Νέες ενδείξεις για το πώς λειτουργεί το Gatekeeper για το Cell Nucleus

Το σύμπλεγμα πυρηνικών πόρων (NPC), μια μαζική δομή πρωτεΐνης που ελέγχει την κίνηση των μορίων μέσα και έξω από τον πυρήνα των κυττάρων, βρίσκεται ένα από τα πιο εντυπωσιακά επιτεύγματα της κυτταρικής αρχιτεκτονικής. Τώρα, οι ερευνητές του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνιας, Berkeley, έχουν ανακαλύψει νέες λεπτομέρειες σχετικά με το πώς λειτουργεί το NPC ως gatekeeper, επιτρέποντας σε ορισμένα μόρια να περάσουν ενώ εμποδίζουν τους άλλους.

Τα ευρήματα, που δημοσιεύθηκαν στο περιοδικό Nature στις 19 Ιανουαρίου 2022, παρέχουν πληροφορίες για το πώς το NPC βοηθά στον έλεγχο της γονιδιακής έκφρασης, της αντιγραφής του DNA και άλλων βασικών κυτταρικών διεργασιών. Θα μπορούσαν επίσης να οδηγήσουν σε νέες θεραπείες για ασθένειες που προκαλούνται από ελαττώματα στις πυρηνικές μεταφορές, όπως ορισμένοι τύποι καρκίνου και νευροεκφυλιστικών διαταραχών.

"Το NPC είναι σαν μια πολυσύχναστη πόλη με συνεχή μοριακή κυκλοφορία", δήλωσε ο Michael Rout, καθηγητής μοριακής βιολογίας στο UC Berkeley και ένας ερευνητής του Ιατρικού Ινστιτούτου Howard Hughes που οδήγησε την ερευνητική ομάδα. "Έχουμε ανακαλύψει πώς ελέγχεται ένας από τους βασικούς ρυθμιστικούς μηχανισμούς στο NPC."

Το NPC είναι ένα σύμπλεγμα πρωτεΐνης που καλύπτει τον πυρηνικό φάκελο, τη διπλή μεμβράνη που περιβάλλει τον πυρήνα των κυττάρων. Αποτελείται από περίπου 30 διαφορετικές πρωτεΐνες, που ονομάζονται νουκλεοπορίνες, οι οποίες συναντώνται για να σχηματίσουν μια δομή που είναι περίπου κυλινδρική σε σχήμα και περίπου 100 νανόμετρα σε διάμετρο.

Το NPC έχει δύο κύριες λειτουργίες:για να επιτρέψει σε ορισμένα μόρια να περάσουν από τον πυρηνικό φάκελο και να εμποδίσουν άλλους. Τα μόρια που επιτρέπεται να περάσουν μέσω του NPC περιλαμβάνουν πρωτεΐνες, νουκλεϊνικά οξέα και μικρά μόρια όπως τα ιόντα. Τα μόρια που έχουν αποκλειστεί περιλαμβάνουν μεγάλα μόρια όπως οι ιοί και τα συσσωματώματα πρωτεϊνών.

Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν μια ποικιλία τεχνικών για να μελετήσουν το NPC, συμπεριλαμβανομένης της κρυο-ηλεκτρονικής μικροσκοπίας (Cryo-EM), η οποία τους επέτρεψε να απεικονίσουν το NPC σε πρωτοφανείς λεπτομέρειες. Διαπίστωσαν ότι το NPC ρυθμίζεται από ένα συγκεκριμένο σύμπλοκο πρωτεΐνης που ονομάζεται κύκλος RangtPase. Ο κύκλος Rangtpase είναι μια σειρά μοριακών συμβάντων που περιλαμβάνει τη μετατροπή μιας μικρής πρωτεΐνης που ονομάζεται RAN από μια μορφή που είναι δεσμευμένη σε τριφωσφορική γουανίνη (GTP) σε μια μορφή που δεσμεύεται από τη διφωσφορική γουανίνη (GDP).

Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι ο κύκλος Rangtpase ελέγχει το άνοιγμα και το κλείσιμο του NPC ρυθμίζοντας τη δραστηριότητα μιας πρωτεΐνης που ονομάζεται NUP153. Το Nup153 είναι μια νουκλεοπορίνη που βρίσκεται στην κυτταροπλασματική πλευρά του NPC. Λειτουργεί ως gatekeeper που εμποδίζει την κίνηση των μορίων μέσω του NPC όταν είναι δεσμευμένο στο RANGDP. Όταν υπάρχει RANGTP, το NUP153 απελευθερώνεται από το NPC, επιτρέποντας στα μόρια να περάσουν.

"Ο κύκλος Rangtpase είναι κύριος ρυθμιστής της πυρηνικής μεταφοράς", δήλωσε ο Rout. "Τα ευρήματά μας παρέχουν νέες γνώσεις για το πώς αυτός ο κύκλος ελέγχει το NPC και πώς τα ελαττώματα στον κύκλο μπορούν να οδηγήσουν σε ασθένειες".