Τα επιγενετικά μυστικά πίσω από την ντοπαμίνη, τον εθισμό στα ναρκωτικά και την κατάθλιψη
Καθώς άνοιξα το αντίγραφο του Science στο σπίτι ένα βράδυ, μια άγνωστη λέξη στον τίτλο μιας νέας μελέτης μου τράβηξε το μάτι:ντοπαμινυλίωση. Ο όρος αναφέρεται στην ικανότητα της χημικής ουσίας του εγκεφάλου ντοπαμίνης, εκτός από τη μετάδοση σημάτων στις συνάψεις, να εισέρχεται στον πυρήνα ενός κυττάρου και να ελέγχει συγκεκριμένα γονίδια. Καθώς διάβαζα την εφημερίδα, συνειδητοποίησα ότι ανατρέπει εντελώς την κατανόησή μας για τη γενετική και τον εθισμό στα ναρκωτικά. Η έντονη λαχτάρα για εθιστικά ναρκωτικά όπως το αλκοόλ και η κοκαΐνη μπορεί να προκληθεί από γονίδια που ελέγχουν την ντοπαμίνη που αλλάζουν το εγκεφαλικό κύκλωμα που κρύβει τον εθισμό. Περιέργως, τα αποτελέσματα προτείνουν επίσης μια απάντηση στο γιατί τα φάρμακα που θεραπεύουν τη μείζονα κατάθλιψη πρέπει συνήθως να λαμβάνονται για εβδομάδες πριν να είναι αποτελεσματικά. Σοκαρίστηκα από τη δραματική ανακάλυψη, αλλά για να το καταλάβω πραγματικά, έπρεπε πρώτα να ξεμάθω κάποια πράγματα.
«Τα μισά από αυτά που μάθατε στο κολέγιο είναι λάθος», είπε κάποτε ο καθηγητής βιολογίας μου, Ντέιβιντ Λανγκ. «Το πρόβλημα είναι ότι δεν ξέρουμε ποιο μισό». Πόσο δίκιο είχε. Διδάχτηκα να κοροϊδεύω τον Jean-Baptiste Lamarck και τη θεωρία του ότι τα χαρακτηριστικά που αποκτήθηκαν μέσω της εμπειρίας ζωής θα μπορούσαν να μεταδοθούν στην επόμενη γενιά. Το ανόητο παραδοσιακό παράδειγμα είναι η μαμά καμηλοπάρδαλη που τεντώνει το λαιμό της για να φτάσει σε τροφή ψηλά σε δέντρα, με αποτέλεσμα μωρά καμηλοπάρδαλες με πολύ μακρύ λαιμό. Στη συνέχεια, οι βιολόγοι ανακάλυψαν ότι μπορούμε πραγματικά να κληρονομήσουμε χαρακτηριστικά που απέκτησαν οι γονείς μας στη ζωή, χωρίς καμία αλλαγή στην αλληλουχία DNA των γονιδίων μας. Όλα αυτά οφείλονται σε μια διαδικασία που ονομάζεται επιγενετική - μια μορφή γονιδιακής έκφρασης που μπορεί να κληρονομηθεί αλλά στην πραγματικότητα δεν αποτελεί μέρος του γενετικού κώδικα. Εδώ αποδεικνύεται ότι οι χημικές ουσίες του εγκεφάλου όπως η ντοπαμίνη παίζουν ρόλο.
Όλες οι γενετικές πληροφορίες κωδικοποιούνται στην αλληλουχία DNA των γονιδίων μας και τα χαρακτηριστικά μεταβιβάζονται με την τυχαία εναλλαγή γονιδίων μεταξύ ωαρίου και σπέρματος που πυροδοτεί μια νέα ζωή. Οι γενετικές πληροφορίες και οι οδηγίες κωδικοποιούνται σε μια αλληλουχία τεσσάρων διαφορετικών μορίων (νουκλεοτίδια με συντομογραφία A, T, G και C) στον μακρύ κλώνο διπλής έλικας του DNA. Ο γραμμικός κώδικας είναι αρκετά μακρύς (περίπου 6 πόδια μήκος ανά ανθρώπινο κύτταρο), επομένως αποθηκεύεται καλά τυλιγμένο γύρω από μπομπίνες πρωτεΐνης, παρόμοιο με το πώς τυλίγεται η μαγνητική ταινία γύρω από καρούλια σε κασέτες.
