Μιτοχόνδρια:Τα κυτταρικά ρολόγια που υπαγορεύουν τους ρυθμούς της ζωής

Κάθε είδος αναπτύσσεται με το δικό του μοναδικό ρυθμό, αφήνοντας τους επιστήμονες να αναρωτιούνται τι διέπει τον χρόνο τους. Μια σειρά νέων ευρημάτων υποδηλώνει ότι τα κύτταρα χρησιμοποιούν βασικές μεταβολικές διεργασίες ως ρολόγια.

Ο Carlos Arrojo για το Quanta Magazine

Εισαγωγή

Όπως οι άνθρωποι σε διαφορετικά μέρη φαίνεται να λειτουργούν σε διαφορετικούς ρυθμούς, έτσι και τα διαφορετικά είδη. Γερνούν με τους δικούς τους ρυθμούς:Μερικοί, όπως η μύγα των φρούτων, αγωνίζονται μέχρι την ενηλικίωση ώστε να μπορέσουν να αναπαραχθούν πριν εξαφανιστεί η εφήμερη πηγή τροφής τους, ενώ πλάσματα όπως οι άνθρωποι ωριμάζουν αργά για δεκαετίες, εν μέρει επειδή το απαιτεί η οικοδόμηση ενός μεγάλου, πολύπλοκου εγκεφάλου. Και στην αρχή της ζωής ενός εμβρύου, μικρές αλλαγές στο χρονοδιάγραμμα για το πότε και πώς αναπτύσσονται διαφορετικοί ιστοί μπορούν να αλλάξουν δραματικά τη μορφή ενός οργανισμού - έναν μηχανισμό που εκμεταλλεύεται η εξέλιξη για τη δημιουργία νέων ειδών. Ωστόσο, το τι καθορίζει τον ρυθμό ανάπτυξης ενός οργανισμού παρέμεινε μυστήριο.

"Οι γνώσεις μας για το τι ελέγχει τον αναπτυξιακό χρόνο υστερεί πραγματικά σε σχέση με άλλους τομείς της αναπτυξιακής βιολογίας", δήλωσε η Margarete Diaz Cuadros, η οποία ηγείται της έρευνας που επικεντρώνεται στον αναπτυξιακό ρυθμό στο Γενικό Νοσοκομείο της Μασαχουσέτης στη Βοστώνη.

Οι αναπτυξιακοί βιολόγοι είχαν τρομερή επιτυχία στον εντοπισμό δικτύων ρυθμιστικών γονιδίων που συνομιλούν μεταξύ τους — κλιμακωτά συστήματα βρόχων ανάδρασης που ενεργοποιούν ή απενεργοποιούν τα γονίδια ακριβώς την κατάλληλη στιγμή και τόπο για να χτίσουν, ας πούμε, ένα μάτι ή ένα πόδι. Αλλά η εξαιρετικά διατηρημένη ομοιότητα σε αυτά τα γονιδιακά δίκτυα μεταξύ των ειδών έρχεται σε αντίθεση με τις τεράστιες διαφορές στον χρόνο ανάπτυξης. Τα ποντίκια και οι άνθρωποι, για παράδειγμα, χρησιμοποιούν τα ίδια σύνολα γονιδίων για να δημιουργήσουν νευρώνες και να χτίσουν αγκάθια. Ωστόσο, ο εγκέφαλος και η σπονδυλική στήλη ενός ποντικιού αποδεικνύονται αρκετά διαφορετικά από αυτά ενός ανθρώπου, επειδή ο χρόνος κατά τον οποίο αυτά τα γονίδια είναι ενεργά είναι διαφορετικός και δεν είναι σαφές γιατί συμβαίνει αυτό.

«Η γονιδιακή ρύθμιση δεν φαίνεται να εξηγεί τα πάντα σχετικά με τον αναπτυξιακό χρόνο», δήλωσε ο Pierre Vanderhaeghen, ο οποίος μελετά την εξέλιξη και την ανάπτυξη του εγκεφάλου στο KU Leuven στο Βέλγιο. "Τώρα, αυτό είναι λίγο προκλητικό γιατί κατά κάποιο τρόπο, στη βιολογία, όλα πρέπει να εξηγούνται με τη γονιδιακή ρύθμιση, άμεσα ή έμμεσα."

