Πενικιλλίνη:Μηχανισμός, Τύποι &Επίδραση στη Μικροβιολογία
Βασικές έννοιες
Σε αυτό το άρθρο, θα μάθετε πώς τα αντιβιοτικά β-λακτάμης όπως η πενικιλλίνη δρουν σε βιοχημικό επίπεδο, τι χαρακτηρίζει τις διαφορετικές μορφές πενικιλίνης και πώς η πενικιλλίνη αναμόρφωσε το μικροβιολογικό πεδίο.
Η ανακάλυψη της πενικιλίνης
Μερικές από τις πιο εντυπωσιακές ιατρικές ανακαλύψεις της ιστορίας προέκυψαν τυχαία. Στις αρχές του 20ου αιώνα, οι βακτηριακές ασθένειες ήταν ευρέως διαδεδομένες και επιστήμονες της βιοϊατρικής όπως ο Alexander Fleming αφιέρωσαν την έρευνά τους στην κατανόηση και την καταπολέμηση αυτών των τύπων λοιμώξεων.
Η έρευνα του Fleming για τον Σταφυλόκοκκο , ένα γένος βακτηρίων, απαιτούσε την καλλιέργεια του σε πιάτα Petri. Σε μια περίπτωση το 1928, άφησε τον Σταφυλόκοκκο να μεγαλώνει στα πιάτα ενώ ταξίδευε. Μετά τις διακοπές του, επέστρεψε σε μια ασυνήθιστη παρατήρηση στο εργαστήριο. Πενικίλιο μύκητας (μούχλα) είχε μερικώς μολυνθεί ένα πιάτο που είχε ήδη ανάπτυξη βακτηρίων. Σε αυτό το πιάτο, τα βακτήρια που περιέβαλλαν τον μύκητα είχαν πεθάνει, ενώ άλλες βακτηριακές αποικίες πιο μακριά από τον μύκητα στο ίδιο πιάτο ευδοκιμούσαν.
Χωρίς αντιβιοτικά στο πιάτο, τα βακτήρια θα αναπτύσσονταν ελεύθερα. Αλλά όταν τα βακτήρια αναπτύσσονται σε ένα πιάτο που έχει δίσκους αντιβιοτικών, ο αντίκτυπος είναι εμφανής. Εάν το αντιβιοτικό είναι αποτελεσματικό έναντι αυτού του τύπου βακτηρίων, τότε αυτός ο δίσκος αντιβιοτικού θα σκοτώσει τα βακτήρια γύρω του, με αποτέλεσμα μια ζώνη αναστολής . Αυτή η ζώνη είναι μια περιοχή στο πιάτο Petri που στερείται βακτηριακής ανάπτυξης επειδή τα βακτήρια εκεί έχουν εξαλειφθεί. Εάν το αντιβιοτικό υπάρχει, αλλά δεν είναι αποτελεσματικό έναντι αυτού του τύπου βακτηρίων, τότε τα βακτήρια μπορούν να συνεχίσουν να αναπτύσσονται δίπλα στον δίσκο αντιβιοτικού χωρίς καμία ζώνη αναστολής.
Με βάση αυτή την παρατήρηση, ο Fleming κατέληξε στο συμπέρασμα ότι ο ζωμός καλλιέργειας που χρησιμοποιήθηκε στο τρυβλίο Petri είχε βακτηριοκτόνο (βακτηριοκτόνο ) ιδιοκτησία, την οποία ονόμασε πενικιλλίνη . Προσδιόρισε επίσης ότι ο μύκητας παρήγαγε φυσικά την πενικιλίνη και έκκρινε αυτή την ένωση στον ζωμό. Μέσα από περαιτέρω μελέτες, έδειξε ότι ο ζωμός ήταν ικανός να σκοτώσει μόνο ορισμένα βακτηριακά είδη, ενώ άλλα ήταν ανεπηρέαστα. Παρά τις αφοσιωμένες προσπάθειές του να εξαγνίσει την πενικιλίνη, δεν είχε επιτυχία και αντ' αυτού μοιράστηκε τον μύκητα με άλλους ερευνητές που αργότερα βασίστηκαν στη δουλειά του.