Τα κληρονομικά γονίδια ενεργοποιούνται ή αδρανοποιούνται για τη δημιουργία ενός μοναδικού ατόμου από ένα γονιμοποιημένο ωάριο, αλλά τα κύτταρα ενεργοποιούν και απενεργοποιούν συνεχώς συγκεκριμένα γονίδια καθ 'όλη τη διάρκεια της ζωής τους για να κάνουν τις πρωτεΐνες που χρειάζονται τα κύτταρα να λειτουργήσουν. Όταν ένα γονίδιο ενεργοποιείται, ειδικές πρωτεΐνες κολλάνε πάνω στο DNA, διαβάζουν την αλληλουχία των γραμμάτων εκεί και δημιουργούν ένα αντίγραφο μιας χρήσης αυτής της αλληλουχίας με τη μορφή αγγελιαφόρου RNA. Στη συνέχεια, το αγγελιοφόρο RNA μεταφέρει τις γενετικές οδηγίες στα ριβοσώματα του κυττάρου, τα οποία αποκρυπτογραφούν τον κώδικα και δημιουργούν την πρωτεΐνη που καθορίζεται από το γονίδιο.
Αλλά τίποτα από αυτά δεν λειτουργεί χωρίς πρόσβαση στο DNA. Κατ' αναλογία, εάν η μαγνητική ταινία παραμένει σφιχτά τυλιγμένη, δεν μπορείτε να διαβάσετε τις πληροφορίες στην κασέτα. Η επιγενετική λειτουργεί ξετυλίγοντας την ταινία, ή όχι, για να ελέγξει ποιες γενετικές οδηγίες εκτελούνται. Στην επιγενετική κληρονομικότητα, ο κώδικας του DNA δεν αλλάζει, αλλά η πρόσβαση σε αυτόν αλλάζει.
Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο τα κύτταρα στο σώμα μας μπορεί να είναι τόσο διαφορετικά, παρόλο που κάθε κύτταρο έχει το ίδιο DNA. Εάν το DNA δεν ξετυλιχθεί από τα διάφορα καρούλια του - πρωτεΐνες που ονομάζονται ιστόνες - ο μηχανισμός του κυττάρου δεν μπορεί να διαβάσει τον κρυμμένο κώδικα. Έτσι, τα γονίδια που θα δημιουργούσαν ερυθρά αιμοσφαίρια, για παράδειγμα, κλείνονται σε κύτταρα που γίνονται νευρώνες.
Πώς γνωρίζουν τα κύτταρα ποια γονίδια να διαβάσουν; Το καρούλι ιστόνης γύρω από το οποίο τυλίγεται το DNA ενός συγκεκριμένου γονιδίου σημειώνεται με μια συγκεκριμένη χημική ετικέτα, όπως μια μοριακή σημείωση Post-it. Αυτός ο δείκτης κατευθύνει άλλες πρωτεΐνες να "τυλίξουν την ταινία" και να ξετυλίξουν το σχετικό DNA από αυτήν την ιστόνη (ή να μην την κυλήσουν, ανάλογα με την ετικέτα).
Είναι μια συναρπαστική διαδικασία για την οποία εξακολουθούμε να μαθαίνουμε περισσότερα, αλλά ποτέ δεν περιμέναμε ότι μια φαινομενικά άσχετη χημική ουσία του εγκεφάλου μπορεί επίσης να παίξει κάποιο ρόλο. Οι νευροδιαβιβαστές είναι εξειδικευμένα μόρια που μεταδίδουν σήματα μεταξύ των νευρώνων. Αυτή η χημική σηματοδότηση μεταξύ των νευρώνων είναι που μας δίνει τη δυνατότητα να σκεφτόμαστε, να μαθαίνουμε, να βιώνουμε διαφορετικές διαθέσεις και, όταν η σηματοδότηση των νευροδιαβιβαστών πάει στραβά, να υποφέρουμε από γνωστικές δυσκολίες ή ψυχικές ασθένειες.
Η σεροτονίνη και η ντοπαμίνη είναι διάσημα παραδείγματα. Και οι δύο είναι μονοαμίνες, μια κατηγορία νευροδιαβιβαστών που εμπλέκονται σε ψυχολογικές ασθένειες όπως η κατάθλιψη, οι αγχώδεις διαταραχές και ο εθισμός. Η σεροτονίνη βοηθά στη ρύθμιση της διάθεσης και φάρμακα γνωστά ως εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης συνταγογραφούνται ευρέως και είναι αποτελεσματικά για τη θεραπεία της χρόνιας κατάθλιψης. Πιστεύουμε ότι λειτουργούν αυξάνοντας το επίπεδο της σεροτονίνης στον εγκέφαλο, η οποία ενισχύει την επικοινωνία μεταξύ των νευρώνων στα νευρωνικά κυκλώματα που ελέγχουν τη διάθεση, τα κίνητρα, το άγχος και την ανταμοιβή. Αυτό είναι λογικό, σίγουρα, αλλά είναι περίεργο το γεγονός ότι συνήθως χρειάζεται ένας μήνας ή περισσότερο πριν το φάρμακο ανακουφίσει την κατάθλιψη.
