Νέα αναταραχή για την πρόβλεψη των επιπτώσεων των γονιδίων
Διάφορες καινοτομίες στον τομέα της γονιδιωματικής τις τελευταίες δεκαετίες έδωσαν στους ερευνητές την ελπίδα ότι τα ψηφίσματα για μακροχρόνιες συζητήσεις μπορεί τελικά να βρεθούν στον ορίζοντα. Ειδικότερα, πολλοί έχουν γίνει αισιόδοξοι για τις προοπτικές για την αποσύνδεση των νημάτων της «φύσης» και της «ανατροφής» — δηλαδή, για τον προσδιορισμό του βαθμού στον οποίο τα γονίδια από μόνα τους μπορούν να εξηγήσουν τις διαφορές εντός και μεταξύ των πληθυσμών.
Αλλά δύο πρόσφατες μελέτες αμφισβητούν ορισμένες από τις μεθόδους που διέπουν αυτές τις φιλοδοξίες.
Μια σημαντική ανακάλυψη ήταν η πρόσφατη ανάπτυξη μελετών συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα (GWAS, κοινώς προφέρεται «gee-wahs»). Η γενετική των απλών χαρακτηριστικών μπορεί συχνά να συναχθεί από τα γενεαλογικά και οι άνθρωποι χρησιμοποιούν αυτήν την προσέγγιση εδώ και χιλιετίες για να εκτρέφουν επιλεκτικά λαχανικά με καλύτερη γεύση και αγελάδες που παράγουν περισσότερο γάλα. Αλλά πολλά χαρακτηριστικά δεν είναι το αποτέλεσμα μιας χούφτας γονιδίων που έχουν σαφή, ισχυρά αποτελέσματα. Αντίθετα, είναι το προϊόν δεκάδων χιλιάδων ασθενέστερων γενετικών σημάτων, που συχνά βρίσκονται σε μη κωδικοποιητικό DNA. Όταν πρόκειται για τέτοιου είδους χαρακτηριστικά - αυτά για τα οποία ενδιαφέρονται περισσότερο οι επιστήμονες, από το ύψος, την αρτηριακή πίεση και τις προδιαθέσεις για σχιζοφρένεια - προκύπτει ένα πρόβλημα. Παρόλο που οι περιβαλλοντικοί παράγοντες μπορούν να ελεγχθούν σε γεωργικά περιβάλλοντα, ώστε να μην συγχέεται η αναζήτηση για γενετικές επιρροές, δεν είναι τόσο εύκολο να εξαλειφθούν αυτά τα δύο στον άνθρωπο.
Για να μην αποτραπεί, τις τελευταίες δύο δεκαετίες οι ειδικοί έχουν καταλήξει σε αξιόπιστες στατιστικές τεχνικές για την αντιμετώπιση του ζητήματος, χρησιμοποιώντας δεδομένα που συλλέχθηκαν από χιλιάδες άτομα. Αυτή η προσέγγιση έχει γίνει ιδιαίτερα διαδεδομένη στην ανθρώπινη γενετική, καθώς οι ερευνητές ελπίζουν να προβλέψουν, ας πούμε, τον κίνδυνο κάποιου για ασθένεια με βάση το γονιδίωμά του. Ορισμένες ομάδες έχουν χρησιμοποιήσει ακόμη και αυτές τις μεθόδους για να διερευνήσουν πώς η φυσική επιλογή θα μπορούσε να έχει οδηγήσει σε παρατηρούμενες διαφορές ύψους (και άλλων χαρακτηριστικών) μεταξύ των πληθυσμών. Τα ευρήματα προκάλεσαν περαιτέρω ενθουσιασμό σχετικά με τις πιθανές εφαρμογές στην ιατρική και την εξελικτική βιολογία για το GWAS.