Νέες εξηγήσεις για το τι κάνει τη ζωή προκύπτουν από καινοτομίες - όπως η πρόοδος στην καλλιέργεια βλαστοκυττάρων και η διαθεσιμότητα εργαλείων χειρισμού του μεταβολισμού, που αρχικά αναπτύχθηκαν για τη μελέτη του καρκίνου - που τώρα επιτρέπουν στους ερευνητές να χαρτογραφήσουν και να παίξουν με τον ρυθμό ανάπτυξης των πρώιμων εμβρύων και ιστών με μεγαλύτερη λεπτομέρεια. Σε μια σειρά εργασιών τα τελευταία χρόνια, συμπεριλαμβανομένης μιας βασικής δημοσίευσης τον Ιούνιο, πολλές ερευνητικές ομάδες συγκλίνουν ανεξάρτητα σε ενδιαφέρουσες συνδέσεις μεταξύ του ρυθμού ανάπτυξης, του ρυθμού των βιοχημικών αντιδράσεων και των ρυθμών γονιδιακής έκφρασης που διέπουν αυτές τις βιοχημικές αντιδράσεις.

Η Margarete Diaz Cuadros και οι συνάδελφοί της στην Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ δημιούργησαν ένα μοντέλο του ρολογιού κατάτμησης, το οποίο διαμορφώνει τη σπονδυλική στήλη, σε βλαστοκύτταρα ποντικού και ανθρώπου.

Alejandra Rodriguez de la Rosa

Τα ευρήματά τους υποδεικνύουν έναν κοινό μετρονόμο:τα μιτοχόνδρια, τα οποία μπορεί να είναι ο χρονομέτρης του κυττάρου, που ορίζει το ρυθμό για μια ποικιλία αναπτυξιακών και βιοχημικών διεργασιών που δημιουργούν και διατηρούν τη ζωή.

Ένας νευρώνας κρατά το χρόνο

Πριν από περισσότερο από μια δεκαετία, ο Vanderhaeghen έκανε ένα πείραμα που έθεσε τα θεμέλια για σύγχρονες μελέτες σχετικά με τον τρόπο διατήρησης του αναπτυξιακού ρυθμού. Ο νευροβιολόγος βρισκόταν στο βελγικό του εργαστήριο αναπτύσσοντας βλαστοκύτταρα σε τρυβλία Petri και παρατήρησε πόσο χρόνο χρειάστηκε για να ωριμάσουν από κυτταρικές λευκές πλάκες σε πλήρεις νευρώνες που συνδέουν και επικοινωνούν με άλλους. Σκέφτηκε ότι θα μπορούσε να βρει ενδείξεις για την προέλευση και την εξέλιξη του ανθρώπινου εγκεφάλου συγκρίνοντας αυτά τα βλαστοκύτταρα ποντικιού και ανθρώπου που ετοιμάζονταν να γίνουν νευρώνες.

Το πρώτο πράγμα που παρατήρησε ήταν ότι τα βλαστοκύτταρα ποντικού διαφοροποιήθηκαν σε ώριμα εγκεφαλικά κύτταρα σε περίπου μία εβδομάδα — πιο γρήγορα από τα ανθρώπινα βλαστοκύτταρα, τα οποία χρειάστηκαν χρόνο για να αναπτυχθούν πάνω από τρεις έως τέσσερις μήνες.

Πριν από περισσότερο από μια δεκαετία, ο νευροβιολόγος Pierre Vanderhaeghen (αριστερά) στο KU Leuven στο Βέλγιο ανακάλυψε ότι ο ρυθμός ανάπτυξης είναι εγγενής στο ίδιο το κύτταρο. Πιο πρόσφατα, αυτός και ο Ryohei Iwata (δεξιά) μελέτησαν εάν τα μιτοχόνδρια μπορεί να είναι η κινητήρια δύναμη πίσω από αυτό.

Ευγενική προσφορά του Pierre Vanderhaeghen (αριστερά). Ευγενική προσφορά του Ryohei Iwata

Αλλά αυτά τα κύτταρα θα αναπτύσσονταν με τον ίδιο τρόπο σε έναν αναπτυσσόμενο εγκέφαλο παρά σε ένα απομονωμένο πιάτο; Για να το ανακαλύψει, μεταμόσχευσε έναν νευρώνα ποντικιού σε έναν ζωντανό εγκέφαλο ποντικιού. Το κύτταρο ακολούθησε το ίδιο χρονοδιάγραμμα με τους νευρώνες του ποντικού-ξενιστή, διαφοροποιώντας μετά από περίπου μία εβδομάδα. Στη συνέχεια δοκίμασε το ίδιο πράγμα με έναν ανθρώπινο νευρώνα, εμφυτεύοντάς τον σε έναν εγκέφαλο ποντικιού. Προς έκπληξή του, ο ανθρώπινος νευρώνας κράτησε τον χρόνο του. Χρειάστηκε σχεδόν ένας χρόνος για να ωριμάσει παρά το τρωκτικό του περιβάλλον.