Πώς λειτουργούν τα αντιβιοτικά β-λακτάμης;
Τώρα καταλαβαίνουμε ότι η πενικιλίνη είναι ένααντιβιοτικό , ένα είδος φαρμάκου που στοχεύει και σκοτώνει ορισμένες μορφές παθογόνων βακτηρίων. Αν και η έρευνα του Φλέμινγκ είναι η βάση όσων γνωρίζουμε για την πενικιλίνη, μεταγενέστερες μελέτες από τους Edward Abraham, Ernst Chain και Dorothy Hodgkin προσδιόρισαν τα δομικά συστατικά που αποτελούν τη βάση της αντιβιοτικής της λειτουργίας. Ας διερευνήσουμε αυτούς τους μηχανισμούς πίσω από τις βακτηριοκτόνες ικανότητες της πενικιλίνης.
Η βιοχημεία της πενικιλίνης
Η πενικιλίνη ανήκει στην β-λακτάμη κατηγορία αντιβιοτικών, που σημαίνει ότι η μοριακή του δομή έχει δακτύλιο β-λακτάμης. Αυτός ο δακτύλιος διαθέτει ένα κυκλικό αμίδιο του οποίου το άτομο αζώτου είναι συνδεδεμένο με το άτομο β-άνθρακα μιας ομάδας καρβονυλίου.
δαχτυλίδι β-λακτάμης. Στην πενικιλίνη, αυτό το άτομο αζώτου είναι επίσης μέρος ενός δακτυλίου θειαζολιδίνης που βρίσκεται δίπλα στον δακτύλιο β-λακτάμης. Αυτή η συνδυασμένη δομή είναι γνωστή ως δαχτυλίδι πένας . Η πενικιλίνη, σε όλες τις διαφορετικές μορφές της, περιέχει πάντα έναν δακτύλιο πενάμ. Ωστόσο, αυτό που διακρίνει μοναδικές μορφές πενικιλίνης είναι οι διαφορετικές ομάδες R εντός των πλευρικών αλυσίδων τους.
Ένα μόριο πενικιλίνης, με το δακτύλιο β-λακτάμης με περίγραμμα πορτοκαλί. Η ομάδα R ποικίλλει σε διάφορες μορφές πενικιλίνης. Πεπτιδογλυκάνη
Όλα τα βακτήρια εκτός από δύο (Μυκόπλασμα και βακτήρια μορφής L) έχουν κυτταρικό τοίχωμα. Το κυτταρικό τοίχωμα, στα βακτήρια που το έχουν, ενισχύεται από μια εξωτερική μεμβράνη που αποτελείται από πεπτιδογλυκάνη . Κάθε μονομερές πεπτιδογλυκάνης αποτελείται από δύο σάκχαρα:N -ακετυλομουραμικό οξύ (NAM ), το οποίο είναι επίσης προσκολλημένο σε ένα τετραπεπτίδιο και N -ακετυλογλυκοζαμίνη (NAG ). Τα τέσσερα πεπτίδια εντός του τετραπεπτιδίου είναι διαφορετικά μεταξύ διαφορετικών βακτηριακών ειδών. Τετραπεπτιδικές αλυσίδες μεμονωμένων μονομερών διασυνδέονται για να σχηματίσουν ένα κρυσταλλικό πλέγμα που μοιάζει με πλέγμα γύρω από το εξωτερικό του βακτηριακού κυττάρου.
Μονομερές πεπτιδογλυκάνης. Η ομάδα R (κόκκινο) αντιπροσωπεύει ένα τετραπεπτίδιο. 
