μεταξύ των γενεών. Μια άγνωστη ακόμη επιγενετική τροποποίηση στο χρωμόσωμα 3 ήταν επίσης απαραίτητη. Αυτήν τη στιγμή διερευνούν τη φύση αυτής της επιγενετικής αλλαγής.

Για τον Bosco, το μεγάλο ερώτημα είναι:«Πώς το σήμα από τον εγκέφαλο φτάνει σε ένα αυγό και αλλάζει τις πληροφορίες που υπάρχουν στο αυγό;» Το να το καταλάβουμε αυτό θα «άνοιγε τις πύλες για να ρωτήσουμε:Τι άλλο κάνει ο εγκέφαλος στη βλαστική γραμμή; Τι άλλο επηρεάζουν οι γνωστικές μας εμπειρίες και οι περιβαλλοντικές εκθέσεις… στο επιγονιδίωμα του ωαρίου ή του σπέρματος;»

Οι περισσότεροι άνθρωποι, συνέχισε ο Bosco, δεν θα είχαν κανένα πρόβλημα να αποδεχτούν ότι η έκθεση σε μια τοξική χημική ουσία στο νερό ή το φαγητό μας θα μπορούσε να αλληλεπιδράσει με τη βλαστική σειρά και να αλλάξει την επιγενετική κατάσταση των γεννητικών κυττάρων.

«Αυτό που θα πρότεινα είναι ότι ο εγκέφαλός μας είναι τα φαρμακεία μας», είπε ο Μπόσκο. «Ο εγκέφαλός μας παράγει χημικές ουσίες όλη την ώρα», όπως νευροπεπτίδια και άλλα νευροτροποποιητικά μόρια με διαφορετικές λειτουργίες. Ορισμένες από αυτές τις λειτουργίες προσκρούουν άμεσα σε διαδικασίες σε άλλα όργανα, συμπεριλαμβανομένου του αναπαραγωγικού συστήματος. «Αν μπορούμε να καταπιούμε μια χημική ουσία από το περιβάλλον μας που αλλάζει τα επιγονιδιώματα του ωαρίου ή του σπέρματος, γιατί ο εγκέφαλός μας δεν θα μπορούσε να δημιουργήσει ένα παρόμοιο μόριο που κάνει το ίδιο πράγμα;» είπε.

Στο Cambridge, ο Burton έχει εντοπίσει τουλάχιστον έναν από τους τρόπους με τους οποίους οι πληροφορίες από το νευρικό σύστημα μπορούν να μεταδοθούν στη βλαστική σειρά. Σε μια Φύση Κυτταρική Βιολογία του 2017 χαρτί, αυτός και οι συνάδελφοί του εξέθεσαν το C. elegans σε υψηλά επίπεδα αλατιού για να προκληθεί μια κατάσταση που ονομάζεται οσμωτικό στρες. Ανακάλυψαν ότι ο εγκέφαλος του σκουληκιού ανταποκρίθηκε εκκρίνοντας πεπτίδια που μοιάζουν με ινσουλίνη που αλλάζουν τα κύτταρα που παράγουν αυγά (ωοκύτταρα) με τρόπους που προκαλούν μια επιγενετική αλλαγή. Οι προκύπτουσες αλλαγές στη γονιδιακή έκφραση στα ωάρια οδηγούν τους απογόνους να παράγουν περισσότερη γλυκερίνη, η οποία τους προστατεύει από το οσμωτικό στρες.

"Έχετε ένα νευρωνικό σήμα που επηρεάζει τα γεννητικά κύτταρα και φαίνεται να είναι προσαρμοστικό", είπε ο Burton.

Ο Mansuy ανακάλυψε ότι το τραύμα πρώιμης ζωής σε ποντίκια οδηγεί στην απελευθέρωση ορμονών του στρες που επηρεάζουν το ζώο σε όλη τη διάρκεια της ζωής του, προκαλώντας καταθλιπτικές συμπεριφορές ή συμπεριφορές ανάληψης κινδύνου, μεταβολική δυσρύθμιση και άλλα προβλήματα υγείας. Επηρεάζουν επίσης τα αναπτυσσόμενα γεννητικά κύτταρα, προκαλώντας τις ίδιες συμπεριφορές και μεταβολικές αλλοιώσεις να κληρονομούνται στους απογόνους για έως και πέντε γενιές. Προηγουμένως, ο Mansuy είχε διαπιστώσει ότι τα μικρά RNA δεν ήταν επαρκή για τη μετάδοση αυτών των φαινοτύπων σε ποντίκια, όπως δεν ήταν επαρκή στις μύγες των φρούτων. Κάτι άλλο συνέβαινε.

Σε μια προέκδοση που δημοσιεύτηκε πρόσφατα στο biorxiv.org, αυτή και οι συνεργάτες της αναφέρουν ότι με την έγχυση αίματος τραυματισμένων ποντικών σε ποντίκια ελέγχου, θα μπορούσαν να προκαλέσουν παρόμοια μεταβολικά συμπτώματα. Το αίμα που εγχύθηκε φάνηκε επίσης να επηρεάζει τα γεννητικά κύτταρα των ποντικών επειδή οι απόγονοί τους κληρονόμησαν επίσης τις μεταβολικές ανωμαλίες.