Αλλά τώρα, δύο αποτελέσματα που δημοσιεύθηκαν τον περασμένο μήνα έθεσαν υπό αμφισβήτηση αυτά τα ευρήματα και έδειξαν ότι τα προβλήματα με τις ερμηνείες των αποτελεσμάτων του GWAS είναι πολύ πιο διάχυτα από ό,τι πιστεύει κανείς. Η εργασία έχει επιπτώσεις στο πώς σκέφτονται οι επιστήμονες τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ γενετικών και περιβαλλοντικών επιπτώσεων. Επίσης, "εγείρει τα φαντάσματα της πιθανότητας να υπερεκτιμούμε ... πόσο σημαντική είναι η γενετική στη συμβολή στις διαφορές μεταξύ των ανθρώπων", δήλωσε ο Rasmus Nielsen, βιολόγος στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια στο Μπέρκλεϋ.
Προβλέψεις και όνειρα
Τα προειδοποιητικά σημάδια ξεκίνησαν αθόρυβα. Μελέτες συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα είχαν ήδη αποδειχθεί απίστευτα επιτυχείς στον εντοπισμό γενετικών δεικτών για ένα ευρύ φάσμα χαρακτηριστικών, ακόμη και σε περίπλοκες περιπτώσεις όπου δεν ήταν προφανές τι έκαναν οι πολλές, πολλές παραλλαγές.
Αυτό που είχε επίσης προκύψει από αυτή την έρευνα ως «προφανές, σαγηνευτικό παρακλάδι», σύμφωνα με τον Nick Barton, έναν εξελικτικό βιολόγο στο Ινστιτούτο Επιστήμης και Τεχνολογίας της Αυστρίας, ήταν μια συγκεκριμένη πρόβλεψη γνωστή ως «πολυγονική βαθμολογία». Πέρα από τις ίδιες τις συσχετίσεις, το GWAS θα μπορούσε να παρέχει εκτιμήσεις για το πώς μεμονωμένες παραλλαγές στο γονιδίωμα αντιστοιχούσαν σε μετρήσιμες αλλαγές σε ένα χαρακτηριστικό. Οι πολυγονιδιακές βαθμολογίες αποτελούσαν το άθροισμα όλων αυτών των μικροσκοπικών επιπτώσεων. Για παράδειγμα, με το ύψος, η ύπαρξη μιας βάσης γουανίνης αντί μιας κυτοσίνης σε μια συγκεκριμένη περιοχή DNA μπορεί να συσχετιστεί με το ότι είναι 0,1 χιλιοστό ψηλότερο από το μέσο όρο. Η πολυγονιδιακή βαθμολογία θα έπαιρνε όλες αυτές τις προσεγγίσεις, θα τις αθροίσει και θα έβγαζε μια πρόβλεψη για το πραγματικό ύψος κάποιου ατόμου.
Οι πολυγονιδιακές βαθμολογίες προσφέρουν μια δελεαστική ευκαιρία για την πρόβλεψη του κινδύνου ενός ατόμου να αναπτύξει μια δεδομένη ασθένεια, η οποία θα μπορούσε να βοηθήσει στην ενημέρωση για το πότε και πόσο συχνά γίνεται ο έλεγχος για αυτήν, ποια προληπτικά μέτρα πρέπει να ληφθούν και ακόμη και ποιες θεραπείες να δοκιμάσετε. Ορισμένοι εξελικτικοί βιολόγοι ήλπισαν να χρησιμοποιήσουν τις βαθμολογίες για να αποκτήσουν μια καλύτερη εικόνα των φαινοτύπων που κωδικοποιούνταν στα αρχαία γονιδιώματα και να κατανοήσουν καλύτερα τις ιστορίες προσαρμογής σε διάφορους πληθυσμούς.