Το πολυμερές πεπτιδογλυκάνης, με ένα μονομερές τονισμένο με κόκκινο χρώμα. Σημειώστε το τετραπεπτίδιο (πολύχρωμοι κύκλοι) που είναι συνδεδεμένο με το ΝΑΜ σε κάθε μονομερές. Οι τετραπεπτιδικές αλυσίδες των παράλληλων μονομερών είναι διασταυρωμένες (πράσινες), σχηματίζοντας ένα πλέγμα. Οι πεπτιδογλυκάνες περικλείουν το βακτηριακό κύτταρο σε έναν τρισδιάστατο σχηματισμό που μοιάζει με σκαλωσιά που διατηρεί τη δομή του κυττάρου. Τα αντιβιοτικά β-λακτάμης μπορούν να διεισδύσουν πιο εύκολα σε ένα λεπτό στρώμα πεπτιδογλυκάνης παρά σε ένα παχύ, επομένως τα βακτηριακά κύτταρα με ένα λεπτό στρώμα πεπτιδογλυκάνης σκοτώνονται ευκολότερα. Αφού η πενικιλίνη διεισδύσει σε αυτό το στρώμα, σαμποτάρει τη μεμβράνη του βακτηριακού κυττάρου από το εσωτερικό. Πώς όμως το επιτυγχάνει αυτό;
Τα κύτταρα με κυτταρικό τοίχωμα έχουν πίεση στρογγυλεμού (υδροστατική πίεση), μια δύναμη που πιέζει την κυτταρική μεμβράνη στο κυτταρικό τοίχωμα, διατηρώντας έτσι το σχήμα του κυττάρου. Αυτή η δύναμη προκύπτει από την οσμωτική βαθμίδα μεταξύ του εσωτερικού και του εξωτερικού του κυττάρου. Εάν μια ανισορροπία στην οσμωτική βαθμίδα προκαλέσει την είσοδο υπερβολικού νερού στο κύτταρο, όπως παρατηρείται σε υποτονικές συνθήκες, το κύτταρο μπορεί να λύσει (άνοιξε σκάσιμο) και πεθάνει. Για να αποφευχθεί η λύση, πρέπει να υπάρχει μια άλλη δύναμη που πιέζει προς τα μέσα το κυτταρικό τοίχωμα, έτσι ώστε να εξουδετερωθεί η προς τα έξω δύναμη της πίεσης στροβιλισμού. Αυτή η δύναμη προς τα μέσα παρέχεται από το στρώμα πεπτιδογλυκάνης. Επειδή η πεπτιδογλυκάνη ενισχύει το κυτταρικό τοίχωμα, τα βακτηριακά κύτταρα με παχύ στρώμα πεπτιδογλυκάνης είναι πιο ανθεκτικά έναντι της απειλής λύσης.
Πώς η πενικιλίνη στοχεύει το στρώμα της πεπτιδογλυκάνης;
DD-transpeptidase είναι το κρίσιμο ένζυμο που διασυνδέει τα τετραπεπτίδια για να συνθέσει το στρώμα πεπτιδογλυκάνης. Τα αντιβιοτικά β-λακτάμης είναι αποτελεσματικά έναντι των παθογόνων βακτηρίων επειδή ο δακτύλιος β-λακτάμης τους συνδέεται με τη δραστική θέση της DD-τρανσπεπτιδάσης, αναστέλλοντας το ένζυμο και αποτρέποντας το σχηματισμό πεπτιδογλυκάνης. Χωρίς πεπτιδογλυκάνη, η εξωτερική μεμβράνη του βακτηριακού κυττάρου εξασθενεί καθώς η πίεση του στροβιλισμού υπερνικά την εσωτερική δύναμη στο φρεάτιο του κυττάρου. Τελικά, αυτή η μεμβράνη είναι τόσο αδύναμη που δεν μπορεί πλέον να διατηρήσει τη βαθμίδα συγκέντρωσης μεταξύ του εσωτερικού και του εξωτερικού του κυττάρου. Πάρα πολύ νερό εισέρχεται στο βακτηριακό κύτταρο, προκαλώντας κυτταρικό θάνατο.
Κατά συνέπεια, τα αντιβιοτικά β-λακτάμης όπως η πενικιλίνη είναι αναποτελεσματικά στη θεραπεία λοιμώξεων που προκαλούνται από βακτήρια που δεν διαθέτουν κυτταρικό τοίχωμα. Αυτά τα βακτήρια δεν θα λύσουν ως αποτέλεσμα μιας οσμωτικής ανισορροπίας, επομένως μόνο κατηγορίες αντιβιοτικών που δεν Η σύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος στόχου μπορεί να τα σκοτώσει. Οι επαγγελματίες υγείας μερικές φορές χρειάζεται να χρησιμοποιούν συνδυασμό διαφορετικών αντιβιοτικών για να εξουδετερώσουν με επιτυχία αυτά τα πολύπλοκα βακτήρια.
