Τα γονίδιά μας μπορεί να εξηγούν τη σοβαρότητα του COVID-19 και άλλων λοιμώξεων

Γιατί ένας μαραθωνοδρόμος στα 40 του χτυπήθηκε από ένα κρούσμα COVID-19 τόσο σοβαρό που τον οδήγησε στη μονάδα εντατικής θεραπείας; Γιατί ένα υγιές 12χρονο αγόρι έχασε τη ζωή του από μια ασθένεια που βλάπτει κυρίως τους ηλικιωμένους; Μία από τις πιο τρομακτικές πτυχές της πανδημίας είναι ότι η σοβαρότητα της νόσου φαίνεται τόσο σκληρά και αυθαίρετα μεταβλητή.

Αν και ο ιός SARS-CoV-2 είναι πιο συχνά θανατηφόρος σε ασθενείς που είναι ηλικιωμένοι ή έχουν χρόνιες ιατρικές παθήσεις όπως διαβήτη, καρδιακές παθήσεις ή υψηλή αρτηριακή πίεση, οι εξαιρέσεις που καταστρέφουν φαινομενικά υγιείς νέους είναι συνηθισμένες. Ακόμη και ασθενείς που δεν πεθαίνουν από τη μόλυνση παρουσιάζουν τεράστια εξάπλωση στα συμπτώματά τους:Μερικοί δεν αρρωσταίνουν ποτέ. Μερικοί πρέπει να νοσηλευτούν αλλά να αναρρώσουν. Μερικοί έχουν παρατεταμένες αναπηρίες που διαρκούν μήνες.

Μέχρι στιγμής, οι επιστήμονες δυσκολεύονται σε μεγάλο βαθμό να εξηγήσουν γιατί ο COVID-19 πλήττει τους ασθενείς τόσο σκληρά όσο κάνει, αν και σίγουρα υπάρχουν λόγοι. «Δεν είναι απλώς κακή τύχη», είπε η Helen Su, ανοσολόγος στο Εθνικό Ινστιτούτο Αλλεργιών και Λοιμωδών Νοσημάτων.

Μια πιθανότητα υπό διερεύνηση είναι ότι μερικοί άνθρωποι διαθέτουν γονίδια που τους θέτουν σε μεγαλύτερο ή μικρότερο κίνδυνο από τον COVID-19. Η Ανθρώπινη Γενετική Προσπάθεια για τον COVID, για παράδειγμα, εγγράφει εκατοντάδες ασθενείς από όλο τον κόσμο που τελείωσαν στην εντατική μετά από μόλυνση με τον ιό SARS-CoV-2. Αρχικά, το έργο περιλάμβανε μόνο ασθενείς που ήταν κάτω των 50 ετών και δεν είχαν υποκείμενες παθήσεις, αν και πρόσφατα διεύρυνε την επιλεξιμότητα.

«Ελπίζω να κατανοήσω τη γενετική βάση του σοβαρού COVID σε ασθενείς όλων των ηλικιών και ανεξάρτητα από συννοσηρότητες», δήλωσε ο Jean-Laurent Casanova, ερευνητής παιδιατρικής και ανοσολογίας στο Πανεπιστήμιο Rockefeller που συνίδρυσε το έργο με τον Su και άλλους. . «Και από αυτό, για να κατανοήσουμε τον μηχανισμό που τους καθιστά ευάλωτους στον SARS-CoV-2».

Ορισμένες γενετικές ενδείξεις μπορεί ήδη να έρχονται στο φως. Την περασμένη εβδομάδα, μια ομάδα ερευνητών στην Ολλανδία δημοσίευσε μια προκαταρκτική επικοινωνία στο διαδίκτυο στο JAMA περίπου τέσσερις νεαροί άνδρες ασθενείς από δύο οικογένειες που υπέφεραν όλοι από σοβαρές αναπνευστικές ασθένειες COVID-19. Οι άνδρες, που ήταν μεταξύ 21 και 32 ετών, δεν είχαν ιστορικό χρόνιων ιατρικών προβλημάτων, αλλά η αλληλουχία DNA αποκάλυψε ότι καθένας από αυτούς είχε μια σπάνια μορφή γονιδίου στο χρωμόσωμα Χ που συνδέθηκε με ελλιπή ανοσοαπόκριση. Θα χρειαστεί πολύ περισσότερη μελέτη για να καθοριστεί εάν παρόμοιες ανεπάρκειες, που ενδεχομένως αφορούν άλλα γονίδια, είναι κοινές στις χειρότερες περιπτώσεις του COVID-19. Αλλά σε μια μελέτη που εμφανίζεται στο Nature Σήμερα, ερευνητές της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Yale που παρακολούθησαν την εξέλιξη του COVID-19 σε 113 νοσηλευόμενους ασθενείς για δύο μήνες διαπίστωσαν ότι η μεγαλύτερη σοβαρότητα της νόσου συσχετίστηκε με δυσπροσαρμοστικές ανοσολογικές αποκρίσεις. (Τα αίτια για αυτές τις ανοσολογικές διαταραχές δεν καθορίστηκαν.)

