Αιμοσφαιρίνη στη Βιοχημεία

Βασικές έννοιες

Σε αυτό το άρθρο μαθαίνουμε για την αιμοσφαιρίνη, μια από τις πιο σημαντικές πρωτεΐνες στα ζώα, συμπεριλαμβανομένης της δομής και της δυναμικής της δέσμευσης οξυγόνου.

Αιμοσφαιρίνη και πρωτεΐνες μεταφοράς

Στη βιολογία, οι πρωτεΐνες παρέχουν τον πιο συνηθισμένο τρόπο μεταφοράς υλικών εκεί που πρέπει να πάνε. Μέσα στο κύτταρο, πρωτεΐνες κινητήρα όπως η κινεσίνη μεταφέρουν λιπιδικά κυστίδια γύρω από το κύτταρο κατά μήκος των κυτταροσκελετικών νημάτων. Έξω από το κύτταρο, οι μεταφορείς ABC παρέχουν σημαντικά θρεπτικά συστατικά, όπως βιταμίνες και μέταλλα, ενώ οι λιποπρωτεΐνες μεταφέρουν τη χοληστερόλη στο ήπαρ για να μεταβολιστεί. Επιπλέον, η αιμοσφαιρίνη και η μυοσφαιρίνη έχουν την κρίσιμη ευθύνη της κυκλοφορίας του οξυγόνου σε όλους τους ιστούς του σώματος.

Από την πλευρά της, η αιμοσφαιρίνη έχει προσελκύσει την προσοχή πολλών διαφορετικών βιοεπιστημών. Οι γενετιστές βρίσκουν ενδιαφέρον για την πρωτεΐνη λόγω της σύνδεσής της με σοβαρές γενετικές παθήσεις, δηλαδή τη δρεπανοκυτταρική αναιμία. Οι εξελικτικοί βιολόγοι βρίσκουν ενδιαφέρον για την πρωτεΐνη λόγω της μεγάλης δομικής της διακύμανσης σε όλους τους οργανισμούς που τη χρησιμοποιούν. Οι βιοχημικοί βρίσκουν επίσης ενδιαφέρον για την αιμοσφαιρίνη, λόγω της σημασίας της ισορροπίας και των ταυτομερών εννοιών στη βιολογική της λειτουργία.

Σε αυτό το άρθρο, θα επικεντρωθούμε κυρίως στη βιοχημεία της αιμοσφαιρίνης. Για να ξεκινήσουμε, ας αφιερώσουμε λίγο χρόνο για να εξερευνήσουμε τη δομή της πρωτεΐνης.

Δομή της αιμοσφαιρίνης

Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, η αιμοσφαιρίνη είναι μια πρωτεΐνη, που σημαίνει ότι αποτελείται κυρίως από αμινοξέα. Ολόκληρη η δομή της ανθρώπινης αιμοσφαιρίνης περιλαμβάνει 574 συνολικά αμινοξέα. Ωστόσο, αυτές οι 574 κατανέμουν μεταξύ τεσσάρων πεπτιδικών υπομονάδων:δύο υπομονάδες Ɑ 141 αμινοξέων και δύο υπομονάδες β των 146 αμινοξέων. Έτσι, η αιμοσφαιρίνη μετράει ως τετραμερής πρωτεΐνη, λόγω της τεταρτοταγούς δομής της με 4 πεπτίδια. Είναι ενδιαφέρον ότι η πρωτεΐνη έχει μια σημαντική κοιλότητα στο κέντρο της, μεταξύ καθεμιάς από τις υπομονάδες.

Εκτός από τα πεπτιδικά συστατικά της, κάθε υπομονάδα συνδέεται ομοιοπολικά με μια ομάδα αίμης. Αυτή η ειδική ομάδα περιλαμβάνει έναν οργανικό δακτύλιο πορφυρίνης με κεντρικό άτομο σιδήρου (Fe). Είναι σημαντικό ότι αυτός ο σίδηρος είναι υπεύθυνος για τη σύνδεση με το διατομικό οξυγόνο για τη μεταφορά. Τέσσερα άτομα αζώτου εντός του δακτυλίου της πορφυρίνης συνδέονται συντονισμένα με τον σίδηρο, ο οποίος επίσης συνδέεται με μια ιστιδίνη από την πρωτεΐνη αιμοσφαιρίνης. Στην αποοξυγονωμένη του μορφή, ο δακτύλιος πορφυρίνης έχει μια ελαφρά ώθηση (4,0Å) μακριά από την ιστιδίνη (βλ. εικόνα στο Hemoglobin Cooperative Binding).

Οι βιοχημικοί συχνά αποκαλούν τις αίμες «προσθετικές ομάδες», όπως η κατηγορία των συμπαράγοντων ενζύμων, καθώς συνδέονται εγγενώς με την πρωτεΐνη αιμοσφαιρίνης. Επιπλέον, λόγω της παρουσίας και της λειτουργίας του σιδήρου, η αιμοσφαιρίνη συχνά περιγράφεται ως «μεταλλοπρωτεΐνη».

