Η νευρωνική σκαλωσιά παίζει απροσδόκητο ρόλο στον πόνο
Οι νευροεπιστήμονες, που ενδιαφέρονται για το πώς λειτουργεί ο εγκέφαλος, εστιάζουν φυσικά στους νευρώνες, τα κύτταρα που μπορούν να μεταφέρουν στοιχεία αίσθησης και σκέψης το ένα στο άλλο μέσω ηλεκτρικών παρορμήσεων. Αλλά εξίσου άξια μελέτης είναι μια ουσία που βρίσκεται ανάμεσά τους - μια παχύρρευστη επικάλυψη στο εξωτερικό αυτών των νευρώνων. Σχεδόν ισοδύναμο με τον χόνδρο στη μύτη και τις αρθρώσεις μας, το υλικό προσκολλάται σαν δίχτυ ψαρέματος σε μερικούς από τους νευρώνες μας, εμπνέοντας το όνομα περινεωνικά δίχτυα (PNNs). Αποτελούνται από μακριές αλυσίδες μορίων σακχάρου συνδεδεμένα σε ένα ικρίωμα πρωτεΐνης και συγκρατούν τους νευρώνες στη θέση τους, εμποδίζοντάς τους να φυτρώσουν και να δημιουργήσουν νέες συνδέσεις.
Δεδομένης αυτής της ικανότητας, αυτή η ελάχιστα γνωστή νευρική επίστρωση δίνει απαντήσεις σε μερικές από τις πιο μπερδεμένες ερωτήσεις σχετικά με τον εγκέφαλο:Γιατί οι νεαροί εγκέφαλοι απορροφούν τόσο εύκολα νέες πληροφορίες; Γιατί οι τρομακτικές αναμνήσεις που συνοδεύουν τη διαταραχή μετατραυματικού στρες (PTSD) είναι τόσο δύσκολο να ξεχαστούν; Γιατί είναι τόσο δύσκολο να σταματήσεις να πίνεις αφού εθιστείς στο αλκοόλ; Και σύμφωνα με νέα έρευνα από τον νευροεπιστήμονα Arkady Khoutorsky και τους συναδέλφους του στο Πανεπιστήμιο McGill, τώρα γνωρίζουμε ότι τα PNN εξηγούν επίσης γιατί ο πόνος μπορεί να αναπτυχθεί και να επιμείνει τόσο πολύ μετά από έναν τραυματισμό νεύρων.
Η νευρωνική πλαστικότητα είναι η ικανότητα των νευρωνικών δικτύων να αλλάζουν ως απάντηση σε εμπειρίες στη ζωή ή να επισκευάζονται μετά από εγκεφαλική βλάβη. Τέτοιες ευκαιρίες για αβίαστη αλλαγή είναι γνωστές ως κρίσιμες περίοδοι όταν εμφανίζονται νωρίς στη ζωή. Σκεφτείτε πόσο εύκολα μαθαίνουν τα μωρά τη γλώσσα, αλλά πόσο δύσκολο είναι να μάθουν μια ξένη γλώσσα ως ενήλικας. Κατά κάποιο τρόπο, αυτό θα θέλαμε:Αφού δημιουργηθούν τα περίπλοκα νευρωνικά δίκτυα που μας επιτρέπουν να κατανοούμε τη μητρική μας γλώσσα, είναι σημαντικό να είναι κλειδωμένα, έτσι ώστε τα δίκτυα να παραμένουν σχετικά αδιατάρακτα για το υπόλοιπο της ζωής μας.
Αυτό σημαίνει ότι μετά από μια κρίσιμη περίοδο, τα νευρωνικά δίκτυα γίνονται ανθεκτικά στις αλλαγές και τα PNN είναι ο κύριος λόγος για τον οποίο γίνεται. Σχηματίζονται πάνω από νευρώνες και κλειδώνουν την καλωδίωση του νευρικού δικτύου στη θέση τους στο τέλος της κρίσιμης περιόδου. Αυτό συμβαίνει συχνότερα μεταξύ 2 και 8 ετών, αλλά τα PNN σχηματίζονται επίσης στους νευρώνες στην ενήλικη ζωή σε συνδυασμό με συμπεριφορές που είναι δύσκολο να σπάσουν ή με το σχηματισμό μακροπρόθεσμων αναμνήσεων. Εάν μπορούσαμε να καθυστερήσουμε το κλείσιμο κρίσιμων περιόδων ή με κάποιο τρόπο να τις ξανανοίξουμε αργότερα στη ζωή, αυτό θα αποκαθιστούσε τη νεανική νευρική πλαστικότητα, θα προωθούσε την ανάρρωση από τραυματισμό και θα αναιρούσε δύσκολες νευρολογικές διαταραχές που είναι ανθεκτικές στις αλλαγές.