«Αυτό μας έδωσε μια πρώτη σημαντική απάντηση, η οποία είναι ότι όποιος κι αν είναι ο μηχανισμός χρονισμού, πολλά από αυτά φαίνεται να βρίσκονται στους ίδιους τους νευρώνες», είπε ο Vanderhaeghen. "Ακόμα κι αν βγάλετε τα κύτταρα από το τρυβλίο Petri και τα βάλετε σε άλλο οργανισμό, θα συνεχίσουν να διατηρούν το δικό τους χρονοδιάγραμμα."

Ωστόσο, σχεδόν τίποτα δεν ήταν γνωστό για τον υποκείμενο κυτταρικό μηχανισμό μέχρι πριν από μερικά χρόνια.

Ο Vanderhaeghen άρχισε να σκέφτεται από πού προέρχονται τα δομικά στοιχεία ενός νευρώνα. «Για να φτιάξεις νευρώνες, είναι σαν να χτίζεις ένα εξαιρετικά περίπλοκο κτίριο», είπε. «Χρειάζεστε κάποια καλή επιμελητεία». Τα κύτταρα δεν χρειάζονται μόνο ενέργεια αλλά και πηγή πρώτων υλών για να αναπτυχθούν και να διαιρεθούν.

Υποψιαζόταν ότι τα μιτοχόνδρια θα μπορούσαν να παρέχουν αυτά τα δομικά στοιχεία. Τα οργανίδια είναι το κλειδί για την ανάπτυξη και το μεταβολισμό ενός κυττάρου. Παράγουν ενέργεια, δίνοντάς τους το παρατσούκλι «η δύναμη του κυττάρου», και παράγουν επίσης μεταβολίτες απαραίτητους για την κατασκευή αμινοξέων και νουκλεοτιδίων και για τη ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης.

Η κλασική άποψη των μιτοχονδρίων είναι ότι δεν αλλάζουν κατά τη διάρκεια της ζωής ενός κυττάρου. «Είναι απλώς αυτό το ωραίο, γραφικό λουκάνικο στο κελί και παρέχουν ενέργεια», είπε ο Vanderhaeghen. Αλλά όταν αυτός και ο Ryohei Iwata, ένας μεταδιδακτορικός μελετητής στο εργαστήριό του, εξέτασαν πιο προσεκτικά τους αναπτυσσόμενους νευρώνες, είδαν ότι τα μιτοχόνδρια χρειάζονται επίσης χρόνο για να αναπτυχθούν.

Τα μιτοχόνδρια (χρωματισμένα πράσινα) δεν είναι στατικά κατά τη διάρκεια ζωής ενός κυττάρου. Καθώς ένας νεαρός νευρώνας (αριστερά) ωριμάζει, τα οργανίδια αυξάνονται σε αριθμό, παράγουν περισσότερη ενέργεια και παίρνουν το χαρακτηριστικό σχήμα φασολιού τους (δεξιά).

Ryohei Iwata

Οι νεαροί νευρώνες, ανέφεραν στο Science, είχαν λίγα μιτοχόνδρια και αυτοί που είχαν ήταν κατακερματισμένοι και παρήγαγαν λίγη ενέργεια. Στη συνέχεια, καθώς οι νευρώνες ωρίμαζαν, τα μιτοχόνδρια αυξάνονταν σε αριθμό, μέγεθος και μεταβολική δραστηριότητα. Επιπλέον, οι αλλαγές συνέβησαν ταχύτερα στα ποντίκια παρά στους ανθρώπους. Ουσιαστικά, το σύστημα κλιμακώθηκε:Η ωρίμανση των μιτοχονδρίων παρέμεινε σε συγχρονισμό με την ωρίμανση των νευρώνων και στα δύο είδη.

Η ανακάλυψη φάνηκε ως σημαντική η Vanderhaeghen και η Iwata. Και τους έκανε να αναρωτιούνται αν τα μιτοχόνδρια θα μπορούσαν να είναι το ήρεμο τυμπανικό που οδηγεί τις τεράστιες διαφορές στον ρυθμό ανάπτυξης μεταξύ των ειδών.

