Η νοημοσύνη μηχανών σπάει τους γενετικούς ελέγχους
Κάθε κύτταρο στο σώμα σας διαβάζει το ίδιο γονιδίωμα, το κωδικοποιημένο από το DNA σύνολο οδηγιών που δημιουργεί πρωτεΐνες. Αλλά τα κύτταρά σας δεν θα μπορούσαν να είναι πιο διαφορετικά. Οι νευρώνες στέλνουν ηλεκτρικά μηνύματα, τα ηπατικά κύτταρα διασπούν χημικές ουσίες, τα μυϊκά κύτταρα κινούν το σώμα. Πώς χρησιμοποιούν τα κύτταρα το ίδιο βασικό σύνολο γενετικών οδηγιών για να εκτελέσουν τις δικές τους εξειδικευμένες εργασίες; Η απάντηση βρίσκεται σε ένα πολύπλοκο, πολυστρωματικό σύστημα που ελέγχει τον τρόπο με τον οποίο παράγονται οι πρωτεΐνες.
Οι περισσότερες γενετικές έρευνες μέχρι σήμερα έχουν επικεντρωθεί μόνο στο 1 τοις εκατό του γονιδιώματος - τις περιοχές που κωδικοποιούν τις πρωτεΐνες. Ωστόσο, νέα έρευνα, που δημοσιεύτηκε σήμερα στο Science, παρέχει έναν αρχικό χάρτη για τα τμήματα του γονιδιώματος που ενορχηστρώνουν αυτή τη διαδικασία οικοδόμησης πρωτεϊνών. «Είναι ένα πράγμα να έχεις το βιβλίο — το μεγάλο ερώτημα είναι πώς διαβάζεις το βιβλίο», είπε ο Brendan Frey, υπολογιστικός βιολόγος στο Πανεπιστήμιο του Τορόντο που ηγήθηκε της νέας έρευνας.
Ο Frey συγκρίνει το γονιδίωμα με μια συνταγή που μπορεί να χρησιμοποιήσει ένας αρτοποιός. Όλες οι συνταγές περιλαμβάνουν μια λίστα συστατικών - αλεύρι, αυγά και βούτυρο, ας πούμε - μαζί με οδηγίες για το τι πρέπει να κάνετε με αυτά τα συστατικά. Μέσα σε ένα κύτταρο, τα συστατικά είναι τα μέρη του γονιδιώματος που κωδικοποιούν τις πρωτεΐνες. που τα περιβάλλουν είναι οι οδηγίες του γονιδιώματος για τον τρόπο συνδυασμού αυτών των συστατικών.
Ακριβώς όπως το αλεύρι, τα αυγά και το βούτυρο μπορούν να μετατραπούν σε εκατοντάδες διαφορετικά αρτοσκευάσματα, τα γενετικά συστατικά μπορούν να συναρμολογηθούν σε πολλές διαφορετικές διαμορφώσεις. Αυτή η διαδικασία ονομάζεται εναλλακτικό μάτισμα και είναι το πώς τα κύτταρα δημιουργούν μια τέτοια ποικιλία από έναν μόνο γενετικό κώδικα. Ο Frey και οι συνεργάτες του χρησιμοποίησαν μια εξελιγμένη μορφή μηχανικής μάθησης για να αναγνωρίσουν μεταλλάξεις σε αυτό το σύνολο εντολών και να προβλέψουν τις επιπτώσεις που έχουν αυτές οι μεταλλάξεις.
Οι ερευνητές έχουν ήδη εντοπίσει πιθανά γονίδια κινδύνου για τον αυτισμό και εργάζονται σε ένα σύστημα για να προβλέψουν εάν οι μεταλλάξεις σε γονίδια που συνδέονται με τον καρκίνο είναι επιβλαβείς. “ Ελπίζω ότι αυτό το έγγραφο θα έχει μεγάλο αντίκτυπο στον τομέα της ανθρώπινης γενετικής παρέχοντας ένα εργαλείο που μπορούν να χρησιμοποιήσουν οι γενετιστές για να εντοπίσουν παραλλαγές ενδιαφέροντος», δήλωσε ο Chris Burge, υπολογιστικός βιολόγος στο Ινστιτούτο Τεχνολογίας της Μασαχουσέτης που δεν συμμετείχε στη μελέτη. .