Πρόσφατη έρευνα δείχνει ότι αυτό μπορεί πράγματι να γίνει, απλώς χειραγωγώντας τα PNN. Για παράδειγμα, η διατήρηση ενός ζώου σε απόλυτο σκοτάδι επιβραδύνει την ανάπτυξη των PNN στους νευρώνες της όρασης, διατηρώντας ανοιχτή την κρίσιμη περίοδο για τη νευρική πλαστικότητα για τη διόρθωση προβλημάτων όρασης πολύ περισσότερο. Οι χημικοί παράγοντες και η γενετική χειραγώγηση μπορούν επίσης να υποβαθμίσουν τα PNN και να ανοίξουν ξανά κρίσιμες περιόδους, και οι ερευνητές το έχουν κάνει για να κάνουν τα ποντίκια να ξεχάσουν τις αναμνήσεις που τους προκάλεσαν PTSD (στην περίπτωσή τους, αναμνήσεις ηλεκτροπληξίας που χορηγήθηκε αμέσως αφού άκουσαν έναν τόνο).
Είναι επίσης δυνατό να τονωθεί η ανάπτυξη των PNN. Αυτό συμβαίνει όταν κάποιος πίνει υπερβολικά αλκοόλ, με αποτέλεσμα να σχηματίζονται αυτά τα δίχτυα στους νευρώνες που εμπλέκονται στον εθισμό. Η επίστρωση πιστεύεται ότι προστατεύει τους νευρώνες από τη χημική τοξικότητα του αλκοόλ, αλλά επίσης κλειδώνει τη διαδικασία σκέψης που πυροδοτεί μια ακατανίκητη επιθυμία για ποτό.
Ενώ οι νευροεπιστήμονες έχουν μάθει για αυτές τις πτυχές των PNNs τις τελευταίες δεκαετίες, η επίδραση των PNN στον χρόνιο πόνο ήταν μια απροσδόκητη πρόσφατη ανακάλυψη. Αυτή η εργασία, η οποία επεκτείνει περαιτέρω την επιρροή των διχτυών πέρα από κρίσιμες περιόδους, όχι μόνο βελτιώνει την κατανόησή μας για τη βασική επιστήμη του πόνου, αλλά μας δίνει επίσης μια καλύτερη εικόνα των ίδιων των PNN.
Ο χρόνιος πόνος, ο οποίος επιμένει πολύ μετά από έναν τραυματισμό, αντανακλά μια αλλαγή στο νευρωνικό κύκλωμα που μπορεί να είναι δύσκολο να ξεπεραστεί. Όταν κάτι πονάει, εμπλέκεται όλο μας το σώμα. Εξειδικευμένοι νευρώνες πόνου σε όλο το σώμα μεταδίδουν νευρικές ώσεις στον νωτιαίο μυελό, όπου αναμεταδίδονται στον εγκέφαλο. Αυτό σημαίνει ότι ο νωτιαίος μυελός παίζει σημαντικό ρόλο στην αίσθηση του πόνου μας. Πράγματι, οι γιατροί συχνά διαχειρίζονται τον πόνο του τοκετού χορηγώντας μια επισκληρίδιο, η οποία περιλαμβάνει την έγχυση αναισθητικών στον χώρο που περιβάλλει τον οσφυϊκό μυελό, εμποδίζοντας τα νευρικά ερεθίσματα να φτάσουν στον εγκέφαλο.
Τώρα φανταστείτε εάν αντί να καταστέλλεται η νευρική μετάδοση σε αυτό το σημείο, ένας νευρικός τραυματισμός έκανε αυτούς τους νευρώνες υπερευαίσθητους. Ακόμη και ένα απαλό άγγιγμα στην πληγείσα περιοχή θα προκαλούσε έναν καταιγισμό νευρωνικών παρορμήσεων να ταξιδέψουν στον νωτιαίο μυελό, καταγράφοντας ως έντονο πόνο. Προηγούμενη έρευνα εντόπισε αρκετούς μηχανισμούς που μπορούν να προκαλέσουν τέτοια υπερευαισθησία, αλλά κανείς δεν περίμενε ότι θα εμπλέκονταν τα PNN.
