Τα μιτοχόνδρια μπορεί να κρατούν κλειδιά για το άγχος και την ψυχική υγεία
Η Κάρμεν Σάντι θυμάται τον σκεπτικισμό που αντιμετώπισε στην αρχή. Μια νευροεπιστήμονας συμπεριφοράς στο Ελβετικό Ομοσπονδιακό Ινστιτούτο Τεχνολογίας στη Λωζάνη, είχε ακολουθήσει μια προαίσθηση ότι κάτι που συμβαίνει μέσα στα κρίσιμα νευρικά κυκλώματα θα μπορούσε να εξηγήσει την ανήσυχη συμπεριφορά, κάτι πέρα από τα εγκεφαλικά κύτταρα και τις συναπτικές συνδέσεις μεταξύ τους. Τα πειράματα που ξεκίνησε το 2013 έδειξαν ότι οι νευρώνες που εμπλέκονται σε συμπεριφορές που σχετίζονται με το άγχος εμφάνιζαν ανωμαλίες:Τα μιτοχόνδρια τους, τα οργανίδια που περιγράφονται συχνά ως κυτταρικές μονάδες παραγωγής ενέργειας, δεν λειτουργούσαν καλά — παρήγαγαν περίεργα χαμηλά επίπεδα ενέργειας.
Αυτά τα αποτελέσματα έδειξαν ότι τα μιτοχόνδρια μπορεί να εμπλέκονται σε συμπτώματα που σχετίζονται με το στρες στα ζώα. Αλλά αυτή η ιδέα ήταν αντίθετη με τη «συναπτοκεντρική» όραση του εγκεφάλου που είχαν πολλοί νευροεπιστήμονες εκείνη την εποχή. Οι συνάδελφοί της δυσκολεύτηκαν να πιστέψουν την απόδειξη της Sandi ότι σε ανήσυχα άτομα —τουλάχιστον σε αρουραίους— τα μιτοχόνδρια μέσα στους βασικούς νευρώνες μπορεί να είναι σημαντικά.
"Όποτε παρουσίαζα τα δεδομένα, μου έλεγαν:"Είναι πολύ ενδιαφέρον, αλλά το κατάλαβες λάθος", είπε η Sandi.
Ωστόσο, ένας αυξανόμενος αριθμός επιστημόνων έχουν προσχωρήσει μαζί της κατά την τελευταία δεκαετία περίπου αναρωτιούνται εάν τα μιτοχόνδρια μπορεί να είναι θεμελιώδη όχι μόνο για τη γενική σωματική μας ευεξία, αλλά ειδικά για την ψυχική μας υγεία. Συγκεκριμένα, έχουν διερευνήσει εάν τα μιτοχόνδρια επηρεάζουν τον τρόπο με τον οποίο ανταποκρινόμαστε στο στρες και σε καταστάσεις όπως το άγχος και η κατάθλιψη.
Αν και πολλά από τα στοιχεία μέχρι στιγμής είναι προκαταρκτικά, δείχνουν μια ουσιαστική σχέση. Τα μιτοχόνδρια φαίνεται να είναι κεντρικό στην ίδια την ύπαρξη μιας απόκρισης στο στρες, χρησιμεύοντας τόσο ως μεσολαβητές της όσο και ως στόχοι για τη ζημιά που μπορεί να προκαλέσει. Σε ορισμένους από τους ερευνητές που συμμετέχουν σε αυτή την εργασία, η απόκριση στο στρες μοιάζει ακόμη και με ένα είδος συντονισμένης δράσης από τα μιτοχόνδρια σε όλο το σώμα που αλληλεπιδρά με τη νευρολογική επεξεργασία.
«Νομίζω ότι τα μιτοχόνδρια είναι υποτιμημένα», είπε ο Μάρτιν Πικάρντ του Ιατρικού Κέντρου Irving του Πανεπιστημίου Κολούμπια στη Νέα Υόρκη, του οποίου το εργαστήριο βοήθησε στην πρωτοπορία αυτής της έρευνας. «Είναι το ανώτατο εκτελεστικό οργανίδιο του κυττάρου». Τώρα οι επιστήμονες μπορούν να διερευνήσουν ποιες μπορεί να είναι οι επιπτώσεις της σημασίας των οργανιδίων για μελλοντικές θεραπείες.