Αλλά η πραγματική σημασία της έρευνας μπορεί να προέρχεται από τα νέα εργαλεία που παρέχει για την εξερεύνηση τεράστιων τμημάτων DNA που ήταν πολύ δύσκολο να ερμηνευθούν μέχρι τώρα. Πολλές μελέτες ανθρώπινης γενετικής έχουν καθορίσει την αλληλουχία μόνο του μικρού τμήματος του γονιδιώματος που παράγει πρωτεΐνες. «Αυτό αποτελεί επιχείρημα ότι η αλληλουχία ολόκληρου του γονιδιώματος είναι επίσης σημαντική», δήλωσε ο Tom Cooper, βιολόγος στο Baylor College of Medicine στο Χιούστον του Τέξας.
Διαβάζοντας τη συνταγή
Ο κώδικας ματίσματος είναι μόνο ένα μέρος του μη κωδικοποιητικού γονιδιώματος, της περιοχής που δεν παράγει πρωτεΐνες. Αλλά είναι πολύ σημαντικό. Περίπου το 90 τοις εκατό των γονιδίων υφίστανται εναλλακτικό μάτισμα και οι επιστήμονες εκτιμούν ότι οι παραλλαγές στον κώδικα ματίσματος αποτελούν οπουδήποτε μεταξύ 10 και 50 τοις εκατό όλων των μεταλλάξεων που συνδέονται με την ασθένεια. "Όταν έχετε μεταλλάξεις στον ρυθμιστικό κώδικα, τα πράγματα μπορεί να πάνε πολύ στραβά", είπε ο Frey.
«Οι άνθρωποι έχουν επικεντρωθεί ιστορικά στις μεταλλάξεις στις περιοχές που κωδικοποιούν τις πρωτεΐνες, σε κάποιο βαθμό, επειδή έχουν πολύ καλύτερο χειρισμό σε αυτό που κάνουν αυτές οι μεταλλάξεις», δήλωσε ο Mark Gerstein, βιοπληροφορικός στο Πανεπιστήμιο Yale, ο οποίος δεν συμμετείχε στη μελέτη. "Καθώς αποκτούμε καλύτερη κατανόηση των [των αλληλουχιών DNA] εκτός των περιοχών που κωδικοποιούν τις πρωτεΐνες, θα έχουμε καλύτερη αίσθηση του πόσο σημαντικές είναι από την άποψη της νόσου."
Οι επιστήμονες έχουν κάνει κάποια πρόοδο στην κατανόηση του τρόπου με τον οποίο το κύτταρο επιλέγει μια συγκεκριμένη διαμόρφωση πρωτεΐνης, αλλά μεγάλο μέρος του κώδικα που διέπει αυτή τη διαδικασία έχει παραμείνει αίνιγμα. Η ομάδα του Frey μπόρεσε να αποκρυπτογραφήσει μερικές από αυτές τις ρυθμιστικές περιοχές σε μια εργασία που δημοσιεύθηκε το 2010, εντοπίζοντας έναν πρόχειρο κώδικα μέσα στο γονιδίωμα του ποντικιού που ρυθμίζει το μάτισμα. Τα τελευταία τέσσερα χρόνια, η ποιότητα των γενετικών δεδομένων —ιδιαίτερα των ανθρώπινων δεδομένων— έχει βελτιωθεί δραματικά και οι τεχνικές μηχανικής μάθησης έχουν γίνει πολύ πιο εξελιγμένες, επιτρέποντας στον Frey και τους συνεργάτες του να προβλέψουν πώς επηρεάζεται το μάτισμα από συγκεκριμένες μεταλλάξεις σε πολλές τοποθεσίες ανθρώπινο γονιδίωμα. "Τα σύνολα δεδομένων σε όλο το γονιδίωμα είναι τελικά σε θέση να επιτρέψουν προβλέψεις όπως αυτή", δήλωσε ο Μανώλης Κέλλης, ένας υπολογιστικός βιολόγος στο MIT που δεν συμμετείχε στη μελέτη.