Πώς συντίθεται η πενικιλίνη;
Υπάρχουν πολλοί τύποι πενικιλίνης. μπορεί να είστε ήδη εξοικειωμένοι με μερικά, όπως η αμοξικιλλίνη ή η αμπικιλλίνη, που φαίνονται παρακάτω. Ο δακτύλιος β-λακτάμης είναι ο πυρήνας σε κάθε μορφή, αλλά μικρές παραλλαγές στη διαδικασία σύνθεσης θα αλλάξουν την ομάδα R, με αποτέλεσμα διαφορετικές μορφές πενικιλίνης. Για παράδειγμα, όταν η ομάδα R είναι μια ομάδα βενζυλίου, την ονομάζουμε πενικιλλίνη G , αλλά μόνο ένα επιπλέον άτομο οξυγόνου το διακρίνει ως πενικιλλίνη V αντί. Ωστόσο, θυμηθείτε ότι ο δακτύλιος β-λακτάμης είναι η ομάδα που στην πραγματικότητα αναστέλλει την DD-transpeptidase. Άλλες δομικές ομάδες εντός του μορίου της πενικιλίνης, όπως η μεταβλητή ομάδα R, δεν συνδέονται ενεργά με το ένζυμο.
Γιατί λοιπόν χρειάζεται να δημιουργήσουμε μοναδικές μορφές πενικιλίνης; Η πενικιλίνη δεν ταιριάζει σε όλους. κάθε μορφή είναι επιτυχής στην καταπολέμηση διαφορετικών βακτηρίων.
Σύγκριση μορίων πενικιλίνης G και πενικιλλίνης V. 
Σύγκριση μορίων αμοξικιλλίνης και αμπικιλλίνης. Γενικά, η πενικιλίνη παρασκευάζεται σε μεγάλη κλίμακα με ζύμωση Penicillium μύκητας, ο οποίος παράγει φυσικά αντιβιοτικά β-λακτάμης όπως οι πενικιλίνες G και V. Όταν η μούχλα παράγει αρκετή πενικιλίνη, οι επιστήμονες απομονώνουν το προϊόν πενικιλίνης από το μείγμα μούχλας. Εναλλακτικά, συγκεκριμένες μορφές πενικιλίνης (όπως η αμοξικιλλίνη και η αμπικιλλίνη) είναι τροποποιημένες εκδοχές αυτών των φυσικών μορίων. Μόλις το προϊόν πληροί τα αυστηρά πρότυπα ποιότητας της φαρμακευτικής βιομηχανίας, είναι έτοιμο για χρήση ως φάρμακο.
Βιοσύνθεση πενικιλίνης V
Ας αναλύσουμε πώς το Penicillium συνθέτει φυσικά την πενικιλλίνη V. Ξεκινάμε με τρία αμινοξέα:L-α-αμινοαδιπικό οξύ (α-ΑΑΑ), L-κυστεΐνη και D-βαλίνη. Με τη βοήθεια του ενζύμου ACV συνθετάση, αυτά τα αμινοξέα υφίστανται μια αντίδραση συμπύκνωσης για να σχηματίσουν ένα τριπεπτίδιο που ονομάζεται δ-(L-α-αμινοαδιπυλ)-L-κυστεΐνη-D-βαλίνη (ACV tripeptide).
Τρία αμινοξέα συμπυκνώνονται σε ένα μόνο μόριο γνωστό ως τριπεπτίδιο ACV. Στη συνέχεια, μέσω της οξείδωσης, το ένζυμο συνθάση ισοπενικιλλίνης Ν (IPN συνθάση) μετατρέπει το τριπεπτίδιο ACV σε ισοπενικιλλίνη Ν. Αυτό το βήμα κλείνει τον δακτύλιο β-λακτάμης, ο οποίος γνωρίζουμε ότι είναι ζωτικής σημασίας για τις βακτηριοκτόνες ιδιότητες της πενικιλλίνης.