Πώς να μεγαλώσετε μια σπονδυλική στήλη

Ένα από τα κλασικά μοντέλα για τη μελέτη του ρυθμού της εμβρυϊκής ανάπτυξης είναι το σχέδιο της σπονδυλικής στήλης. Όλα τα σπονδυλωτά έχουν μια σπονδυλική στήλη που αποτελείται από μια σειρά σπονδυλικών τμημάτων, αλλά τα είδη ποικίλλουν ως προς τον αριθμό και το μέγεθός τους. Ως εκ τούτου, προκύπτει ένα φυσικό ερώτημα σχετικά με τους αναπτυξιακούς μηχανισμούς που δημιουργούν αυτό το βασικό χαρακτηριστικό των σπονδυλωτών και τις πολλές παραλλαγές του σε όλο το ζωικό βασίλειο.

Το 1997, ο αναπτυξιακός βιολόγος Olivier Pourquié, τώρα στην Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ, αποκάλυψε για πρώτη φορά έναν μοριακό ταλαντωτή που ονομάζεται ρολόι κατάτμησης που οδηγεί τον μηχανισμό που διαμορφώνει τη σπονδυλική στήλη των σπονδυλωτών. Δουλεύοντας με έμβρυα κοτόπουλου, η ερευνητική του ομάδα εντόπισε τους βασικούς παίκτες που εκφράζονται ρυθμικά κατά τον σχηματισμό κάθε σπονδυλικού τμήματος στον εμβρυϊκό ιστό. Το ρολόι κατάτμησης πυροδοτεί ταλαντώσεις της γονιδιακής έκφρασης, αναγκάζοντας τα κύτταρα να κυμαίνονται στην απόκρισή τους σε ένα σήμα μετώπου κύματος που κινείται από την κεφαλή στην ουρά. Όταν το μέτωπο κύματος συναντά κελιά που αποκρίνονται, σχηματίζεται ένα τμήμα. Με αυτόν τον τρόπο, ο μηχανισμός του ρολογιού και του μετώπου κύματος ελέγχει την περιοδική οργάνωση της σπονδυλικής στήλης.

Στον Olivier Pourquié της Ιατρικής Σχολής του Χάρβαρντ, η έρευνα υποδηλώνει ότι υπάρχει «μια παγκόσμια εντολή» που διαχειρίζεται όλες τις διαδικασίες συγχρονισμού της ανάπτυξης.

Amanda Wild

Τα γονίδια που ενορχηστρώνουν το ρολόι κατάτμησης διατηρούνται σε όλα τα είδη. Ωστόσο, η περίοδος του ρολογιού - ο χρόνος μεταξύ δύο κορυφών σε μια ταλάντωση - δεν είναι. Για πολλά χρόνια, οι αναπτυξιακοί γενετιστές δεν μπορούσαν να το εξηγήσουν:Δεν είχαν τα γενετικά εργαλεία για να χειριστούν το ρολόι με ακρίβεια σε ένα αναπτυσσόμενο έμβρυο. Έτσι, γύρω στο 2008, ο Pourquié άρχισε να αναπτύσσει μεθόδους για την καλύτερη ανατομή του μηχανισμού στο εργαστήριο.

Εκείνη την εποχή, «ακουγόταν σαν απόλυτη επιστημονική φαντασία», είπε. Αλλά η ιδέα έγινε πιο εύλογη την επόμενη δεκαετία, καθώς το εργαστήριο του Pourquié και άλλα άτομα σε όλο τον κόσμο έμαθαν να καλλιεργούν εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα και ακόμη και να φτιάχνουν οργανοειδή - όπως αμφιβληστροειδή, έντερο ή μίνι εγκέφαλο - σε ένα πιάτο.

Ο Pourquié και ο Diaz Cuadros, τότε μεταπτυχιακός φοιτητής του, βρήκαν έναν τρόπο να αναπαράγουν το ρολόι σε βλαστοκύτταρα ποντικού και ανθρώπου. Σε πρώιμα πειράματα, παρατήρησαν ότι η περίοδος του ρολογιού διαρκεί περίπου δύο ώρες στα ποντίκια, ενώ χρειάζονται περίπου πέντε ώρες για να ολοκληρωθεί μια ταλάντωση στα ανθρώπινα κύτταρα. Ήταν η πρώτη φορά που κάποιος εντόπισε την περίοδο του ρολογιού τμηματοποίησης στους ανθρώπους.