Η σημασία αυτών των ανακαλύψεων μπορεί να μην περιορίζεται στον COVID-19. Ο Casanova είναι πρωταθλητής μιας ιδέας που σιγά-σιγά κερδίζει κύρος μεταξύ των ιατρικών ερευνητών εδώ και πολλά χρόνια:ότι η γενετική είναι πάντα ένας παράγοντας στις μολυσματικές ασθένειες. Πολλοί αν όχι όλοι οι άνθρωποι μπορεί να έχουν πολύ συγκεκριμένες γενετικές ευπάθειες, όπως αδυναμίες στο ανοσοποιητικό τους σύστημα, που περνούν απαρατήρητες έως ότου ένα συγκεκριμένο παθογόνο διασχίσει το δρόμο τους. Αυτό το γενετικό χαρακτηριστικό είναι η αχίλλειος πτέρνα τους και αυτό το παθογόνο είναι το μόνο πράγμα που μπορεί να το εκμεταλλευτεί.

Η θεωρία προέκυψε τόσο από την κλινική πρακτική όσο και από την αυξανόμενη εκτίμηση των επιστημόνων για τη διασύνδεση μεταξύ γονιδίων και μολυσματικών ασθενειών. Ο Casanova πέρασε τα τελευταία 25 χρόνια σαρώνοντας το γονιδίωμα νεαρών ανθρώπων που είχαν εξασθενήσει ανεξήγητα από κοινά παθογόνα όπως οι ιοί του απλού έρπητα και της ανεμευλογιάς ζωστήρα (που προκαλούν έρπη και ανεμοβλογιά, αντίστοιχα). Σε αυτά τα παιδιά, που δεν εμφάνισαν εξωτερικά συμπτώματα μειωμένης ανοσίας, βρήκε ελαττώματα στα γονίδια που τα καθιστούν επιρρεπή σε σοβαρή μόλυνση με ένα μόνο παθογόνο. Στις περισσότερες περιπτώσεις, δεν υπήρχαν κλινικά σημάδια γενετικού προβλήματος μέχρι να μολυνθούν.

«Για πολλές από αυτές τις ανοσολογικές ανεπάρκειες, όπου τα παιδιά ή οι ενήλικες έχουν πολύ σοβαρές λοιμώξεις, υπάρχει μια γενετική βάση», δήλωσε η Trine Mogensen, γιατρός στο Πανεπιστήμιο του Aarhus και μέλος της συντονιστικής επιτροπής για την ανθρώπινη γενετική προσπάθεια COVID.

Εάν το έργο COVID καταφέρει να βρει γονίδια που σχετίζονται με την πορεία της μόλυνσης, θα μπορούσε να τροφοδοτήσει το ενδιαφέρον για διεύρυνση αυτής της αναζήτησης για άλλες συνθήκες. Περαιτέρω εργασία σχετικά με την αλληλεπίδραση λοιμώξεων, ανοσίας και γονιδιωμάτων θα μπορούσε να αλλάξει τον τρόπο με τον οποίο η μελλοντική γονιδιακή ιατρική διαγιγνώσκει και θεραπεύει ασθένειες.