Μιτοχόνδρια και ψυχική υγεία
Τα μιτοχόνδρια είναι οι μικροσκοπικές δομές μέσα σε πολύπλοκα (ευκαρυωτικά) κύτταρα που παράγουν την τριφωσφορική αδενοσίνη ή ATP, το χημικό καύσιμο για τις περισσότερες μεταβολικές διεργασίες. «Το ATP είναι η ενέργεια που επιτρέπει στα ζωντανά κύτταρα να κάνουν ό,τι κάνουν όταν είναι ζωντανά», δήλωσε η Lisa Kalynchuk, αντιπρόεδρος για την έρευνα στο Πανεπιστήμιο της Βικτώριας στον Καναδά. Τα οργανίδια είναι αρχαίοι εισβολείς - τα υπολείμματα συμβιωτικών βακτηρίων που ενσωματώθηκαν στα κύτταρα-ξενιστές πριν από περίπου 2 δισεκατομμύρια χρόνια και εξειδικεύτηκαν στην παραγωγή ενέργειας. Τα μιτοχόνδρια εξακολουθούν να φέρουν μια μικρή ποσότητα δικού τους DNA, αν και με μόλις 37 γονίδια, έχουν λιγότερο γενετικό υλικό από οποιοδήποτε ζωντανό βακτήριο.
Μια σχέση μεταξύ μιτοχονδρίων και ασθένειας άρχισε να γίνεται εμφανής το 1975, όταν ο Ντάγκλας Γουάλας και οι συνεργάτες του, τότε στο Πανεπιστήμιο του Γέιλ, περιέγραψαν μια συσχέτιση μεταξύ του μιτοχονδριακού DNA και μιας γενετικής διαταραχής. Κατά τη διάρκεια της δεκαετίας του 1990, οι ερευνητές συνέδεσαν τις επιπτώσεις των μεταλλάξεων στο μιτοχονδριακό DNA με διάφορες άλλες καταστάσεις. Ένας στους 5.000 ανθρώπους έχει κάποια κληρονομική μιτοχονδριακή νόσο, με συνέπειες που μπορεί να περιλαμβάνουν διαβήτη, προβλήματα όρασης και ακοής, μαθησιακές δυσκολίες και άλλες διαταραχές. Ωστόσο, μόνο την τελευταία δεκαετία περίπου, οι επιστήμονες διερεύνησαν σοβαρά την επίδραση των μιτοχονδρίων στην ψυχική υγεία και ευεξία, ειδικά όταν πρόκειται για στρες, άγχος και κατάθλιψη.
Το έργο του Sandi ξεπήδησε από τη διαίσθηση ότι τα μιτοχόνδρια θα μπορούσαν να αλλάξουν τη λειτουργία επιλεγμένων οδών του εγκεφάλου. Ο εγκέφαλός μας τρώει το 20% του οξυγόνου που προσλαμβάνει το σώμα μας, παρόλο που ο εγκέφαλος αντιπροσωπεύει μόνο το 2% του βάρους μας. Ένα έλλειμμα παραγωγής κυτταρικής ενέργειας σε κρίσιμα νευρικά κυκλώματα, υπέθεσε, μπορεί να εξηγήσει μια γενική έλλειψη κινήτρων και αυτοεκτίμησης που παρατηρείται σε άτομα με τάση για άγχος.
Όταν η Sandi έβαλε τους αρουραίους σε ανταγωνισμό για να δημιουργήσει μια κοινωνική ιεραρχία, είδε ότι τα ζώα με λιγότερο άγχος ήταν πιο πιθανό να αποκτήσουν κυρίαρχη θέση. Περαιτέρω μελέτη έδειξε ότι αυτά τα λιγότερο ανήσυχα ζώα είχαν μεγαλύτερη μιτοχονδριακή λειτουργία στον επικλινή πυρήνα, ένα μέρος του εγκεφάλου που είναι ζωτικής σημασίας για τη συμπεριφορά με κίνητρα και την παραγωγή προσπάθειας.
Άλλες έρευνες σε πολλά εργαστήρια ανακάλυψαν περαιτέρω δεσμούς μεταξύ του στρες και των μιτοχονδρίων. Το 2018, ο Picard και ο πρωτοπόρος της έρευνας για το άγχος Bruce McEwen, ο οποίος πέθανε νωρίτερα αυτό το έτος, δημοσίευσαν μια μετα-ανάλυση 23 μελετών για τα μιτοχόνδρια και το άγχος:19 κατέδειξαν «σημαντικές αρνητικές επιπτώσεις του ψυχολογικού στρες στα μιτοχόνδρια» και ακόμη και οι άλλες τέσσερις σημειωμένες αλλαγές στο μιτοχονδριακό μέγεθος ή λειτουργία ως απόκριση στο στρες.