Merrill Sherman/Quanta Magazine

Άλλα εργαστήρια είδαν επίσης τη δυνατότητα αυτών των προόδων στη βιολογία των βλαστοκυττάρων για την αντιμετώπιση μακροχρόνιων ερωτημάτων σχετικά με το χρονοδιάγραμμα της ανάπτυξης. Το 2020, δύο ερευνητικές ομάδες - η μία με επικεφαλής τον Miki Ebisuya στο Ευρωπαϊκό Εργαστήριο Μοριακής Βιολογίας στη Βαρκελώνη και η άλλη από τον James Briscoe στο Ινστιτούτο Francis Crick στο Λονδίνο - ανακάλυψαν ανεξάρτητα ότι οι βασικές μοριακές διεργασίες στο κύτταρο παραμένουν σε ρυθμό με τον ρυθμό ανάπτυξης. Δημοσίευσαν μελέτες δίπλα-δίπλα στο Science.

Η ομάδα του Ebisuya ήθελε να κατανοήσει τις διαφορές στον ρυθμό των μοριακών αντιδράσεων - γονιδιακή έκφραση και αποικοδόμηση πρωτεϊνών - που οδηγούν κάθε κύκλο του ρολογιού. Διαπίστωσαν ότι και οι δύο διαδικασίες λειτουργούσαν δύο φορές πιο γρήγορα σε κύτταρα ποντικιού από ότι σε ανθρώπινα.

Ο Μπρίσκο εξέτασε αντ' αυτού την πρώιμη ανάπτυξη του νωτιαίου μυελού. Όπως και ο κύκλος του ρολογιού κατάτμησης, η διαδικασία διαφοροποίησης των νευρώνων - συμπεριλαμβανομένης της έκφρασης αλληλουχιών γονιδίων και της διάσπασης των πρωτεϊνών - επεκτάθηκε αναλογικά στους ανθρώπους σε σύγκριση με τα ποντίκια. "Χρειάζεται δύο έως τρεις φορές περισσότερος χρόνος για να φτάσετε στο ίδιο στάδιο ανάπτυξης χρησιμοποιώντας ανθρώπινα εμβρυϊκά βλαστοκύτταρα", είπε ο Briscoe.

Ήταν λες και, μέσα σε κάθε κελί, ένας μετρονόμος έσκαγε μακριά. Με κάθε ταλάντευση του εκκρεμούς, μια ποικιλία κυτταρικών διεργασιών — γονιδιακή έκφραση, αποικοδόμηση πρωτεϊνών, διαφοροποίηση κυττάρων και εμβρυϊκή ανάπτυξη — όλα συμβάδιζαν και παρέμειναν στην ώρα τους.

Ήταν όμως αυτός ένας γενικός κανόνας για όλα τα σπονδυλωτά, πέρα από τα ποντίκια και τους ανθρώπους; Για να το ανακαλύψει, ο μεταπτυχιακός φοιτητής του Ebisuya, Jorge Lázaro, δημιούργησε έναν «ζωολογικό κήπο βλαστοκυττάρων», που φιλοξενεί κύτταρα από μια ποικιλία θηλαστικών:ποντίκια, κουνέλια, βοοειδή, ρινόκερους, ανθρώπους και μαρμόζους. Όταν αναπαρήγαγε το ρολόι τμηματοποίησης κάθε είδους, είδε ότι η ταχύτητα των βιοχημικών αντιδράσεων παρέμεινε σε ρυθμό με την περίοδο του ρολογιού τμηματοποίησης σε κάθε είδος.

Επιπλέον, ο ρυθμός του ρολογιού δεν προσαρμόστηκε στο μέγεθος των ζώων. Τα κύτταρα του ποντικιού ταλαντώθηκαν πιο γρήγορα από τα κύτταρα του ρινόκερου, αλλά τα ανθρώπινα κύτταρα ταλαντώθηκαν πιο αργά από τα κύτταρα του ρινόκερου και τα κύτταρα του μαρμοσετ είχαν τις πιο αργές ταλαντώσεις από όλες.

Τα ευρήματα δημοσιεύτηκαν στο Cell Stem Cell τον Ιούνιο, πρότεινε ότι η ταχύτητα των βιοχημικών αντιδράσεων θα μπορούσε να είναι ένας παγκόσμιος μηχανισμός για τη ρύθμιση του αναπτυξιακού χρόνου.

Πέρασαν επίσης τα όρια μιας σημαντικής αλλά παραμελημένης πτυχής του κεντρικού δόγματος της μοριακής βιολογίας. «Μιλάμε για μεταγραφή, μετάφραση και σταθερότητα πρωτεΐνης», είπε ο Diaz-Cuadros. Όλοι είχαν σκεφτεί ότι ήταν τα ίδια σε όλα τα είδη θηλαστικών ή σπονδυλωτών, "αλλά τώρα αυτό που λέμε είναι ότι η ταχύτητα του κεντρικού δόγματος είναι συγκεκριμένη για το είδος και νομίζω ότι αυτό είναι αρκετά συναρπαστικό."