Εγγενή σφάλματα ανοσίας

Οι μολυσματικές ασθένειες ήταν πάντα μια από τις μεγαλύτερες απειλές για την ανθρωπότητα. Πριν από την εφεύρεση των αντιβιοτικών, οι λοιμώξεις σκότωναν τα μισά παιδιά μέχρι την ηλικία των 15 ετών. Ωστόσο, όσο τρομερός κι αν ήταν ο συλλογικός τους απολογισμός, ακόμη και οι χειρότερες μολυσματικές ασθένειες σκοτώνουν σχετικά λίγα από αυτά που μολύνουν. Η φυματίωση ήταν μια μάστιγα, αλλά λιγότερο από το 10% των ανθρώπων που μολύνθηκαν από αυτήν αρρωσταίνουν ακόμη και. Ακόμη και η τρομερή πανδημία ισπανικής γρίπης που ξεκίνησε το 1918 είχε ένα ποσοστό θνησιμότητας που συχνά εκτιμάται σε περίπου 2,5%.

Η διακύμανση στη σοβαρότητα της νόσου εξαρτάται συνήθως από περιστασιακούς παράγοντες:τη μολυσματικότητα των διαφορετικών στελεχών παθογόνων, την ποσότητα της έκθεσης σε παθογόνο, τη διατροφή ή τη γενική υγεία ενός ασθενούς. Οι ερευνητές έχουν υποψιαστεί, ωστόσο, ότι κάτι περισσότερο κρύβεται στα γονίδια των ασθενών που έχουν πληγεί περισσότερο.

Η ιδέα ενός γενετικού συστατικού στη μόλυνση χρονολογείται από το 1905, όταν ένας Άγγλος επιστήμονας ονόματι Rowland Biffen ανακάλυψε ένα γονίδιο υπεύθυνο για μια καταστροφική μυκητιακή ασθένεια που ονομάζεται κίτρινη σκουριά που σκότωνε το σιτάρι και μείωνε τις αποδόσεις των καλλιεργειών σε ολόκληρη την Αγγλία. Βρήκε ότι η αντίσταση στον μύκητα ήταν παρούσα σε ορισμένα από τα φυτά ως ένα υπολειπόμενο χαρακτηριστικό που μεταβιβάστηκε από τον γονέα στους απογόνους χωρίς να επηρεαστούν άλλα χαρακτηριστικά του φυτού. Η ανακάλυψη γιορτάστηκε και η μέθοδος αναπαραγωγής ανθεκτικών φυτών που χρησιμοποιεί εξακολουθεί να χρησιμοποιείται ευρέως σήμερα.

Αυτοί οι τύποι γονιδίων βρέθηκαν αργότερα σε άλλα φυτά και ζώα. Αλλά οι γενετικές ανοσοανεπάρκειες στους ανθρώπους δεν άρχισαν να τραβούν την προσοχή μέχρι τη δεκαετία του 1950, όταν εντοπίστηκε μια διαταραχή του ανοσοποιητικού σε ένα 8χρονο αγόρι που νοσηλευόταν στο Walter Reed Army Medical Center για επαναλαμβανόμενες λοιμώξεις του αίματος. Η διαταραχή, γνωστή ως X-συνδεδεμένη αγαμμασφαιριναιμία, αναστέλλει την ικανότητα του σώματος να παράγει τα αντισώματα που ονομάζονται γ-σφαιρίνες, με αποτέλεσμα σοβαρές λοιμώξεις ακόμη και από αρκετά αβλαβή παθογόνα.

Το αγόρι είχε υποστεί 19 κρίσεις πνευμονιοκοκκικής μηνιγγίτιδας, οι οποίες αντιμετωπίστηκαν επανειλημμένα με αντιβιοτικά. Η κατάστασή του βελτιώθηκε πιο διαρκώς μόνο αφού ο γιατρός του, Ogden Bruton, ανακάλυψε ότι το αγόρι δεν είχε σχεδόν καθόλου γ-σφαιρίνες στο αίμα του. Ο Μπρούτον άρχισε αμέσως να τον θεραπεύει με μηνιαίες ενέσεις γάμμα σφαιρινών και το αγόρι επέζησε μέχρι την ενηλικίωση. Η ανακάλυψη, η οποία περιγράφηκε στο Pediatrics το 1952, αργότερα αναγνωρίστηκε ως ορόσημο, τονίζοντας τον ρόλο των ελαττωμάτων του ανοσοποιητικού συστήματος στην αναστολή της καταπολέμησης της μόλυνσης. Αυτά τα ελαττώματα ονομάστηκαν αργότερα «εγγενή σφάλματα ανοσίας».