Συνεργατική δέσμευση οξυγόνου αιμοσφαιρίνης

Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, η αιμοσφαιρίνη μεταφέρει οξυγόνο χρησιμοποιώντας τις ομάδες αίμης της. Όταν το οξυγόνο δεσμεύεται με το σίδηρο, το σφουγγάρι της ομάδας αίμης ισοπεδώνεται σε ένα επίπεδο, καθώς μια άλλη ιστιδίνη σταθεροποιεί το οξυγόνο από πάνω.

Είναι σημαντικό ότι η δέσμευση του οξυγόνου διεγείρει επίσης έναν καταρράκτη δομικών αλλαγών στη δομή της αιμοσφαιρίνης. Αυτές οι αλλαγές οδηγούν τελικά σε ένα ζεύγος Ɑ-ß να περιστρέφεται κατά 15° σε σχέση με το άλλο. Ως αποτέλεσμα, η κεντρική κοιλότητα της πρωτεΐνης κλείνει.

Αυτή η οξυγονωμένη διαμόρφωση της αιμοσφαιρίνης (ή κατάσταση R) εκθέτει καλύτερα τις ομάδες αίμης της παρά την πιο περιορισμένη διαμόρφωση της (ή κατάσταση Τ). Έτσι, αφού το πρώτο οξυγόνο δεσμεύεται σε μια ομάδα αίμης, όλες οι άλλες ομάδες αίμης έχουν πολύ ισχυρότερη συγγένεια να συνδέονται με τα δικά τους μόρια οξυγόνου. Οι βιοχημικοί χρησιμοποιούν τον όρο «συνεργατική δέσμευση» για να περιγράψουν αυτό το φαινόμενο μιας δέσμευσης που αυξάνει την πιθανότητα επακόλουθων δεσμεύσεων.

Επιπλέον, όταν η πρωτεΐνη κορεσθεί πλήρως με οξυγόνο, και έτσι φτάσει στην πλήρη κατάσταση R, οι δομικές αλλαγές αντιστρέφονται μετά τη διάσταση του πρώτου οξυγόνου. Όλες οι άλλες ομάδες αίμης χάνουν ελαφρώς τη συγγένεια για τα οξυγόνα τους, καθιστώντας μια δεύτερη διάσταση πιο πιθανή και μια τρίτη πιο πιθανή μετά από αυτήν.

Τελικά, η ικανότητα της αιμοσφαιρίνης για συνεργατική δέσμευση οδηγεί σε εύκολη δέσμευση οξυγόνου σε συνθήκες πλούσιες σε οξυγόνο και εύκολη διάσπαση σε συνθήκες φτωχές σε οξυγόνο. Αυτό αποδεικνύεται απίστευτα ωφέλιμο στη μεταφορά οξυγόνου, καθώς η αιμοσφαιρίνη κορεστεί γρήγορα στους πλούσιους σε οξυγόνο πνεύμονες, αλλά εκφορτώνει αυτόματα το οξυγόνο της μόλις φτάσει σε ιστό φτωχό σε οξυγόνο.

Μετάλλαξη αιμοσφαιρίνης:Δρεπανοκυτταρική αναιμία

Όπως όλες οι πρωτεΐνες, οι αλληλουχίες DNA υπαγορεύουν τελικά την αλληλουχία των αμινοξέων στην αιμοσφαιρίνη, η οποία ενημερώνει την τελική τρισδιάστατη δομή της. Ωστόσο, το DNA τείνει περιστασιακά να μεταλλάσσεται σε μια ελαφρώς διαφορετική αλληλουχία. Μια τέτοια μετάλλαξη στο γονίδιο που κωδικοποιεί την ανθρώπινη αιμοσφαιρίνη έχει ως αποτέλεσμα την αντικατάσταση του γλουταμικού οξέος (Glu) αντί της βαλίνης (Val) και στις δύο υπομονάδες β. Συγκεκριμένα, το Glu έχει πολική δομή, κατάλληλο για αλληλεπίδραση με τον διαλύτη έξω από την πρωτεΐνη, ενώ το Val είναι μη πολικό.

Αυτή η μετάλλαξη δημιουργεί στη συνέχεια έναν νέο υδρόφοβο θύλακα στην επιφάνεια της πρωτεΐνης, ο οποίος κολλάει σε υδρόφοβες ομάδες σε άλλες αιμοσφαιρίνες. Τελικά, η συσσώρευση της μεταλλαγμένης αιμοσφαιρίνης παραμορφώνει τα ερυθρά αιμοσφαίρια που τα μεταφέρουν σε δρεπανοειδή σχήματα όταν αποοξυγονώνονται. Αυτά τα παραμορφωμένα κύτταρα τείνουν να φράζουν και να μεταφέρουν λιγότερο οξυγόνο από τα αιμοσφαίρια άγριου τύπου. Ως αποτέλεσμα, οι ασθενείς που έχουν αυτή τη γενετική πάθηση τείνουν να έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα πόνου και ασθένειας που σχετίζεται με το αίμα. Είναι ενδιαφέρον ότι η δρεπανοκυτταρική αναιμία τείνει επίσης να έχει υψηλότερη αντίσταση στην ελονοσία από το αίμα άγριου τύπου, υποδηλώνοντας έναν πιθανό λόγο για την εμμονή της στην ανθρώπινη γονιδιακή δεξαμενή.