Φτιάξτε ή σπάστε μια πρωτεΐνη

Το ρολόι, λοιπόν, πρέπει να πηγάζει από έναν μηχανισμό που καθορίζει το ρυθμό των βιοχημικών αντιδράσεων μεταξύ των ειδών. Η Teresa Rayon ήθελε να αποκαλύψει την προέλευσή της όταν παρακολούθησε τους κινητικούς νευρώνες να διαφοροποιούνται στο εργαστήριό της στο Λονδίνο, όπου σπούδασε υπό τον Briscoe.

Κατασκεύασε γενετικά αναπτυσσόμενους νευρώνες ποντικιού και ανθρώπου για να εκφράσει φθορίζουσα πρωτεΐνη, η οποία λάμπει έντονα όταν διεγείρεται από ένα λέιζερ στο σωστό μήκος κύματος. Στη συνέχεια παρακολούθησε τις εισαγόμενες πρωτεΐνες καθώς αποικοδομούνταν. Προς έκπληξή της, οι ίδιες φθορίζουσες πρωτεΐνες διαλύθηκαν πιο γρήγορα στα κύτταρα του ποντικού παρά στα ανθρώπινα κύτταρα, διατηρώντας χρόνο με την ανάπτυξη των νευρώνων. Αυτό της πρότεινε ότι κάτι στο ενδοκυτταρικό περιβάλλον καθόριζε τον ρυθμό της υποβάθμισης.

Αφού παρατήρησε ότι οι πρωτεΐνες αποικοδομούνται με σταθερό ρυθμό στους αναπτυσσόμενους νευρώνες, η Teresa Rayon, τώρα στο Ινστιτούτο Babraham στην Αγγλία, αναζήτησε τον μηχανισμό που καθορίζει το μεταβολικό ρυθμό.

Ινστιτούτο Babraham

«Αν ρωτούσες έναν βιολόγο, «Πώς προσδιορίζεις τη σταθερότητα μιας πρωτεΐνης;» θα σου έλεγαν ότι εξαρτάται από την αλληλουχία», είπε η Rayon, η οποία τώρα διευθύνει το δικό της εργαστήριο στο Ινστιτούτο Babraham στο Cambridge της Αγγλίας. "Ωστόσο, διαπιστώσαμε ότι στην πραγματικότητα δεν συμβαίνει αυτό. Πιστεύουμε ότι μπορεί να είναι ο μηχανισμός που υποβαθμίζει τις πρωτεΐνες που μπορεί να παίζει ρόλο."

Αλλά αυτή και η ομάδα της έψαχναν σε έναν μόνο τύπο κυττάρων. Εάν οι κυτταρικοί τύποι σε διάφορους ιστούς αναπτύσσονται με διαφορετικούς ρυθμούς, θα αποικοδομούνται και οι πρωτεΐνες τους με διαφορετικούς ρυθμούς;

Ο Μάικλ Ντόρριτι στο Ευρωπαϊκό Εργαστήριο Μοριακής Βιολογίας στη Χαϊδελβέργη έσκαβε αυτό το ερώτημα σκεπτόμενος πώς η θερμοκρασία επηρεάζει την ανάπτυξη. Πολλά ζώα, από έντομα μέχρι ψάρια, αναπτύσσονται πιο γρήγορα όταν εκτρέφονται σε υψηλότερες θερμοκρασίες. Παρατήρησε με ενδιαφέρον ότι σε έμβρυα ψαριών ζέβρας που εκτρέφονταν σε ζεστό περιβάλλον, ο ρυθμός ανάπτυξης ορισμένων τύπων κυττάρων επιταχύνθηκε πιο γρήγορα από εκείνον άλλων.

Σε μια προεκτύπωση που δημοσίευσε πέρυσι, έδωσε μια εξήγηση σχετικά με τον μηχανισμό που παράγει και υποβαθμίζει τις πρωτεΐνες. Ορισμένοι τύποι κυττάρων απαιτούν μεγαλύτερο όγκο ή πιο πολύπλοκες πρωτεΐνες από άλλους. Ως αποτέλεσμα, ορισμένοι κυτταρικοί τύποι «επιβαρύνουν τους μηχανισμούς ποιοτικού ελέγχου της πρωτεΐνης», είπε. Όταν η θερμοκρασία αυξάνεται, δεν έχουν την ικανότητα να συμβαδίζουν με τις υψηλότερες ανάγκες σε πρωτεΐνη και έτσι το εσωτερικό τους ρολόι δεν επιταχύνεται και δεν μπορεί να συμβαδίσει.

