Η νεοσύστατη δομή αποκαλύπτει πώς τα κύτταρα αντιστέκονται στη βλάβη του οξυγόνου
Τα αποτελέσματα, που αναφέρονται στο περιοδικό Nature Chemical Biology, ανοίγουν την πόρτα για τη δημιουργία αποτελεσματικότερων αντιοξειδωτικών θεραπειών για την καταπολέμηση των νευροεκφυλιστικών ασθενειών, του καρκίνου και των διαταραχών που σχετίζονται με τη γήρανση, λένε οι ερευνητές.
"Για δεκαετίες, βασίσαμε στην ιδέα ότι τα αντιοξειδωτικά γενικά λειτουργούν ως σαρωτές ελεύθερων ριζών", λέει ο ανώτερος συγγραφέας Jianhua Zhang, διδακτορικός, καθηγητής και πρόεδρος του Τμήματος Φυσιολογίας στο Πανεπιστήμιο του Κεντάκι του Κολλεγίου Ιατρικής. "Η μελέτη μας αποκαλύπτει έναν εντελώς νέο μηχανισμό για το πώς μπορούν να λειτουργήσουν τα αντιοξειδωτικά, γεγονός που θα μας καθοδηγήσει να αναπτύξουμε πιο ισχυρούς θεραπευτικούς παράγοντες για θεραπείες που βασίζονται σε αντιοξειδωτικά".
Οι ελεύθερες ρίζες, επίσης γνωστά ως αντιδραστικά είδη οξυγόνου (ROS), είναι φυσικά υποπροϊόντα κυτταρικού μεταβολισμού. Ωστόσο, η υπερβολική άπορη του ROS μπορεί να προκαλέσει οξειδωτικό στρες, να καταστρέφει το DNA, τις πρωτεΐνες και τα λιπίδια και να συμβάλλει σε μια σειρά ασθενειών. Για το λόγο αυτό, τα κύτταρα χρησιμοποιούν διάφορους αντιοξειδωτικούς αμυντικούς μηχανισμούς για την προστασία από την οξειδωτική βλάβη.
Η ομάδα του Zhang επικεντρώθηκε σε έναν βασικό παίκτη στις αντιοξειδωτικές άμυνες που είναι γνωστή ως υπεροξειροξίνη 6 (PRX6), ένα αντιοξειδωτικό ένζυμο που έχει δείξει μεγάλες δυνατότητες ως θεραπευτικό στόχο για νευροεκφυλιστικές συνθήκες όπως οι ασθένειες του Alzheimer και του Parkinson. Αν και η σημασία του είναι σαφής, ο μηχανισμός με τον οποίο το PRX6 καταπολεμά το οξειδωτικό στρες παρέμεινε αόριστη.
Για να ξεδιπλώσουν αυτό το μυστήριο, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν ένα συνδυασμό προηγμένων βιοχημικών και βιοφυσικών τεχνικών, συμπεριλαμβανομένης της κρυσταλλογραφίας ακτίνων Χ, για να προσδιορίσουν την ακριβή μοριακή αρχιτεκτονική του PRX6. Η δομή υψηλής ανάλυσης αποκάλυψε ότι το PRX6 δεν λειτουργεί ως παραδοσιακός καθαριστής ελεύθερων ριζών, όπως είχε προηγουμένως θεωρηθεί. Αντ 'αυτού, λειτουργεί ως μοριακός gatekeeper, σχηματίζοντας μια ασπίδα που ανασταλεί φυσικά και εμποδίζει το καταστροφικό ROS από την επίθεση κυτταρικών στόχων.
Η μελέτη προσφέρει μια νέα έννοια της "μοριακής θωράκισης" ως ξεχωριστό μηχανισμό για την αντιοξειδωτική άμυνα. Είναι μια σημαντική μετατόπιση του παραδείγματος από την παραδοσιακή έννοια της καθαρισμού των ελεύθερων ριζών και υπογραμμίζει τη σημασία της χωρικής και χρονικής ρύθμισης των ROS στα κύτταρα, λέει ο Zhang.
Η ομάδα αποκάλυψε επίσης έναν ρυθμιστικό διακόπτη εντός της δομής PRX6, γεγονός που εξηγεί πώς μπορεί να ενεργοποιηθεί σε απόκριση του οξειδωτικού στρες. Αυτή η ανακάλυψη ανοίγει νέες οδούς για το σχεδιασμό ενεργοποιητών μικρού μορίου του PRX6, οι οποίοι θα μπορούσαν ενδεχομένως να ενισχύσουν τις κυτταρικές αντιοξειδωτικές άμυνες και να μετριάσουν την οξειδωτική βλάβη σε συνθήκες ασθένειας.
"Αυτό το έργο παρέχει μια σταθερή βάση για τον ορθολογικό σχεδιασμό και ανάπτυξη νέων θεραπευτικών στρατηγικών που αποσκοπούν στην ενίσχυση των αντιοξειδωτικών άμυνων και της θεραπείας ασθενειών που σχετίζονται με το οξειδωτικό στρες", λέει ο Zhang.