Ξεκινώντας με το ενδιάμεσο τριπεπτίδιο ACV, η συνθάση IPN καταλύει το σχηματισμό ισοπενικιλλίνης Ν μέσω μιας αντίδρασης οξείδωσης. Το τελευταίο βήμα εισάγει το φαινοξυλακετυλο-CoA και την ακυλοτρανσφεράση στη σύνθεση. Αυτά τα συστατικά πραγματοποιούν μια αντίδραση τρανσαμίδωσης, στην οποία το τμήμα α-ΑΑΑ του IPN διαχωρίζεται από το υπόλοιπο μόριο. Το CoA ενεργοποιεί την καρβονυλική ομάδα του IPN, προετοιμάζοντάς την να δεχτεί την ομάδα φαινοξυακετυλίου του CoA ως υποκαταστάτη. Τέλος, έχοντας δωρίσει την ομάδα φαινοξυακετυλίου του στο IPN, το CoA φεύγει από την αντίδραση, αφήνοντάς μας το μόριο-στόχο μας, την πενικιλλίνη V.
Μια αντίδραση τρανσαμίδωσης οδηγεί την παραγωγή πενικιλλίνης V, αποκτώντας μια ομάδα φαινοξυακετυλίου και χάνοντας α-ΑΑΑ και CoA στη διαδικασία. Αυτή η σύνθεση είχε ως αποτέλεσμα την πενικιλίνη V, αλλά οι χημικοί μπορούν να τροποποιήσουν περαιτέρω αυτόν τον μηχανισμό για να παράγουν άλλες μορφές πενικιλίνης στο εργαστήριο. Όταν Penicillium παράγει την πενικιλλίνη G στη φύση, ακολουθεί την ίδια οδό, αλλά χρησιμοποιεί αντ' αυτού φαινυλακετυλο-CoA (ένα άτομο οξυγόνου λιγότερο από το αντιδραστήριο φαινοξυακετυλο-CoA που φαίνεται εδώ). Η χρήση φαινυλακετυλο-CoA είναι η μόνη τροποποίηση που απαιτείται για τη δημιουργία πενικιλλίνης G αντί της πενικιλλίνης V. Θεωρητικά, οποιαδήποτε ομάδα R θα μπορούσε να αντικαταστήσει την ομάδα φαινυλακετυλίου ή την ομάδα φαινοξυακετυλίου του CoA προκειμένου να δημιουργήσει μια διαφορετική μορφή πενικιλλίνης.
Σύνθεση πενικιλίνης V:Ημισυνθετική οδός
Ημισύνθεση είναι μια προσέγγιση σύνθεσης όπου οι πρώτες ύλες είναι ενώσεις που βρίσκονται στη φύση. Αυτό χρησιμεύει ως συντόμευση για τους συνθετικούς χημικούς:αντί να παράγουν οι ίδιοι τα αρχικά υλικά, το μόνο που χρειάζεται να κάνουν είναι να απομονώσουν τα αρχικά υλικά από όπου και αν προέρχονται από τη φύση τους (για παράδειγμα, από κυτταροκαλλιέργειες).
Για να φτιάξουμε ημισυνθετική πενικιλλίνη V, θα χρησιμοποιήσουμε την πενικιλλίνη G ως πρώτη ύλη. Θυμηθείτε, αυτή είναι μια από τις μορφές του Penicillium παράγει φυσικά. Ένα ένζυμο που ονομάζεται πενικιλλίνη G ακυλάση διευκολύνει μια άμεση αντίδραση υδρόλυσης που δίνει δύο ενδιάμεσα:6-αμινοπενικιλλανικό οξύ (6-APA ) και φαινυλοξικό οξύ. Το μόριο του νερού που χρησιμοποιείται για την υδρόλυση χωρίζεται σε ένα άτομο υδρογόνου και μια ομάδα υδροξυλίου, τα οποία συνδέονται με το 6-APA και το φαινυλοξικό οξύ, αντίστοιχα.
