Η νεοσύστατη δομή αποκαλύπτει πώς τα κύτταρα αντιστέκονται στη βλάβη του οξυγόνου

Οι επιστήμονες έχουν λύσει την τρισδιάστατη δομή μιας βασικής πρωτεΐνης που εμπλέκεται στην αντίσταση στην οξειδωτική βλάβη στα κύτταρα, ρίχνοντας φως στο πώς τα κύτταρα υπερασπίζονται τον εαυτό τους ενάντια στη σταθερή επίθεση των αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS).

Το ROS, όπως το υπεροξείδιο και το υπεροξείδιο του υδρογόνου, παράγονται ως φυσικά υποπροϊόντα του κυτταρικού μεταβολισμού και όταν τα κύτταρα εκτίθενται σε εξωτερικούς παράγοντες άγχους όπως η ακτινοβολία και οι τοξίνες. Ενώ η ROS παίζει ρόλο στην κυτταρική σηματοδότηση και την ανοσία, τα υπερβολικά επίπεδα μπορούν να προκαλέσουν πρωτεΐνες οξειδωτικού στρες και βλάβης, λιπίδια και DNA, οδηγώντας σε κυτταρικό θάνατο και διάφορες ασθένειες.

Ένας από τους πρωταρχικούς αμυντικούς μηχανισμούς κατά της οξειδωτικής βλάβης περιλαμβάνει αντιοξειδωτικά ένζυμα όπως υπεροξειδικές δισπάσες (SODs). Συγκεκριμένα, η δισμουτάση υπεροξειδίου του μαγγανίου (MNSOD), που βρίσκεται στη μιτοχονδριακή μήτρα, είναι ένα κρίσιμο ένζυμο που καταλύει τη μετατροπή του υπεροξειδίου ριζικού σε υπεροξείδιο του υδρογόνου και οξυγόνου.

Παρά τη σημασία του MNSOD στην προστασία των κυττάρων από την οξειδωτική βλάβη, ο λεπτομερής μοριακός μηχανισμός με τον οποίο εκτελεί αυτή τη λειτουργία παρέμεινε ασαφής. Για να αποκαλύψουν αυτά τα μυστικά, μια διεθνής ομάδα επιστημόνων με επικεφαλής τους ερευνητές του Κέντρου Βιώσιμης Επιστήμης των Πόρων Riken (CSRS) και το Ινστιτούτο Μοριακής Βιολογίας και Γενετικής (IMBG), καθορίζουν τη δομή του ανθρώπινου Mnsod.

Χρησιμοποιώντας τις τελευταίες τεχνικές μικροσκοπίας κρυο-ηλεκτρονίων, οι ερευνητές απεικόνισαν με επιτυχία τη δομή του ανθρώπινου MNSOD σε ανάλυση 2,8 Α. Αυτή η δομή υψηλής ανάλυσης αποκάλυψε την ακριβή διάταξη των ατόμων της πρωτεΐνης και παρείχε λεπτομερή κατανόηση της μοριακής αρχιτεκτονικής της.

Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι το ανθρώπινο MNSOD σχηματίζει ομοετραμεριακή δομή, με τέσσερις πανομοιότυπες υπομονάδες διατεταγμένες σε τετραεδρικό σχήμα. Αυτή η οργάνωση δημιουργεί μια ενεργή θέση στη διεπαφή κάθε ζεύγους υπομονάδων, όπου λαμβάνει χώρα η αντίδραση μετατροπής υπεροξειδίου.

Επιπλέον, η δομή αποκάλυψε μια ευέλικτη περιοχή βρόχου κοντά στην ενεργό θέση που υφίσταται μεταβολές διαμόρφωσης κατά την δέσμευση του υποστρώματος. Αυτή η αλλαγή διαμόρφωσης επιτρέπει στην πρωτεΐνη να καταγράφει αποτελεσματικά μόρια υπεροξειδίου και να καταλύει τη μετατροπή τους, ενισχύοντας την προστατευτική του λειτουργία έναντι του οξειδωτικού στρες.

Τα ευρήματα αυτής της μελέτης παρέχουν σημαντικές γνώσεις στον μοριακό μηχανισμό του MNSOD στην προστασία των κυττάρων έναντι της οξειδωτικής βλάβης. Η κατανόηση αυτών των διαρθρωτικών και μηχανιστικών λεπτομερειών θα μπορούσε να ανοίξει το δρόμο για την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών στρατηγικών για την ενίσχυση της κυτταρικής αντοχής στο οξειδωτικό στρες και την καταπολέμηση του οξειδωτικού στρες που σχετίζονται με το στρες.

Η μελέτη, με τίτλο "Cryo-EM δομή της δισμουτάσης υπεροξειδίου του ανθρώπινου μαγγανίου αποκαλύπτει τον μοριακό μηχανισμό της μετατροπής υπεροξειδίου", δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Nature Communications.