Η ομάδα του Frey χρησιμοποίησε μια προσέγγιση που ονομάζεται βαθιά μάθηση. Όπως κάθε είδους τεχνική μηχανικής μάθησης, το μοντέλο προσπαθεί να βρει μια σχέση μεταξύ δύο συνόλων δεδομένων. Σε αυτή την περίπτωση, η ομάδα του Frey συνέδεσε το ανθρώπινο γονιδίωμα αναφοράς με πλούσια σύνολα δεδομένων που καταλογίζουν τις ποσότητες διαφορετικών πρωτεϊνικών συστατικών σε διαφορετικούς ιστούς. (Ακριβώς όπως δύο διαφορετικές συνταγές για κέικ ποικίλλουν ως προς την αναλογία αλευριού και ζάχαρης, τα εγκεφαλικά κύτταρα και τα ηπατικά κύτταρα ποικίλλουν ως προς την ποσότητα κάθε πρωτεΐνης που παράγουν.) Ουσιαστικά, οι αλγόριθμοι εκπαίδευσαν ένα υπολογιστικό μοντέλο να διαβάζει οδηγίες που είναι ενσωματωμένες στο DNA.
Ενώ οι επιστήμονες γνώριζαν ήδη πώς να διαβάζουν ορισμένες πτυχές του κώδικα ματίσματος, το νέο μοντέλο είναι μοναδικό. Επιτρέπει στους επιστήμονες να προβλέψουν πώς θα αλληλεπιδράσει ένα ευρύ φάσμα γενετικών συστατικών. "Αυτή η ομάδα πήρε ό,τι γνωρίζαμε για το μάτισμα και το έβαλε σε ένα υπολογιστικό πλαίσιο όπου μπορούμε να σταθμίσουμε όλες [τις μεταβλητές]", είπε ο Burge.
Για παράδειγμα, οι ερευνητές μπορούν να χρησιμοποιήσουν το μοντέλο για να προβλέψουν τι θα συμβεί σε μια πρωτεΐνη όταν υπάρχει ένα λάθος σε μέρος του ρυθμιστικού κώδικα. Οι μεταλλάξεις στις οδηγίες ματίσματος έχουν ήδη συνδεθεί με ασθένειες όπως η μυϊκή ατροφία της σπονδυλικής στήλης, η κύρια αιτία βρεφικού θανάτου και ορισμένες μορφές καρκίνου του παχέος εντέρου. Στη νέα μελέτη, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν το εκπαιδευμένο μοντέλο για να αναλύσουν γενετικά δεδομένα από άτομα που έπασχαν από ορισμένες από αυτές τις ασθένειες. Οι επιστήμονες εντόπισαν ορισμένες γνωστές μεταλλάξεις που συνδέονται με αυτές τις ασθένειες, επιβεβαιώνοντας ότι το μοντέλο λειτουργεί. Διάλεξαν επίσης μερικές νέες υποψήφιες μεταλλάξεις, κυρίως για τον αυτισμό.
Ένα από τα πλεονεκτήματα του μοντέλου, είπε ο Frey, είναι ότι δεν εκπαιδεύτηκε χρησιμοποιώντας δεδομένα ασθενειών, επομένως θα πρέπει να λειτουργεί σε οποιαδήποτε ασθένεια ή χαρακτηριστικό ενδιαφέρον. Οι ερευνητές σχεδιάζουν να κάνουν το σύστημα διαθέσιμο στο κοινό, πράγμα που σημαίνει ότι οι επιστήμονες θα μπορούν να το εφαρμόσουν σε πολλές περισσότερες ασθένειες.