Ξεκινώντας με την πενικιλλίνη G ως πρόδρομο, η ακυλάση της πενικιλλίνης καταλύει μια αντίδραση υδρόλυσης με αποτέλεσμα 6-APA και p. Το φαινυλοξικό οξύ δεν σχετίζεται με το επόμενο βήμα της σύνθεσης, επομένως θα το αγνοήσουμε σε αυτό το στάδιο. Αντίθετα, σημειώστε πώς η δομή του ενδιάμεσου 6-APA μοιάζει με εκείνη ενός αντιβιοτικού β-λακτάμης. Συνδυάζουμε το 6-APA με ένα νέο αντιδραστήριο, το φαινοξυοξικό οξύ. Το 6-APA χάνει ένα άτομο υδρογόνου από την πρωτοταγή του αμίνη και το φαινοξυοξικό οξύ χάνει την τελική του ομάδα υδροξυλίου. Το ισοδύναμο ενός μορίου νερού φεύγει κατά τη διάρκεια αυτού του βήματος και η αντίδραση προετοιμάζει το πλήρως σχηματισμένο μόριο πενικιλίνης V.
Το φαινοξυοξικό οξύ σχηματίζει έναν αμιδικό δεσμό με το 6-APA, αποδίδοντας πενικιλλίνη V, με τη χαρακτηριστική ομάδα φαινοξυλίου α. Η ενσωμάτωση του 6-APA έχει ισχυρά πλεονεκτήματα στο πλαίσιο της σύνθεσης αντιβιοτικών. Όπως μπορούμε να δούμε, χρειάζεται μόνο ένα απλό βήμα για τη μετατροπή του 6-APA στο επιθυμητό προϊόν πενικιλίνης. Αυτό καθιστά το 6-APA χρήσιμο και δυναμικό ενδιάμεσο κατά τη σύνθεση οποιουδήποτε αντιβιοτικού β-λακτάμης. Η αντικατάσταση του φαινοξυοξικού οξέος με ένα καρβοξυλικό οξύ που έχει διαφορετική πλευρική αλυσίδα θα έδινε μια μορφή πενικιλίνης που έχει διαφορετική ομάδα R. Με αυτόν τον τρόπο, σε σύγκριση με τη βιοσύνθεση της φύσης, η ημισύνθεση είναι ένα εφαλτήριο για ταχύτερη, απλούστερη, πιο ευέλικτη παραγωγή πενικιλίνης. Είναι επίσης μια βιώσιμη επιλογή για την παρασκευή αντιβιοτικών που δεν υπάρχουν ποτέ στη φύση, όπως η αμοξικιλλίνη και η αμπικιλλίνη.
Αντοχή στην πενικιλίνη και στα αντιβιοτικά
Τα αντιβιοτικά όπως η πενικιλίνη υπάρχουν σε μια λεπτή ισορροπία. Μπορούν να καταστρέψουν αρκετά βακτηριακά κύτταρα για να θεραπεύσουν μια μόλυνση, αλλά δεν μπορούν να σκοτώσουν κάθε βακτηριακό κύτταρο. Τα αντιβιοτικά σκοτώνουν τα πιο αδύναμα κύτταρα που είναι πιο ευαίσθητα στην επίθεση. Επομένως, τα επιζώντα βακτηριακά κύτταρα είναι τα ισχυρότερα. Αυτά τα ισχυρά κύτταρα μπορούν ακόμα να προκαλέσουν μόλυνση και να αναπαραχθούν, και επειδή αυτή η δύναμη είναι μια πλεονεκτική προσαρμογή, συχνά μεταβιβάζεται και στα θυγατρικά τους κύτταρα. Τελικά, αυτός ο πληθυσμός βακτηρίων αποτελείται κυρίως από κύτταρα που μπορούν να αντέξουν μια αντιβιοτική θεραπεία.