Από τότε, έχουν τεκμηριωθεί περισσότερα από 400 εγγενή σφάλματα του ανοσοποιητικού συστήματος. Πολλά από αυτά προκαλούν ευαισθησία σε όλα τα παθογόνα. Η πιο γνωστή μπορεί να είναι η σοβαρή συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια (SCID), με το παρατσούκλι η νόσος του "bubble boy" μετά από μια ευρέως δημοσιευμένη περίπτωση τη δεκαετία του 1970.

Ωστόσο, ορισμένες ανοσοανεπάρκειες που προέρχονται από μια μόνο γονιδιακή μετάλλαξη μπορεί να προκαλέσουν ευαισθησία σε ένα μόνο παθογόνο. Μια τέτοια ανοσοανεπάρκεια είναι μόλις ανιχνεύσιμη εκτός και αν το άτομο έρθει σε επαφή με το μοιραίο μικρόβιο. Έχουν βρεθεί μεταλλάξεις που προκαλούν σοβαρή νόσο από τον ιό του απλού έρπητα, τον ιό των ανθρώπινων θηλωμάτων, τη γρίπη και τα μυκοβακτήρια (ένα ασθενώς λοιμογόνο περιβαλλοντικό παθογόνο που σχετίζεται με τη φυματίωση).

Ο Casanova πιστεύει ότι αυτές οι ανακαλύψεις έχουν οδηγήσει σε μια «μετατόπιση παραδείγματος» στον τομέα. Λέει ότι «ξαφνικά, λέμε στους ανθρώπους ότι στην πραγματικότητα η βασική αιτία [της μολυσματικής νόσου] δεν είναι το περιβάλλον. Δεν είναι το μικρόβιο. Είναι η γενετική βλάβη."

Κρυφές ανοσοανεπάρκειες

Αυτές οι στοχευμένες ανοσοανεπάρκειες έγιναν περισσότερο γνωστές μέσω των προσπαθειών του Casanova, οι οποίες ξεκίνησαν πριν από τρεις δεκαετίες όταν ήταν κάτοικος ιατρικής στο Παρίσι. Είχε κατηγορηθεί για να καταλάβει γιατί κάποια παιδιά, που κατά τα άλλα ήταν απολύτως υγιή, αρρώστησαν βαριά μετά τη λήψη του εμβολίου κατά της φυματίωσης. Το εμβόλιο, γνωστό ως BCG ή βάκιλος Calmette-Guérin, αποτελείται από ένα εξασθενημένο στέλεχος Mycobacterium bovis , ένα βακτήριο που μολύνει τα βοοειδή και σχετίζεται στενά με το Mycobacterium tuberculosis . Στους περισσότερους ανθρώπους το εμβόλιο έχει λίγες ή καθόλου παρενέργειες, αλλά σε μια μικρή ομάδα παιδιών προκαλεί σοβαρή μόλυνση και θάνατο.

Ο Casanova συγκέντρωσε δεδομένα για παιδιά στη Γαλλία που εμβολιάστηκαν μεταξύ 1974 και 1994. Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, 30 από τα παιδιά υπέστησαν μια απειλητική για τη ζωή λοίμωξη αφού έλαβαν το εμβόλιο τους. Δεκατρία από αυτά τα παιδιά είχαν SCID και δύο είχαν AIDS. Σε μια επιστολή προς το The Lancet το 1995, ο Casanova και οι συνεργάτες του υποστήριξαν ότι παρόλο που τα άλλα 15 παιδιά δεν είχαν γνωστές ανοσοανεπάρκειες, υπήρχε «λίγη αμφιβολία» ότι ήταν «ανοσοανεπάρκεια και υπάρχουν καλές ενδείξεις ότι η κατάστασή τους ανοσοανεπάρκειας είναι κληρονομική».