Ένα άρθρο ανασκόπησης του 2018 από την Anke Hoffmann του Μουσείου Φυσικής Ιστορίας στο Βερολίνο και τον Dietmar Spengler του Ινστιτούτου Ψυχιατρικής Max Planck στο Μόναχο συνόψισε στοιχεία ότι τα μιτοχόνδρια θα μπορούσαν να μεσολαβήσουν στις δομικές και λειτουργικές αποκρίσεις του εγκεφάλου στο στρες της πρώιμης ζωής και να χρησιμεύσουν ως «υποκυτταρικό υπόστρωμα στη διαδικασία προγραμματισμού». Τα πειραματικά στοιχεία για τις συνδέσεις μεταξύ της μιτοχονδριακής λειτουργίας και της ψυχικής υγείας εξακολουθούν να είναι δοκιμαστικά και έχουν σημαντικούς περιορισμούς, αλλά είναι αρκετά ισχυρά για να πείσουν τους επιστήμονες να ψάξουν βαθύτερα.
The Cross-Talk of Mitochondria
Ένα μυστήριο που βρίσκεται ακόμα υπό διερεύνηση περιβάλλει τις λεπτομέρειες του τι συμβαίνει στα μιτοχόνδρια υπό πίεση. Η καλύτερη εικασία του Picard είναι ότι ξεκινά όταν ένα έναυσμα για το στρες κάνει τα κύτταρα στα επινεφρίδια να απελευθερώνουν την ορμόνη κορτιζόλη. Μέσα σε αυτά τα κύτταρα, τα μιτοχόνδρια συνθέτουν την ορμόνη (με τη βοήθεια ενός άλλου οργανιδίου, του ενδοπλασματικού δικτύου) μετατρέποντας τη χοληστερόλη σε κορτιζόλη. Στη συνέχεια, η κορτιζόλη ταξιδεύει σε όλο το σώμα στο αίμα. Εξειδικευμένοι υποδοχείς μεταφέρουν την κορτιζόλη στους πυρήνες των κυττάρων, όπου ενεργοποιεί περίπου 1.000 γονίδια για να βοηθήσει τα κύτταρα να προετοιμαστούν για την απόκριση «μάχη ή φυγή». Αλλά οι υποδοχείς μεταφέρουν επίσης μέρος της εισερχόμενης κορτιζόλης στα μιτοχόνδρια, όπου αλληλεπιδρά με το μιτοχονδριακό DNA και καθιστά την παραγωγή ενέργειας πιο αποτελεσματική.
Στην πραγματικότητα, τα μιτοχόνδρια στα επινεφρίδια παράγουν την ορμόνη του στρες και αυτή ταξιδεύει σε άλλα μιτοχόνδρια σε όλο το σώμα, επιφέροντας μια ολοκληρωμένη απόκριση στο στρες. "Δημιουργεί μια όμορφη μιτοχονδριακή διασταύρωση μεταξύ οργάνων που δεν έχει συζητηθεί ή αναπτυχθεί πολύ", είπε ο Picard.
Καθώς τα μιτοχόνδρια προσαρμόζονται σε απόκριση σε αυτά τα σήματα, μπορεί να αλλάξουν σχήμα, από μια μορφή φασολιού σε μια επιμήκη δομή που μοιάζει με σπαγγέτι, να χωριστούν ή να συγχωνευτούν το ένα με το άλλο. Η διακοπή αυτών των διαδικασιών σύντηξης και σχάσης μπορεί να οδηγήσει σε κυτταρική βλάβη, ακόμη και θάνατο. Ο Picard παρομοιάζει αυτή τη διαταραχή με την κοινωνική απομόνωση - όταν τα μιτοχόνδρια δεν μπορούν να μιλήσουν μεταξύ τους, τα πηγαίνουν χειρότερα.
Ο προσδιορισμός του τρόπου με τον οποίο το στρες επηρεάζει τα μιτοχόνδρια στα εγκεφαλικά κύτταρα συχνά περιλαμβάνει τη θυσία ζώων - μια πρακτική που προφανώς δεν συζητείται με τους ανθρώπους. Ωστόσο, οι λίγες μελέτες που έχουν βρει τρόπους να εξερευνήσουν το πρόβλημα στους ανθρώπους έχουν βρει ενδείξεις σύνδεσης.
