Η ομάδα μαθαίνει πώς η κυτταρική πρωτεΐνη ανιχνεύει ιούς και σπινθήρες ανοσοαπόκριση
Η έρευνα, που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Nature, αποκαλύπτει πώς το DDX41 λειτουργεί ως αισθητήρας ιού, ανταποκρινόμενος στην παρουσία ιικού RNA ενεργοποιώντας την παραγωγή αντιιικών πρωτεϊνών που είναι απαραίτητες για την άμυνα του ξενιστή.
Το DDX41 είναι μέρος μιας ομάδας πρωτεϊνών που ονομάζεται RNA Helicases, οι οποίες διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στη ρύθμιση του μεταβολισμού του RNA. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι το DDX41 εμπλέκεται στην έμφυτη ανοσοαπόκριση, η οποία είναι η πρώτη γραμμή άμυνας του σώματος κατά των λοιμώξεων. Ωστόσο, ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο ο DDX41 ανιχνεύει τους ιούς ήταν άγνωστος.
Βασικά ευρήματα:
Για να αποκαλύψει τον τρόπο με τον οποίο η DDX41 ανιχνεύει τους ιούς, η ερευνητική ομάδα διεξήγαγε μια σειρά πειραμάτων που χρησιμοποιούν κύτταρα που έχουν μολυνθεί με διαφορετικούς ιούς, συμπεριλαμβανομένου του ιού της γρίπης Α και του ιού του απλού έρπητα.
Το 5'UTR είναι μια βασική ρυθμιστική περιοχή του ιικού RNA που είναι απαραίτητη για την αντιγραφή και τη μεταγραφή του ιού. Το DDX41 δεσμεύεται σε μια συγκεκριμένη ακολουθία εντός του 5'UTR και αυτή η δέσμευση προκαλεί μια μεταβολή διαμόρφωσης στην πρωτεΐνη που της επιτρέπει να αλληλεπιδρά με άλλες πρωτεΐνες που εμπλέκονται στην αντιιική απόκριση.
Η δέσμευση του DDX41 στο ιικό RNA ενεργοποιεί τη συναρμολόγηση ενός συμπλέγματος πρωτεϊνών που ονομάζεται σύμπλοκο αντι-ιικού που περιέχει DDX41 (DDX41-AC). Αυτό το σύμπλεγμα περιλαμβάνει αρκετές πρωτεΐνες που εμπλέκονται στην έμφυτη ανοσοαπόκριση, συμπεριλαμβανομένης της πρωτεϊνικής κινάσης R (PKR) και του ρυθμιστικού παράγοντα 3 (IRF3) του παράγοντα μεταγραφής (IRF3).
DDX41-AC ενεργοποιεί την αντιιική απόκριση:
Η συναρμολόγηση του DDX41-AC οδηγεί στην ενεργοποίηση των PKR και IRF3. Το PKR φωσφορυλιώνει τον παράγοντα έναρξης μετάφρασης EIF2α, ο οποίος αναστέλλει τη σύνθεση πρωτεϊνών και εμποδίζει την αντιγραφή του ιού. Το IRF3 μετατοπίζεται στον πυρήνα, όπου ενεργοποιεί τη μεταγραφή των αντιικών γονιδίων, οδηγώντας στην παραγωγή αντιικών πρωτεϊνών που είναι απαραίτητες για την άμυνα του ξενιστή.
Η ερευνητική ομάδα διαπίστωσε επίσης ότι το DDX41 είναι απαραίτητο για την αντίδραση κατά των in vivo. Τα ποντίκια με έλλειψη DDX41 ήταν πιο ευαίσθητα στη μόλυνση με ιό της γρίπης Α και παρήγαγαν χαμηλότερα επίπεδα αντιιικών πρωτεϊνών.
Τα ευρήματα αυτής της μελέτης παρέχουν μια λεπτομερή κατανόηση του τρόπου με τον οποίο το DDX41 λειτουργεί ως αισθητήρας ιού και αρχίζει την αντιιική ανοσοαπόκριση. Αυτή η γνώση θα μπορούσε να εκμεταλλευτεί για την ανάπτυξη νέων θεραπειών για ιογενείς λοιμώξεις με στόχο το DDX41 ή τις αλληλεπιδρώντες πρωτεΐνες του.