Αυτή η προσαρμογή παρουσιάζει ένα ιατρικό δίλημμα:τα αντιβιοτικά μπορούν να θεραπεύσουν καταστροφικές ασθένειες, αλλά μπορούν επίσης να δημιουργήσουν βακτήρια που είναι τόσο ισχυρά που τα αντιβιοτικά δεν μπορούν να τα σκοτώσουν. Αυτά τα ισχυρά βακτήρια είναι ανθεκτικά στα αντιβιοτικά. Μια σημαντική σύγχρονη πρόκληση είναι ο τρόπος χρήσης των αντιβιοτικών με τρόπο που μεγιστοποιεί την αποτελεσματικότητά τους, ελαχιστοποιώντας παράλληλα την αντίσταση στα αντιβιοτικά. Γι' αυτό είναι σημαντικό να έχουμε πολλές διαφορετικές μορφές πενικιλίνης:όσο περισσότερες ποικιλίες αντιβιοτικών είναι διαθέσιμες, τόσο πιο πιθανό είναι τουλάχιστον μία από αυτές να είναι αποτελεσματική.
Ευτυχώς, η αναζήτηση νέων αντιβιοτικών συνεχίζεται. Ορισμένες από αυτές θα μπορούσαν να αποδειχθούν αποτελεσματικές επιλογές για τη θεραπεία λοιμώξεων που προκαλούνται από ανθεκτικά βακτήρια. Πώς αναγνωρίζουμε νέα αντιβιοτικά; Μερικά βρίσκονται ακούσια (όπως ο Φλέμινγκ ανακάλυψε την πενικιλίνη). Άλλη έρευνα για τα αντιβιοτικά περιλαμβάνει την απομόνωση μικροβίων από το έδαφος και τον έλεγχο των ενώσεων τους για αντιβακτηριακή δράση. Εναλλακτικά, οι βιοφαρμακευτικοί επιστήμονες χρησιμοποιούν στρατηγικές σύνθεσης για να τροποποιήσουν γνωστά αντιβιοτικά σε μια προσπάθεια να δημιουργήσουν ένα νέο. Όλες αυτές οι προσπάθειες οδηγούν τον τελικό στόχο της παροχής θεραπειών για βακτηριακές λοιμώξεις που δεν θεραπεύονται επί του παρόντος.
Πώς λειτουργεί η αντοχή στα αντιβιοτικά;
Για να είναι ανθεκτικό στα αντιβιοτικά, ένα βακτηριακό κύτταρο πρέπει να έχει κάποια ιδιότητα που ακυρώνει ή εξουδετερώνει τον μηχανισμό επίθεσης του αντιβιοτικού. Ας διερευνήσουμε τους μηχανισμούς πίσω από την αντίσταση στη β-λακτάμη στα αντιβιοτικά ως παράδειγμα.
Β-λακταμάση
Όπως γνωρίζουμε, ο δακτύλιος β-λακτάμης είναι υπεύθυνος για τη θανάτωση των βακτηρίων εμποδίζοντας το σχηματισμό του στρώματος της πεπτιδογλυκάνης. Τα αναερόβια βακτήρια μπορούν να παράγουν β-λακταμάση , ένα ένζυμο που υδρολύει τον αμιδικό δεσμό του δακτυλίου β-λακτάμης. Οι δακτύλιοι Β-λακτάμης είναι ευαίσθητοι στην υδρόλυση επειδή έχουν μεγάλη τάση δακτυλίου, γεγονός που τους καθιστά αρκετά αντιδραστικούς. Χωρίς έναν άθικτο δακτύλιο β-λακτάμης, το αντιβιοτικό δεν μπορεί να στοχεύσει το βακτηριακό κυτταρικό τοίχωμα. Σε αυτήν την περίπτωση, ακόμη και αν χορηγηθούν αντιβιοτικά, τα βακτήρια δεν θα επηρεαστούν από αυτά.