Η μία ήταν μια μελέτη του 2019 στην Ψυχονευροενδοκρινολογία , με επικεφαλής την Caroline Trumpff, μεταδιδακτορική ερευνήτρια στο εργαστήριο του Picard. Αυτή και οι συνεργάτες της Anna Marsland και Brett Kaufman στο Πανεπιστήμιο του Πίτσμπουργκ εξέτασαν ένα μικρό δείγμα υγιών ενηλίκων μέσης ηλικίας και βρήκαν μια συσχέτιση μεταξύ του οξέος ψυχολογικού στρες και της ταχείας αύξησης σε μικρά τμήματα του μιτοχονδριακού DNA που επιπλέουν έξω από τα κύτταρα. Τέτοια κομμάτια μιτοχονδριακού DNA απελευθερώνονται κανονικά κατά τη διάρκεια καταστροφικών συμβάντων που σχετίζονται με τραυματισμό ή ασθένεια. Η επίδραση ήταν πιο έντονη στους άνδρες παρά στις γυναίκες.
Ο εντοπισμός του τρόπου με τον οποίο συμβαίνει αυτό το είδος μιτοχονδριακής βλάβης που σχετίζεται με το στρες είναι ένα έργο σε εξέλιξη. Μια πιθανή εξήγηση είναι ότι η υπερδραστηριότητα των μιτοχονδρίων ως απόκριση στο στρες τα κάνει να παράγουν περισσότερα από τα μόρια που ονομάζονται αντιδραστικά είδη οξυγόνου, τα οποία μπορεί να είναι τοξικά για τα κύτταρα, είπε ο Sandi.
Οι επιστήμονες φαίνεται επίσης να συμφωνούν ότι το ATP εμπλέκεται. «Η ικανότητα που έχει το σώμα να είναι ευαίσθητο στον έξω κόσμο και στη συνέχεια να ανταποκρίνεται εσωτερικά, βασίζεται αποκλειστικά στην ενέργεια», είπε ο Picard. Μελέτες υποδεικνύουν ότι τα ζώα με υπερβολικό στρες μπορεί να παρουσιάσουν μειωμένη παραγωγή ATP, η οποία μπορεί να βλάψει πολλές διαδικασίες αλλά κυρίως την κυτταρική διαίρεση. Αυτό είναι ιδιαίτερα σχετικό με τον ιππόκαμπο, μια δομή του εγκεφάλου που είναι ζωτικής σημασίας για την κωδικοποίηση της μνήμης, τη μάθηση, το συναίσθημα και την επεξεργασία του στρες. Είναι ένα από τα λίγα μέρη του εγκεφάλου όπου, ακόμη και σε ενήλικα θηλαστικά, υπάρχουν κάποιες ενδείξεις ότι νέοι νευρώνες μπορεί να δημιουργούνται συνεχώς.
Και παρόλο που τα μιτοχόνδρια είναι πανταχού παρόντα στο σώμα, η δομική και λειτουργική τους ποικιλομορφία μέσα στους ιστούς και ακόμη και μέσα στα μεμονωμένα κύτταρα προσφέρει τρόπους με τους οποίους η μιτοχονδριακή βλάβη θα μπορούσε να γίνει διαφορετικά αισθητή σε συγκεκριμένες εγκεφαλικές οδούς, όπως αναφέρουν οι Carmen Menacho και Alessandro Prigione του Πανεπιστημίου Heinrich Heine στη Γερμανία. Ιουνίου σε μια ανασκόπηση στο International Journal of Biochemistry and Cell Biology . Οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι τα μιτοχόνδρια είναι συχνά αγκυρωμένα σε βασικές θέσεις μέσα στους νευρώνες, όπως κοντά στις συνάψεις, προφανώς για να βοηθήσουν τη λειτουργία τους. Τα μιτοχονδριακά αποτελέσματα μπορεί επίσης να ασκηθούν μέσω των μη νευρογλοιακών κυττάρων του εγκεφάλου, όπως τα ολιγοδενδροκύτταρα που καλύπτουν τους νευρώνες στη μυελίνη και τα αστροκύτταρα που υποστηρίζουν την υγεία των νευρώνων. Οι νευρώνες μερικές φορές εξαλείφουν τα κατεστραμμένα μιτοχόνδρια περνώντας τα στα αστροκύτταρα και τα αστροκύτταρα τους στέλνουν υγιή μιτοχόνδρια. Εάν το άγχος διαταράσσει οποιαδήποτε από αυτές τις διαδικασίες σε περιοχές του εγκεφάλου, όπως ο επικλινής πυρήνας, θα μπορούσε να έχει αντίκτυπο στις αγχώδεις διαταραχές.