Πριν από μερικά χρόνια, ωστόσο, ο Khoutorsky είδε ένα έγγραφο που ανέφερε ότι τα PNN επικαλύπτουν ορισμένους μικρούς νευρώνες σε μια περιοχή του εγκεφάλου όπου μεταδίδονται πληροφορίες πόνου. Αυτοί οι «ανασταλτικοί ενδονευρώνες» σχηματίζουν συνάψεις στους νευρώνες του πόνου, καταστέλλοντας την ικανότητά τους να μεταδίδουν σήματα πόνου. Ο Khoutorsky αναρωτήθηκε αν τα PNNs μπορεί να κάνουν κάτι παρόμοιο στο κρίσιμο σημείο αναμετάδοσης πόνου μέσα στο νωτιαίο μυελό και ζήτησε από την απόφοιτη φοιτήτριά του Shannon Tansley να το εξετάσει. «Εκείνη την εποχή τίποτα δεν ήταν γνωστό», είπε ο Khoutorsky.
Ο Tansley διαπίστωσε πράγματι ότι τα PNN περιέκλειαν ορισμένους νευρώνες στο νωτιαίο μυελό όπου μεταδίδει σήματα πόνου στον εγκέφαλο. Οι νευρώνες έχουν μακριούς άξονες (η «ουρά» που στέλνει σήματα στο επόμενο κύτταρο της σειράς) που δείχνουν τον νωτιαίο μυελό προς τον εγκέφαλο. Έχουν επίσης ένα σύνολο ανασταλτικών ενδονευρώνων συνδεδεμένων σε αυτούς μέσω μικρών οπών στο PNN και οι ανασταλτικοί νευρώνες μπορούν να καταπνίξουν την πυροδότηση των μακριών προεξεχόντων νευρώνων, συρρικνώνοντας το σήμα που φτάνει στον εγκέφαλο και αμβλύνοντας την αίσθηση του πόνου. Η Tansley ανακάλυψε, προς έκπληξή της, ότι μόνο αυτοί οι ανασταλτικοί νευρώνες στο σημείο αναμετάδοσης του νωτιαίου μυελού ήταν επικαλυμμένοι με PNN.
Αυτό το εύρημα ενέπνευσε την ομάδα του Khoutorsky να πραγματοποιήσει πειράματα σε εργαστηριακά ποντίκια για να προσδιορίσει εάν αυτά τα δίχτυα εμπλέκονται με κάποιο τρόπο στον χρόνιο πόνο μετά από τραυματισμό του περιφερικού νεύρου. Έκοψαν κλαδιά από το νεύρο του πίσω ποδιού ενός ποντικιού, γνωστό ως ισχιακό, ενώ ήταν υπό γενική αναισθησία. Αυτό μιμείται τους ισχιακούς τραυματισμούς στους ανθρώπους, οι οποίοι είναι γνωστό ότι προκαλούν επίμονο πόνο. Μέρες αργότερα, η ομάδα του Khoutorsky μέτρησε τον ουδό πόνου του ποντικιού με μη επιβλαβείς δοκιμές, όπως ο χρονισμός του πόσο γρήγορα οπισθοχώρησε από μια θερμαινόμενη επιφάνεια. Όπως ήταν αναμενόμενο, η ομάδα είδε την εμφάνιση του ποντικιού να αυξάνει απότομα την ευαισθησία στον πόνο - αλλά παρατήρησε επίσης ότι τα PNN γύρω από τους προεξέχοντες νευρώνες είχαν διαλυθεί. Ακριβώς όπως οι αλλαγές του εγκεφάλου κατά τη διάρκεια κρίσιμων περιόδων επηρεάζουν τα PNN, οι απότομες αλλαγές μετά από τραυματισμό νεύρων στο ποντίκι είχαν τροποποιήσει τα PNN στο κύκλωμα πόνου του νωτιαίου μυελού.
Στη συνέχεια, η ομάδα ανακάλυψε τι προκαλούσε την καταστροφή των διχτυών:μικρογλοία, κύτταρα εγκεφάλου και νωτιαίου μυελού που ξεκινούν τις επισκευές μετά από ασθένεια και τραυματισμό. Για να δοκιμάσει τη σύνδεση μεταξύ μικρογλοίας και πόνου, η ομάδα στράφηκε σε ποντίκια με σχεδόν καθόλου μικρογλοία (που έγινε δυνατή με τη γενετική μηχανική) και πραγματοποίησε την ίδια επέμβαση. Σε αυτά τα ποντίκια, τα PNN παρέμειναν ανέπαφα μετά την επέμβαση στο ισχιακό νεύρο και, αξιοσημείωτα, τα ποντίκια δεν έγιναν υπερευαίσθητα σε επώδυνα ερεθίσματα. Για να επιβεβαιώσει τη σύνδεση, η ομάδα χρησιμοποίησε διάφορα μέσα για να διαλύσει τα δίχτυα, γεγονός που αύξησε την ευαισθησία των ποντικών στον πόνο.