Πριν από πέντε χρόνια, μια σειρά αναλύσεων σε μια ευρωπαϊκή βάση δεδομένων έκανε αυτά τα όνειρα να φαίνονται εφικτά. Οι άνθρωποι της βορειοευρωπαϊκής καταγωγής είναι κατά μέσο όρο ψηλότεροι από εκείνους της νότιας ευρωπαϊκής καταγωγής. Οι ερευνητές ήθελαν να διερευνήσουν εάν αυτές οι διαφορές ήταν αποτέλεσμα φυσικής επιλογής. Βρήκαν ότι οι πολυγονιδιακές βαθμολογίες για το ύψος πράγματι αυξήθηκαν από τη νότια προς τη βόρεια Ευρώπη, πολύ περισσότερο από ό,τι θα περίμενε κανείς από τις τυχαίες διακυμάνσεις στις παραλλαγές συχνοτήτων που ονομάζονται γενετική μετατόπιση. Αυτό το μοτίβο υποστήριζε την ιδέα ότι η γενετική θα μπορούσε να εξηγήσει ένα σημαντικό μέρος του γιατί κάποιος σουηδικής καταγωγής ήταν πιθανό να είναι πιο ψηλός από κάποιον με ιταλικές ρίζες — και, όπως φάνηκε, αυτές οι γενετικές διαφορές αντανακλούσαν κάποια διαδικασία φυσικής επιλογής και προσαρμογής.
Φυσικά, για να καταλήξουν σε αυτά τα συμπεράσματα, οι ερευνητές έπρεπε να βεβαιωθούν ότι δεν παραπλανήθηκαν κατά λάθος από λεπτούς περιβαλλοντικούς παράγοντες. Πάρτε ένα συχνά αναφερόμενο, ασήμαντο παράδειγμα:Φανταστείτε ότι έχετε επιλέξει να μελετήσετε τη γενετική που κρύβεται πίσω από τις κινητικές δεξιότητες διερευνώντας πόσο καλά χρησιμοποιούν οι άνθρωποι τα ξυλάκια. Μια αφελής προσέγγιση θα έδινε ισχυρούς συσχετισμούς μεταξύ της χρήσης chopstick και ορισμένων γενετικών δεικτών — ωστόσο αυτοί οι δείκτες μπορεί απλώς να είναι κοινοί μεταξύ ομάδων ανατολικής ασιατικής καταγωγής που έχουν χρησιμοποιήσει chopsticks πιο συχνά, αντί να έχουν καμία σχέση με εγγενείς κινητικές δεξιότητες.
Αλλά οι επιστήμονες είχαν τρόπους να διορθώσουν αυτές τις προκαταλήψεις και το σήμα της επιλογής στο ύψος παρέμεινε. «Ήμασταν πραγματικά ενθουσιασμένοι με αυτό, γιατί επιτέλους αρχίζαμε να κοιτάξουμε… την προσαρμογή που λειτουργεί σε πολύπλοκα χαρακτηριστικά», είπε ο Graham Coop, ένας εξελικτικός γενετιστής στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια, Davis, ο οποίος ηγήθηκε ορισμένων από αυτό το έργο μαζί με τον Jeremy Berg. ένας εξελικτικός βιολόγος τώρα στο Πανεπιστήμιο του Σικάγο. Αρκετές μελέτες, συμπεριλαμβανομένης μιας που χρησιμοποίησε δεδομένα για τα αδέρφια (το πιο κοντινό σε έναν «έλεγχο» που έχουν οι ειδικοί σε αυτήν τη γραμμή έρευνας), επανέλαβαν τα αποτελέσματά τους.
Και μετά οι δύο πρόσφατες δημοσιεύσεις στο eLife , και οι δύο βασισμένες σε μια νεότερη βάση δεδομένων που ονομάζεται U.K. Biobank, είδαν αυτό το σήμα να εξαφανίζεται.
Το εξαφανισμένο σήμα
Αυτή η βάση δεδομένων ήταν μεγαλύτερη και πιο ομοιογενής από αυτή που οδήγησε τα προηγούμενα ευρήματα και είχε συνταχθεί πολύ πιο συστηματικά, μειώνοντας μόνο λίγο ορισμένες από τις προκαταλήψεις της. Ως αποτέλεσμα, έδωσε ελαφρώς διαφορετικές εκτιμήσεις για τα μικρά μεγέθη εφέ που σχετίζονται με καθεμία από τις παραλλαγές, τα οποία δεν ήταν μεγάλη υπόθεση σε μεμονωμένες περιπτώσεις, αλλά προστέθηκαν σε σημαντικά διαφορετικές συνολικές πολυγονικές βαθμολογίες.