Υπό αυτή την έννοια, οι οργανισμοί δεν διατηρούν ένα ενιαίο ρολόι, αλλά έχουν πολλά ρολόγια για πολλούς ιστούς και τύπους κυττάρων. Εξελικτικά μιλώντας, αυτό δεν είναι σφάλμα αλλά χαρακτηριστικό:Όταν οι ιστοί αναπτύσσονται ασυγχρονισμένα μεταξύ τους, τα μέρη του σώματος μπορούν να αναπτυχθούν με διαφορετικούς ρυθμούς — γεγονός που μπορεί να οδηγήσει στην εξέλιξη διαφορετικών οργανισμών ή ακόμα και νέων ειδών.

Ο Michael Dorrity στο Ευρωπαϊκό Εργαστήριο Μοριακής Βιολογίας στη Χαϊδελβέργη διαπίστωσε ότι κάθε ιστός σε έμβρυα ψαριών ζέβρας έχει το δικό του αναπτυξιακό ρολόι που καθορίζει πόσο γρήγορα ωριμάζει ο κυτταρικός τύπος.

EMBL Stuart Ingham

Μέχρι στιγμής, αυτοί οι μηχανισμοί σε όλα τα συστήματα και τις κλίμακες —στο ρολόι τμηματοποίησης του αναπτυσσόμενου εμβρύου, σε έναν μόνο αναπτυσσόμενο νευρώνα και σε πιο θεμελιώδεις μηχανισμούς πρωτεϊνών— συνέχισαν όλοι να χτυπούν στο χρόνο.

"Σχεδόν όλα όσα εξετάσαμε μέχρι στιγμής κλιμακώνονται", είπε ο Pourquié, "πράγμα που σημαίνει ότι υπάρχει μια παγκόσμια εντολή για όλες αυτές τις διαδικασίες."

Το Τικ-Τακ του Μεταβολισμού

Τι θα μπορούσε να είναι αυτό το ανάντη σύστημα ελέγχου; Ο Pourquié και ο Diaz Cuadros αναρωτήθηκαν ποιο σύστημα θα μπορούσε ενδεχομένως να επηρεάσει μια ποικιλία κυτταρικών διεργασιών - και προσγειώθηκαν στον μεταβολισμό, οδηγούμενοι από τα μιτοχόνδρια. Τα μιτοχόνδρια παράγουν ΑΤΡ, το ενεργειακό νόμισμα του κυττάρου, καθώς και πλήθος μεταβολιτών απαραίτητων για την οικοδόμηση πρωτεϊνών και DNA, τη ρύθμιση του γονιδιώματος και την εκτέλεση άλλων κρίσιμων διεργασιών.

Για να δοκιμάσουν αυτή την ιδέα, επινόησαν γενετικές και φαρμακολογικές μεθόδους για να επιταχύνουν και στη συνέχεια να επιβραδύνουν τους μεταβολικούς ρυθμούς των βλαστοκυττάρων τους. Αν τα μιτοχόνδρια όντως καθόριζαν τον κυτταρικό ρυθμό, περίμεναν να δουν τα πειράματά τους να αλλάζουν τον ρυθμό του ρολογιού κατάτμησης.

Όταν επιβράδυναν τον μεταβολισμό στα ανθρώπινα κύτταρα, το ρολόι κατάτμησης επιβραδύνθηκε επίσης:η περίοδός του εκτεινόταν από πέντε έως επτά ώρες και ο ρυθμός της πρωτεϊνικής σύνθεσης επιβραδύνθηκε επίσης. Και όταν επιτάχυναν τον μεταβολισμό, οι ταλαντώσεις του ρολογιού επιταχύνθηκαν επίσης.

Ήταν σαν να είχαν ανακαλύψει το κουμπί συντονισμού του εσωτερικού μετρονόμου του κυττάρου, που τους επέτρεπε να επιταχύνουν ή να επιβραδύνουν τον ρυθμό της εμβρυϊκής ανάπτυξης. «Δεν είναι οι διαφορές στη ρυθμιστική αρχιτεκτονική των γονιδίων που εξηγούν αυτές τις διαφορές στο χρονοδιάγραμμα», είπε ο Pourquié. Τα ευρήματα δημοσιεύτηκαν στο Nature νωρίτερα φέτος.