Οι ερευνητές εντόπισαν ορισμένα από τα μόρια σηματοδότησης που μετέδωσαν τις μεταβολικές επιδράσεις ως λιπαρά οξέα που μπορούν να συνδεθούν με μόρια υποδοχέα, να κινηθούν στον πυρήνα και να βοηθήσουν στην ενεργοποίηση της μεταγραφής ορισμένων στοχευόμενων γονιδίων. Οι υποδοχείς υπάρχουν και στα γεννητικά κύτταρα, επομένως θα μπορούσαν να είναι ένας από τους τρόπους με τους οποίους οι πληροφορίες μετακινούνται μεταξύ αίματος και γεννητικών κυττάρων, προτείνει ο Mansuy.

Η πλαστικότητα ως προσαρμογή

Ένα από τα εκκρεμή ερωτήματα στον τομέα είναι γιατί η επιγενετική κληρονομικότητα διαρκεί μόνο για μερικές γενιές και μετά σταματά, είπε ο Έρικ Γκιρ, επιγενετιστής στην Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ και στο Νοσοκομείο Παίδων της Βοστώνης που μελετά την επιγενετική κληρονομικότητα της μακροζωίας και της γονιμότητας στο ΝΤΟ. elegans . Φαίνεται να είναι μια ρυθμιζόμενη διαδικασία, εν μέρει επειδή το αποτέλεσμα παραμένει στο ίδιο μέγεθος από τη μια γενιά στην άλλη και στη συνέχεια εξαφανίζεται απότομα. Επιπλέον, σε μια εργασία που δημοσιεύτηκε στο Cell Το 2016, ο Rechavi και οι συνεργάτες του περιέγραψαν αποκλειστικό κυτταρικό μηχανισμό και συγκεκριμένα γονίδια που ελέγχουν τη διάρκεια της επιγενετικά κληρονομούμενης απόκρισης. "Είναι λοιπόν ένας εξελιγμένος μηχανισμός που πιθανότατα εξυπηρετεί πολλές σημαντικές λειτουργίες", είπε ο Rechavi.

Αλλά τι ακριβώς είναι προσαρμοστικό σε αυτό; Εάν η απόκριση είναι προσαρμοστική, γιατί να μην την ενσωματώσετε στο γονιδίωμα, όπου θα μπορούσε να κληρονομηθεί μόνιμα και αξιόπιστα;

Στο C του Μέρφι. elegans μοντέλο, επειδή η μαθημένη συμπεριφορά αποφυγής είναι παροδική (ακόμα και αν είναι διαγενεακή), «επιτρέπει στα ζώα να επιστρέψουν στην κατανάλωση βακτηρίων που είναι θρεπτικά αλλά μυρίζουν πολύ σαν αυτά τα παθογόνα», εξήγησε. Το να μυρίσετε τη διαφορά μεταξύ τροφής και εχθρών μπορεί να είναι δύσκολο, επομένως τα σκουλήκια που αποφεύγουν μόνιμα τα παθογόνα θα χάσουν τις θρεπτικές πηγές τροφής.

Ο Greer συμφωνεί ότι θα μπορούσε γενικά να υπάρχει κόστος για τη μόνιμη ανάπτυξη μιας προσαρμοστικής απόκρισης. Για παράδειγμα, η ανάπτυξη αντιικών άμυνας όταν δεν υπάρχουν παθογόνα είναι σπατάλη πόρων που θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για ανάπτυξη και αναπαραγωγή.

Οι ανταλλαγές θα μπορούσαν επίσης να περιορίσουν άλλες προσαρμογές. Στη μελέτη του Burton του 2017, σκουλήκια που εκτέθηκαν σε P. aeruginosa παρήγαγε απογόνους ανθεκτικούς στο παθογόνο, αλλά αυτή η προσαρμογή ήταν επιβλαβής για την ικανότητα των απογόνων να ανταποκρίνονται σε άλλες προκλήσεις, όπως το οσμωτικό στρες. Οι αναπόφευκτες αντισταθμίσεις μεταξύ προσαρμογών σε διαφορετικές καταπονήσεις καθιστούν αδύνατη τη βέλτιστη προσαρμογή των σκουληκιών σε όλη την επιφάνεια.

«Σε αυτό το σενάριο, δεν θα θέλατε να ενσωματωθεί στη γενετική σας. Θα θέλατε αυτή την πλαστικότητα όπου θα μπορούσατε να προγραμματίσετε την προσαρμογή, αλλά και να την ξεφορτωθείτε», εξήγησε ο Burton. Αυτό μπορεί να εξηγήσει γιατί το άγχος φαίνεται να επαναφέρει τη διαγενεακή κληρονομικότητα μικρού RNA, όπως αναφέρουν ο Rechavi και οι συνεργάτες του σε μια νέα προεκτύπωση στο biorxiv.org.

Πολύ λίγη δουλειά έχει γίνει για τη διερεύνηση του ασυμβίβαστου στρες μεταξύ των γονέων και των απογόνων, αλλά πολλή βιβλιογραφία δείχνει ότι αυτά τα αταίριαστα στρες μπορεί να παίζουν ρόλο στις ανθρώπινες ασθένειες, είπε ο Burton. "Νομίζω ότι η μηχανιστική εξέταση αυτού θα είναι πολύ ενδιαφέρουσα, στο μέλλον."

Η διόρθωση προστέθηκε στις 16 Οκτωβρίου 2019: Η αρχή μιας πρότασης αναδιατυπώθηκε για να διευκρινιστεί ότι η περιγραφόμενη εργασία στο εργαστήριο του Μέρφι δεν σχετιζόταν με τα πειράματα του Ρετσάβι.