Αυτό απέδειξε ότι τα PNN κατέστειλαν άμεσα την ευαισθησία στον πόνο. Μετρώντας τη συναπτική μετάδοση με ηλεκτρόδια, η ομάδα του Khoutorsky ανακάλυψε ακόμη και πώς λειτουργεί. Η υποβάθμιση των PNN προκάλεσε μια αλυσιδωτή αντίδραση που οδήγησε σε αυξημένη σηματοδότηση από τους προεξέχοντες νευρώνες που στέλνουν σήματα πόνου στον εγκέφαλο:Όταν η μικρογλοία που ανταποκρινόταν στον τραυματισμό των νεύρων διέλυσε τα PNN, αυτό εξασθένησε την επίδραση των ανασταλτικών νευρώνων που κανονικά μειώνουν την πυροδότηση του τους νευρώνες προβολής του εγκεφάλου. Η απώλεια των ανασταλτικών τους φρένων σήμαινε φυγή νευρική πυροδότηση και έντονο πόνο.
Τα μικρογλοία απελευθερώνουν πολλές ουσίες που προκαλούν υπερευαισθησία στους νευρώνες του πόνου μετά από τραυματισμό των νεύρων, αλλά η απροσδόκητη δράση τους στα PNN έχει ένα σημαντικό πλεονέκτημα:την ειδικότητα. «Συνήθως αυτό που κάνουν τα περινευρονικά δίχτυα είναι να κλειδώνουν την πλαστικότητα και επίσης προστατεύουν τα κύτταρα», είπε ο Khoutorsky. «Γιατί λοιπόν αυτά τα δίχτυα βρίσκονται μόνο γύρω από αυτούς τους νευρώνες αναμετάδοσης πόνου και όχι γύρω από άλλους τύπους κυττάρων [κοντά];» Υποψιάζεται ότι επειδή αυτό το σημείο αναμετάδοσης πόνου στο νωτιαίο μυελό είναι τόσο σημαντικό που αυτοί οι νευρώνες και οι συνδέσεις τους χρειάζονται επιπλέον προστασία, ώστε ο έλεγχος της μετάδοσης του πόνου να είναι ισχυρός και αξιόπιστος. Μόνο κάτι τόσο δραματικό όσο ένας νευρικός τραυματισμός μπορεί να διαταράξει αυτή τη σταθερότητα.
«Η ομορφιά αυτού του μηχανισμού είναι ότι είναι επιλεκτικός για συγκεκριμένους τύπους κυττάρων», είπε ο Khoutorsky. Οι ουσίες που απελευθερώνουν τα μικρογλοία για να αυξήσουν τη νευρική πυροδότηση και να προκαλέσουν πόνο μετά από νευρική βλάβη επηρεάζουν όλους τους τύπους κυττάρων στην περιοχή, αλλά τα PNN περικλείουν μόνο αυτούς τους νευρώνες ακριβώς στο κρίσιμο σημείο αναμετάδοσης του νωτιαίου μυελού.
Η έρευνα βρίσκεται σε εξέλιξη για την καλύτερη κατανόηση αυτού του νέου μηχανισμού χρόνιου πόνου. Εάν οι ερευνητές μπορέσουν να αναπτύξουν μεθόδους για την ανοικοδόμηση PNN σε αυτούς τους νευρώνες μετά από τραυματισμό, θα μπορούσε να προσφέρει μια νέα θεραπεία για τον χρόνιο πόνο - μια επείγουσα ανάγκη, δεδομένου ότι τα οπιούχα, η τρέχουσα λύση, χάνουν την ισχύ τους με την πάροδο του χρόνου και μπορούν να γίνουν εθιστικά ή να οδηγήσουν σε θανατηφόρο υπερδοσολογία.
Αυτό που συμβαίνει μέσα στους νευρώνες είναι συναρπαστικό και σημαντικό να γίνει κατανοητό, αλλά τα νευρωνικά δίκτυα σχηματίζονται από μεμονωμένους νευρώνες που συνδέονται μεταξύ τους και εδώ είναι το παραμελημένο χόνδρινο τσιμέντο στο χώρο μεταξύ τους που είναι ζωτικής σημασίας.