Ένα ευρύτερο πλαίσιο
Το μοντέλο αποκαλύπτει επίσης ότι όταν πρόκειται για το γονιδίωμα, «το πλαίσιο είναι σημαντικό, όπως και στα αγγλικά», είπε ο Frey. «Η «Γάτα» σημαίνει διαφορετικά πράγματα είτε μιλάμε για κατοικίδια είτε για εξοπλισμό κατασκευής». Με τον ίδιο τρόπο, το πώς το κελί ερμηνεύει ένα σύνολο εντολών ματίσματος εξαρτάται από άλλες κοντινές εντολές. Μια συμβολοσειρά DNA που σημαίνει «κατασκευάστε πολλά συστατικά X " μπορεί να σημαίνει "μην κάνετε το στοιχείο X " όταν κάθεται κοντά σε ένα δεύτερο σύνολο οδηγιών. "Το αν μια ακολουθία έχει αποτέλεσμα εξαρτάται από το αν μια άλλη ακολουθία έχει αποτέλεσμα", είπε ο Frey. "Χωρίς να το καταλάβουμε αυτό, είναι δύσκολο να προβλέψουμε πώς ένα μοτίβο θα επηρεάσει το μάτισμα."
Επιπλέον, το μοντέλο θα μπορούσε να βοηθήσει τους επιστήμονες να επανεξετάσουν τις γνωστές μεταλλάξεις, είπε ο Burge. Οι ερευνητές γνώριζαν ήδη ότι ορισμένες οδηγίες ματίσματος βρίσκονται σε περιοχές που κωδικοποιούν πρωτεΐνες. Σε αυτές τις περιπτώσεις, η ίδια γενετική αλληλουχία μπορεί να κωδικοποιεί τόσο για ένα συστατικό όσο και για μια οδηγία για το τι πρέπει να γίνει με αυτό. (Σκεφτείτε τη σαντιγί - είναι ένα συστατικό, αλλά είναι επίσης κατά κάποιο τρόπο μια οδηγία.) Μια μετάλλαξη σε αυτήν την περιοχή κωδικοποίησης πρωτεΐνης μπορεί να απορριφθεί ως ασήμαντη εάν φαίνεται ότι κάνει ελάχιστα ή καθόλου για να αλλάξει την αντίστοιχη πρωτεΐνη. Αλλά όταν ερμηνεύεται χρησιμοποιώντας τον κώδικα ματίσματος, αυτή η μετάλλαξη μπορεί να βρεθεί ότι έχει μια βαθιά επίδραση παρεμβαίνοντας στις οδηγίες ματίσματος. Η ομάδα του Frey βρήκε πολλά παραδείγματα αυτών των σφαλμάτων στο γονιδίωμα.
Ο Frey ελπίζει ότι το μοντέλο θα αποδειχθεί τελικά χρήσιμο για την εξατομικευμένη ιατρική. Για παράδειγμα, οι γιατροί δεν μπορούν ακόμη να προσδιορίσουν εάν υγιή άτομα με νέες μεταλλάξεις έχουν προδιάθεση σε ασθένειες όπως ο καρκίνος. Με περαιτέρω επικύρωση, το μοντέλο του Frey μπορεί να βοηθήσει στην απάντηση αυτής της ερώτησης. «Μπορούμε να αναλύσουμε οποιαδήποτε μετάλλαξη, ακόμη και εκείνες που δεν έχουν ακόμη εντοπιστεί», είπε ο Frey. Αυτό επιτρέπει στους ερευνητές να προβλέψουν εάν μια νέα μετάλλαξη είναι πιθανό να είναι επικίνδυνη ή αβλαβής — στην ουσία, πραγματοποιώντας μια δοκιμασία προσυμπτωματικού ελέγχου. «Θέλω να δω ότι έχει τεράστιο αντίκτυπο στην ιατρική», είπε. "Θέλω να το μεταφράσω στην πράξη."