«Οι νέες μελέτες είναι πραγματικά αρκετά ανησυχητικές», είπε ο Μπάρτον, επειδή απέδειξαν ότι οι επιστήμονες είχαν μπερδέψει τις προκαταλήψεις στους υπολογισμούς της πολυγονικής βαθμολογίας για κάτι βιολογικά ενδιαφέρον. Οι στατιστικές μέθοδοι λογιστικής τους για τη δομή του πληθυσμού δεν ήταν τελικά τόσο επαρκείς.
Αν και ήταν πάντα κατανοητό ότι ήταν πρόβλημα, «κανείς δεν συνειδητοποίησε πόσο μεγάλο πρόβλημα ήταν», είπε ο Shamil Sunyaev, ένας υπολογιστικός γενετιστής στην Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ που πραγματοποίησε ένα από τα νέα eLife αναλύει με τον μεταπτυχιακό του φοιτητή Mashaal Sohail και τους συναδέλφους τους.
«Ήταν ακριβώς αυτό το συναίσθημα όπου ο κόσμος μετατοπίζεται ελαφρώς κάτω από τα πόδια σου», είπε ο Coop, ο οποίος με τον Berg και τους συναδέλφους τους συνέγραψαν το άλλο eLife έγγραφο για να προσπαθήσουν να επιβεβαιώσουν την προηγούμενη έρευνά τους. "Είναι αρκετά ταπεινό να βλέπεις όλη αυτή τη δουλειά να φεύγει."
Ο Μπάρτον συμφώνησε. «Το όλο θέμα είναι δύσκολο, επειδή η προέλευση της γενετικής ποικιλότητας σε οποιονδήποτε πληθυσμό είναι πραγματικά περίπλοκη», είπε. "Τώρα δεν μπορείτε πραγματικά να λάβετε ονομαστική αξία καμία από αυτές τις μεθόδους τα τελευταία τέσσερα ή πέντε χρόνια που χρησιμοποιούν πολυγονιδιακές βαθμολογίες."
«Ίσως οι Ολλανδοί απλώς πίνουν περισσότερο γάλα και γι' αυτό είναι ψηλότεροι», πρόσθεσε ο Σουνιάεφ. "Δεν μπορούμε να πούμε διαφορετικά με αυτήν την ανάλυση."
Και όταν το χαρακτηριστικό που μελετάται δεν είναι το ύψος, αυτό μπορεί να είναι επικίνδυνο. Σημαίνει ότι η προσπάθεια χρήσης εκτιμήσεων που έγιναν σχετικά με τις επιπτώσεις των παραλλαγών σε ασθένειες σε έναν πληθυσμό μπορεί να μην ισχύει για άτομα σε άλλο πληθυσμό. Αυτό είναι ιδιαίτερα ανησυχητικό επειδή η συντριπτική πλειονότητα των μελετών συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα βασίζεται σε δεδομένα από άτομα λευκής ευρωπαϊκής καταγωγής. "Οι άνθρωποι δεν είναι ομοιογενείς και μπορεί να σας στοιχειώσει ξανά", είπε ο Magnus Nordborg, γενετιστής πληθυσμού στην Αυστριακή Ακαδημία Επιστημών.
