Οι ερευνητές διευκρινίζουν πώς λειτουργεί η σηματοδότηση βλάβης DNA

Το DNA είναι συνεχώς κατεστραμμένο από διάφορους περιβαλλοντικούς παράγοντες και μεταβολικές διεργασίες. Για να διατηρηθεί η ακεραιότητα του γονιδιώματος και η πρόληψη των μεταλλάξεων, τα κύτταρα έχουν εξελίξει τις οδούς σύνθετης απόκρισης βλάβης του DNA (DDR). Ένα βασικό βήμα στο DDR είναι η ενεργοποίηση της κινάσης Ataxia-telangiectasia μεταλλαγμένη (ATM). Το ATM φωσφορυλιώνει πολυάριθμα υποστρώματα για ενορχηστρώση σημείων ελέγχου και ελέγχου κυτταρικού κύκλου.

Οι ερευνητές στο Ινστιτούτο Francis Crick έχουν πλέον χαρτογραφήσει το δίκτυο σηματοδότησης κατάντη του ATM χρησιμοποιώντας χημικούς αναστολείς, ποσοτική φασματομετρία μάζας και γενετικές προσεγγίσεις. Αυτές οι μελέτες αποκάλυψαν κρίσιμους ρόλους για την κινάση CHK2 και την λιγάση ουβικιτίνης RNF8 για τη σηματοδότηση βλάβης DNA διαφορετικών υποστρωμάτων ΑΤΜ.

Ένα ενδιαφέρον εύρημα της μελέτης είναι η ιεραρχική φωσφορυλίωση των υποστρωμάτων ATM. Ορισμένα υποστρώματα, όπως η κινάση του σημείου ελέγχου CHK2, φωσφορυλιώνονται άμεσα από ATM, ενώ άλλοι, όπως η παραλλαγή Histone H2AX, φωσφορυλιώνονται από κατάντη κινάσες που ενεργοποιούνται από ATM. Αυτή η ιεραρχική φωσφορυλίωση εξασφαλίζει ότι οι διαφορετικές αντιδράσεις του σημείου ελέγχου του κυτταρικού κύκλου ενεργοποιούνται με συντονισμένο τρόπο.

Μαζί, αυτό το έργο παρέχει μια λεπτομερή κατανόηση του δικτύου σηματοδότησης ATM και τον τρόπο με τον οποίο συντονίζει τα σημεία ελέγχου της επισκευής DNA και του κυτταρικού κύκλου για τη διατήρηση της ακεραιότητας του γονιδιώματος. Αυτή η γνώση θα μπορούσε να οδηγήσει στην ανάπτυξη νέων θεραπειών για καρκίνο και άλλες ασθένειες που χαρακτηρίζονται από βλάβη του DNA.