Στα 25 χρόνια από τότε, έχουν αποκαλυφθεί 17 μεταλλάξεις που περιλαμβάνουν εννέα γονίδια που επηρεάζουν την ευαισθησία σε μυκοβακτηριακή μόλυνση. Όλες οι μεταλλάξεις επηρεάζουν μια γενετική οδό που παράγει μια πρωτεΐνη σηματοδότησης του ανοσοποιητικού που ονομάζεται ιντερφερόνη γάμμα. Η απουσία αυτής της πρωτεΐνης ανοσολογικής σηματοδότησης προκαλεί σοβαρή ευαισθησία σε όλες τις μορφές μυκοβακτηρίων, όχι μόνο στα εξαιρετικά λοιμώδη στελέχη που προκαλούν φυματίωση, αλλά ακόμη και σε εξασθενημένα στελέχη όπως αυτό στο εμβόλιο BCG.

Αυτές οι γενετικές ανακαλύψεις είναι «μια τεράστια ιστορία επιτυχίας», σύμφωνα με τη Vanessa Sancho-Shimizu, επίκουρη καθηγήτρια ιολογίας και παιδιατρικής λοιμώξεων στο Imperial College του Λονδίνου. «Νομίζω ότι σχεδόν κάθε περίπτωση έχει οδηγήσει σε πραγματικά πρωτόγνωρες γνώσεις για τη βιολογία της νόσου», είπε. Οδήγησαν επίσης σε νέες κλινικές θεραπείες. Τώρα, ένα παιδί που εμφανίζεται σε νοσοκομείο με σοβαρή μυκοβακτηριακή λοίμωξη ελέγχεται για αυτά τα γενετικά ελαττώματα και λαμβάνει ενέσεις ιντερφερόνης γάμμα.

A Fusion of Genetics and Immunology

Η επιτυχία στη θεραπεία γενετικών διαταραχών στη μυκοβακτηριδιακή νόσο προσφέρει ελπίδα ότι μια παρόμοια ιστορία επιτυχίας είναι δυνατή για άτομα που έχουν αναρρώσει από τον COVID-19. Αλλά υπάρχει πολλή δουλειά μπροστά. Το 2013, ο Casanova και ο συνάδελφός του Laurent Abel του Ινστιτούτου Παστέρ στο Παρίσι δημοσίευσαν τη «Γενετική Θεωρία των Λοιμωδών Νοσημάτων» στην Ετήσια Επιθεώρηση Γονιδιωματικής και Ανθρώπινης Γενετικής να ενθαρρύνουν άλλους ερευνητές να εξετάσουν πιο προσεκτικά την επίδραση των μεταλλάξεων και της κληρονομικότητας στα πρότυπα της νόσου που μελέτησαν. Έχουν επικαιροποιήσει την πρόταση σε μια νέα εργασία, η οποία έγινε αποδεκτή για δημοσίευση στο ίδιο περιοδικό, η οποία απαιτεί μια σύνθεση του μικροβίου και της γενετικής θεωρίας της νόσου. «Οι προσεγγίσεις με επίκεντρο τα μικρόβια μπορεί να μην διασφαλίζουν με βιώσιμο τρόπο ότι το προσδόκιμο ζωής του ανθρώπου παραμένει στα σημερινά επίπεδα», γράφουν στην εισαγωγή του. "Θα ήταν συνετό να θεωρήσουμε τον αγώνα εξοπλισμών μεταξύ ανθρώπων και μικροοργανισμών ως μια μακροπρόθεσμη υπόθεση και να μην θεωρήσουμε δεδομένη τη φαινομενική μας επιτυχία."

Η Sancho-Shimizu προειδοποιεί ότι οι ιδέες του Casanova και του Abel εξακολουθούν να πιάνουν:Πολλοί ιατροί ερευνητές εξακολουθούν να «δεν θα πιστεύουν ότι η μόλυνση είναι κάτι που ελέγχεται γενετικά», είπε. Αλλά λόγω των μελετών συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα, οι επιστήμονες ενημερώνονται συνεχώς για τις συνδέσεις μεταξύ μεταλλάξεων με πολύ συγκεκριμένες επιπτώσεις σε συγκεκριμένους τύπους κυττάρων και προδιαθέσεις για συγκεκριμένες λοιμώξεις. «Υπάρχουν πολλές λεπτές λεπτομέρειες που μπορούμε να αποκαλύψουμε τώρα, κάτι που είναι φανταστικό», είπε. "Έτσι φέρνει πολλές γνώσεις αλλά και πολλή σαφήνεια όσον αφορά το γιατί ορισμένοι ασθενείς είναι πιο ευαίσθητοι σε ασθένειες."