Δεδομένου ότι ορισμένοι ειδικοί θέλουν να αναπτύξουν πολυγονιδιακές βαθμολογίες στην κλινική, είναι ήδη σαφές ότι αυτό το ελάττωμα θα μπορούσε να βαθύνει την ανισότητα στην υγειονομική περίθαλψη. Σε μια μελέτη που δημοσιεύθηκε τον περασμένο μήνα, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η προσπάθεια μετάφρασης πληροφοριών που προέρχονται από ευρωπαϊκά δεδομένα για να κάνουν προβλέψεις για την υγεία σε άτομα αφρικανικής καταγωγής οδήγησε σε μείωση της ακρίβειας έως και 4,5 φορές. Άλλοι προσπάθησαν να χρησιμοποιήσουν πολυγονικές βαθμολογίες για να κάνουν ισχυρούς ισχυρισμούς σχετικά με τις διαφορές στα συμπεριφορικά και κοινωνικά χαρακτηριστικά μεταξύ των πληθυσμών (όπως το IQ και το επίπεδο εκπαίδευσης, που είναι πολύ πιο δύσκολο να καθοριστούν και να αποσυσκευαστούν από το ύψος, αλλά χρησιμοποιούνται για να ενημερώσουν πιθανά τη μελλοντική χάραξη πολιτικής αποφάσεις). «Είναι κάπως τρομακτικό», είπε η Σάρα Τίσκοφ, γενετιστής στο Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια, η οποία τόνισε πόσο κρίσιμο είναι να συλλέγουμε περισσότερες υποεκπροσωπούμενες γονιδιωματικές πληροφορίες.
Το eLife Η εργασία υπογραμμίζει την επείγουσα ανάγκη για μελλοντικές μελέτες για τη συμμετοχή περισσότερων ανθρώπων, μεγαλύτερη ποικιλομορφία στα δεδομένα και περισσότερες αναλύσεις αναπαραγωγής που βασίζονται στην οικογένεια. Απαιτεί επίσης πιο εξελιγμένες στατιστικές μεθόδους που μπορούν να ελέγξουν καλύτερα τη δομή του πληθυσμού και άλλους περιβαλλοντικούς παράγοντες - κάτι που οι ερευνητές ήδη εργάζονται καθώς συνεχίζουν να εμβαθύνουν στο τι ακριβώς πήγε στραβά με τις αρχικές αναλύσεις. «Οι μέθοδοι που έχουν αναπτυχθεί μέχρι τώρα θεωρούν πραγματικά τη γενετική και το περιβάλλον ως ξεχωριστούς και ορθογώνιους, ως ανεξάρτητους παράγοντες. Στην πραγματικότητα, δεν είναι ανεξάρτητοι. Το περιβάλλον είχε ισχυρό αντίκτυπο στη γενετική και πιθανώς αλληλεπιδρά με τη γενετική», δήλωσε ο Gil McVean, στατιστικός γενετιστής στο Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης. "Δεν κάνουμε πραγματικά καλή δουλειά στο να… κατανοήσουμε [αυτή την] αλληλεπίδραση."
Αυτό δεν σημαίνει ότι οι μελέτες συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα δεν έχουν απίστευτη δύναμη. Μπορούν ακόμα να αναγνωρίσουν σημαντικούς δείκτες για γνωρίσματα ενδιαφέροντος. Οι μικρές εγγενείς προκαταλήψεις δεν ακυρώνουν τις χιλιάδες περιοχές του DNA που τέτοιες μελέτες έχουν ήδη ενοχοποιήσει σε ασθένειες και άλλες καταστάσεις και χαρακτηριστικά. Αλλά τα δυνατά σημεία αυτών των ατομικών και συλλογικών ενώσεων είναι γενικές εκτιμήσεις. Όταν συσσωρεύονται για να βγάλουν συμπεράσματα σχετικά με τις διαφορές μεταξύ των πληθυσμών, τόσο σε εξελικτικό όσο και σε ιατρικό πλαίσιο, τα πράγματα μπορεί να πάνε στραβά.
«Πρέπει να επιστρέψουμε στο πλαίσιο της σκέψης», είπε ο Nielsen. "Αυτό είναι ένα σημαντικό σήμα αφύπνισης ... μια αλλαγή του παιχνιδιού."
Η ενημέρωση προστέθηκε στις 24 Απριλίου 2019:Σημειώθηκαν οι συνεισφορές του Mashaal Sohail και άλλων στο έργο με τον Shamil Sunyaev.