Αυτό το κουμπί μεταβολικής ρύθμισης δεν περιοριζόταν στο αναπτυσσόμενο έμβρυο. Ο Iwata και ο Vanderhaeghen, εν τω μεταξύ, ανακάλυψαν πώς να χρησιμοποιούν φάρμακα και γενετική για να παίξουν με το μεταβολικό ρυθμό των νευρώνων ωρίμανσης - μια διαδικασία που, σε αντίθεση με αυτή του ρολογιού τμηματοποίησης, που λειτουργεί μόνο για μερικές ημέρες, διαρκεί πολλές εβδομάδες ή μήνες. Όταν οι νευρώνες του ποντικιού αναγκάστηκαν να παράγουν ενέργεια πιο αργά, οι νευρώνες ωρίμασαν επίσης πιο αργά. Αντίθετα, μετατοπίζοντας φαρμακολογικά τους ανθρώπινους νευρώνες προς μια ταχύτερη οδό, οι ερευνητές θα μπορούσαν να επιταχύνουν την ωρίμανση τους. Τα ευρήματα δημοσιεύτηκαν στο Science  τον Ιανουάριο.

Για τον Vanderhaeghen, το συμπέρασμα των πειραμάτων τους είναι ξεκάθαρο:«Ο μεταβολικός ρυθμός καθοδηγεί τον χρόνο ανάπτυξης».

Ωστόσο, ακόμα κι αν ο μεταβολισμός είναι ο ανάντη ρυθμιστής όλων των άλλων κυτταρικών διεργασιών, αυτές οι διαφορές πρέπει να επανέλθουν στη γενετική ρύθμιση. Είναι πιθανό τα μιτοχόνδρια να επηρεάζουν το χρόνο έκφρασης των αναπτυξιακών γονιδίων ή εκείνων που εμπλέκονται στον μηχανισμό παραγωγής, διατήρησης και ανακύκλωσης πρωτεϊνών.

Μια πιθανότητα, υπέθεσε ο Vanderhaeghen, είναι ότι οι μεταβολίτες από τα μιτοχόνδρια είναι απαραίτητοι για τη διαδικασία που συμπυκνώνει ή διαστέλλει το διπλωμένο DNA στα γονιδιώματα, έτσι ώστε να μπορεί να μεταγραφεί για τη δημιουργία πρωτεϊνών. Ίσως, πρότεινε, αυτοί οι μεταβολίτες περιορίζουν τον ρυθμό μεταγραφής και καθορίζουν παγκοσμίως τον ρυθμό με τον οποίο ενεργοποιούνται και απενεργοποιούνται τα γονιδιακά ρυθμιστικά δίκτυα. Αυτή είναι μόνο μια ιδέα, ωστόσο, που χρειάζεται πειραματική αποσυσκευασία.

Υπάρχει επίσης το ερώτημα για το τι κάνει τα μιτοχόνδρια αρχικά. Ο Diaz Cuadros πιστεύει ότι η απάντηση πρέπει να βρίσκεται στο DNA:"Κάπου στο γονιδίωμά τους, πρέπει να υπάρχει μια διαφορά αλληλουχίας μεταξύ ποντικιού και ανθρώπου που κωδικοποιεί αυτή τη διαφορά στον αναπτυξιακό ρυθμό."

«Ακόμα δεν έχουμε ιδέα πού βρίσκεται αυτή η διαφορά», είπε. "Δυστυχώς είμαστε ακόμη πολύ μακριά από αυτό."

Η εύρεση αυτής της απάντησης μπορεί να πάρει χρόνο και, όπως το μιτοχονδριακό ρολόι, η επιστημονική πρόοδος προχωρά με τον δικό της ρυθμό.

Διόρθωση: 18 Σεπτεμβρίου 2023
Στην εισαγωγή, μια πρόταση αναθεωρήθηκε για να διευκρινιστεί ότι είναι ο ρυθμός έκφρασης των γονιδίων και όχι ο συνολικός μεταβολικός ρυθμός, που βοηθά στην κατεύθυνση του ρυθμού ανάπτυξης. Το άρθρο ενημερώθηκε επίσης για να διορθώσει ποια είδη στον ζωολογικό κήπο βλαστοκυττάρων έχουν τις ταχύτερες και πιο αργές ταλαντώσεις κατάτμησης-ρολόι.

Επόμενο άρθρο

Βοηθήματα Μηχανικής Μάθησης Κλασική Μοντελοποίηση Κβαντικών Συστημάτων