Προς παρεμβάσεις
Ο τομέας της ψυχιατρικής χρειάζεται νέα θεραπευτικά φάρμακα, σημειώνει ο Kalynchuk, και οι παρεμβάσεις που στοχεύουν στα μιτοχόνδρια μπορεί να έχουν υπόσχεση για να βοηθήσουν άτομα ευάλωτα στο στρες, την κατάθλιψη και το άγχος. Το εργαστήριό της εξετάζει τις πιθανές αντικαταθλιπτικές επιδράσεις μιας μεγάλης εξωκυτταρικής πρωτεΐνης που ονομάζεται reelin, η οποία παρέχει ένα ικρίωμα για μεταναστευτικά κύτταρα και διευκολύνει τη διακυτταρική επικοινωνία. Το άγχος μειώνει τα επίπεδα ρελίνης στα πειραματόζωα και αυτή η πτώση φαίνεται να προέρχεται από τη μιτοχονδριακή απόκριση. Τα πρώιμα αποτελέσματα που δημοσιεύθηκαν τον Ιανουάριο του 2020, στα οποία το reelin δοκιμάστηκε σε αρσενικούς αρουραίους, φαινόταν πολλά υποσχόμενα. Η ομάδα του Kalynchuk αναμένει να αναφέρει σύντομα εάν οι γυναίκες ανταποκρίνονται διαφορετικά.
Το εργαστήριο του Sandi έδειξε το 2017 ότι το φάρμακο κατά του άγχους διαζεπάμη αυξάνει τη μιτοχονδριακή λειτουργία σε αρουραίους. Αυτή και οι συνεργάτες της απέδειξαν επίσης τον περασμένο Ιανουάριο ότι ένα συμπλήρωμα ενίσχυσης των μιτοχονδρίων (ακετυλο-L-καρνιτίνη) προστάτευε τα ποντίκια που ήταν ευάλωτα σε συμπεριφορές που σχετίζονται με την κατάθλιψη στους ανθρώπους. Αυτήν τη στιγμή συνεργάζεται με φαρμακευτικές εταιρείες σε περαιτέρω προκλινικές έρευνες σε θεραπείες που θα ενίσχυαν τη μιτοχονδριακή παραγωγή και συλλέγει πληροφορίες σχετικά με μεταβολίτες που σχετίζονται με τη μιτοχονδριακή λειτουργία.
Ο Picard είναι πιο σκεπτικιστής σχετικά με τις δυνατότητες ανάπτυξης φαρμακευτικών θεραπειών που στοχεύουν στα μιτοχόνδρια. Ως εναλλακτική λύση, προτείνει ότι οι συμπεριφορικές παρεμβάσεις που βασίζονται στη μιτοχονδριακή λειτουργία, όπως η άσκηση, θα μπορούσαν να είναι ο καλύτερος τρόπος. Η άσκηση, λέει, μπορεί να είναι «το καλύτερο πράγμα που μπορείτε να κάνετε για τα μιτοχόνδριά σας».
Το άγχος είναι ένα πολύ περίπλοκο φαινόμενο για να περιοριστεί σε μια μοναδική αιτία ή σε μια απλή οδό. Ο Matthew Hirschey του Ινστιτούτου Μοριακής Φυσιολογίας του Πανεπιστημίου Duke υποψιάζεται ότι η κορτιζόλη είναι ο κύριος μοχλός της σχέσης μεταξύ μιτοχονδρίων και στρες και ότι υπάρχουν δεσμοί με τον μεταβολισμό, αλλά τονίζει επίσης ότι αυτοί οι μηχανισμοί δεν είναι όλη η ιστορία. "Τα μιτοχόνδρια είναι σαφώς σημαντικά για τη σωστή νευρολογική λειτουργία - οι νευρώνες είναι εξαιρετικά ενεργά κύτταρα που απαιτούν πολλή παραγωγή ενέργειας για να δημιουργήσουν δυνατότητες δράσης και επομένως χρειάζονται μιτοχόνδρια για να το κάνουν αυτό", έγραψε ο Hirschey σε ένα email. "Αλλά εάν και πώς, εξωτερικοί ψυχολογικοί στρεσογόνοι παράγοντες επηρεάζουν τη νευρωνική μιτοχονδριακή λειτουργία δεν είναι πραγματικά γνωστό."
Για αυτόν, είναι πιο σημαντικό να δει τον ρόλο των μιτοχονδρίων ως ένα κομμάτι στο πολύ μεγαλύτερο παζλ της φυσιολογίας του άγχους και του στρες. Αλλά είναι ένα κομμάτι που έχει δώσει ενέργεια σε έναν αυξανόμενο αριθμό ερευνητών, οι οποίοι θα το απασχολούν επίμονα για τα επόμενα χρόνια.