Ωστόσο, οι αναστολείς της β-λακταμάσης μπορούν να συγχορηγηθούν παράλληλα με τα αντιβιοτικά. Ο ισχυρός συνδυασμός ενός αντιβιοτικού β-λακτάμης και ενός αναστολέα β-λακταμάσης είναι πιο πιθανό να νικήσει τα ανθεκτικά βακτήρια σε σύγκριση με τη χρήση μόνο του αντιβιοτικού. Οι αναστολείς της Β-λακταμάσης χρησιμεύουν ως ανταγωνιστές δεσμεύοντας μη αναστρέψιμα και απενεργοποιώντας τη β-λακταμάση. Τώρα που η β-λακταμάση δεν εμποδίζει τον δακτύλιο β-λακτάμης του αντιβιοτικού, το αντιβιοτικό μπορεί να λειτουργήσει κανονικά. Παραδείγματα ευρέως διαθέσιμων αναστολέων β-λακταμάσης περιλαμβάνουν το κλαβουλανικό οξύ και τη σουλβακτάμη.
Πρωτεΐνες που δεσμεύουν την πενικιλίνη
Πρωτεΐνες που δεσμεύουν την πενικιλίνη (PBP ) καταλύουν αντιδράσεις που είναι υπεύθυνες για το σχηματισμό του στρώματος της πεπτιδογλυκάνης. Επομένως, η αναστολή των PBPs παραμορφώνει ή αποδυναμώνει το βακτηριακό κυτταρικό τοίχωμα και τελικά οδηγεί σε λύση. Θυμηθείτε την DD-transpeptidase, το ένζυμο που δημιουργεί τους διασταυρούμενους δεσμούς στην πεπτιδογλυκάνη:αυτό είναι ένα PBP.
Ένα PBP μπορεί να συνδεθεί με την πενικιλίνη στον αμιδικό δεσμό του δακτυλίου β-λακτάμης, αναγκάζοντας τον δακτύλιο να ανοίξει, όπως κάνει η β-λακταμάση. Αυτή η σύνδεση απενεργοποιεί μη αναστρέψιμα την PBP και καθιστά την πενικιλίνη αναποτελεσματική. Ένα αξιοσημείωτο παράδειγμα βακτηρίου που εκφράζει PBP είναι ο ανθεκτικός στη μεθικιλλίνη Staphylococcus aureus (MRSA), όπου η μεθικιλλίνη είναι μια μορφή πενικιλίνης.
Ως εκ τούτου, τα PBP είναι ένα άλλο ερευνητικό επίκεντρο μεταξύ των επιστημόνων που προσπαθούν να επιλύσουν την αντίσταση στα αντιβιοτικά. Η υπέρβαση των PBP θα τους εμπόδιζε να συνθέσουν πεπτιδογλυκάνη και θα διευκόλυνε την επίθεση της πενικιλίνης στο βακτηριακό κύτταρο. Πρόσφατη έρευνα διερευνά πώς η τροποποίηση της δομής ενός PBP, ειδικά των αμινοξέων μέσα σε αυτό, επηρεάζει τον τρόπο με τον οποίο η πενικιλίνη συνδέεται με τα PBP. Εάν μια PBP τροποποιηθεί έτσι ώστε να μην μπορεί να συνδεθεί με τον δακτύλιο β-λακτάμης της πενικιλίνης, η PBP δεν θα επηρεάσει την αντιβιοτική λειτουργία της πενικιλίνης.
Συμπέρασμα
Η απροσδόκητη ανακάλυψη της πενικιλίνης από τον Alexander Fleming άλλαξε την πορεία της μικροβιολογικής έρευνας. Τα αντιβιοτικά Β-λακτάμης χρησιμοποιούν τον δακτύλιο β-λακτάμης τους για να αναστείλουν την DD-τρανπεπτιδάση και να αποδυναμώσουν το κυτταρικό τοίχωμα ενός βακτηριακού κυττάρου που βασίζεται στην πεπτιδογλυκάνη. Υπάρχουν πολλές παραλλαγές της πενικιλίνης, καθώς και πολλοί πιθανοί τρόποι παραγωγής τους, συμπεριλαμβανομένης της βιοσύνθεσης και της ημισύνθεσης.
Βυθιστείτε σε αυτή τη δυναμική συζήτηση σχετικά με τα αντιβιοτικά β-λακτάμης, τη σύνθεσή τους, τις εφαρμογές τους και τον ρόλο της αντοχής στα αντιβιοτικά.