Η ντοπαμίνη, από την άλλη πλευρά, είναι ο νευροδιαβιβαστής που λειτουργεί στα κυκλώματα ανταμοιβής του εγκεφάλου. παράγει αυτό το "gimme-a-high-five!" έκρηξη ευφορίας που ξεσπά όταν χτυπάμε ένα μπίνγκο. Σχεδόν όλα τα εθιστικά ναρκωτικά, όπως η κοκαΐνη και το αλκοόλ, αυξάνουν τα επίπεδα ντοπαμίνης και η χημικά επαγόμενη ανταμοιβή ντοπαμίνης οδηγεί σε περαιτέρω λαχτάρα για ναρκωτικά. Ένα εξασθενημένο κύκλωμα ανταμοιβής θα μπορούσε να είναι αιτία κατάθλιψης, κάτι που θα μπορούσε να εξηγήσει γιατί τα άτομα με κατάθλιψη μπορούν να αυτοθεραπεύονται παίρνοντας παράνομα φάρμακα που ενισχύουν την ντοπαμίνη.
Αλλά (όπως ανακάλυψα μετά την ανάγνωση αυτού του εγγράφου ντοπαμινυλίωσης), έρευνα πέρυσι με επικεφαλής τον Ian Maze, νευροεπιστήμονα της Ιατρικής Σχολής Icahn στο Όρος Σινά, έδειξε ότι η σεροτονίνη έχει μια άλλη λειτουργία:Μπορεί να λειτουργήσει ως μία από αυτές τις μοριακές μετα- σημειώνει. Συγκεκριμένα, μπορεί να συνδεθεί με έναν τύπο ιστόνης γνωστής ως Η3, η οποία ελέγχει τα γονίδια που είναι υπεύθυνα για τη μετατροπή των ανθρώπινων βλαστοκυττάρων (ο πρόδρομος όλων των ειδών κυττάρων) σε νευρώνες σεροτονίνης. Όταν η σεροτονίνη συνδέεται με την ιστόνη, το DNA ξετυλίγεται, ενεργοποιώντας τα γονίδια που υπαγορεύουν την ανάπτυξη ενός βλαστοκυττάρου σε νευρώνα σεροτονίνης, ενώ απενεργοποιεί άλλα γονίδια διατηρώντας το DNA τους σφιχτά τυλιγμένο. (Έτσι τα βλαστοκύτταρα που δεν βλέπουν ποτέ σεροτονίνη μετατρέπονται σε άλλους τύπους κυττάρων, αφού το γενετικό πρόγραμμα μετατροπής τους σε νευρώνες δεν ενεργοποιείται.)
Αυτό το εύρημα ενέπνευσε την ομάδα του Maze να αναρωτηθεί εάν η ντοπαμίνη θα μπορούσε να δράσει με παρόμοιο τρόπο, ρυθμίζοντας τα γονίδια που εμπλέκονται στον εθισμό και την απόσυρση από τα ναρκωτικά. Στην Επιστήμη του Απριλίου χαρτί που με εξέπληξε τόσο πολύ, έδειξαν ότι το ίδιο ένζυμο που συνδέει τη σεροτονίνη στο Η3 μπορεί επίσης να καταλύσει τη σύνδεση της ντοπαμίνης στο Η3 — μια διαδικασία, έμαθα, που ονομάζεται ντοπαμινυλίωση.
Μαζί, αυτά τα αποτελέσματα αντιπροσωπεύουν μια τεράστια αλλαγή στην κατανόησή μας για αυτές τις χημικές ουσίες. Με τη σύνδεση με την ιστόνη Η3, η σεροτονίνη και η ντοπαμίνη μπορούν να ρυθμίσουν τη μεταγραφή του DNA σε RNA και, κατά συνέπεια, τη σύνθεση συγκεκριμένων πρωτεϊνών από αυτές. Αυτό μετατρέπει αυτούς τους γνωστούς χαρακτήρες της νευροεπιστήμης σε διπλούς παράγοντες, που ενεργούν προφανώς ως νευροδιαβιβαστές, αλλά και ως μυστικοί δάσκαλοι της επιγενετικής.
Η ομάδα του Maze ξεκίνησε φυσικά να εξερευνά αυτή τη νέα σχέση. Πρώτα εξέτασαν μεταθανάτιο εγκεφαλικό ιστό από χρήστες κοκαΐνης. Βρήκαν μια μείωση στην ποσότητα της ντοπαμινυλίωσης του Η3 στο σύμπλεγμα των νευρώνων ντοπαμίνης σε μια περιοχή του εγκεφάλου που είναι γνωστό ότι είναι σημαντική στον εθισμό:την κοιλιακή τετηγματική περιοχή ή VTA.
Αυτός είναι απλώς μια ενδιαφέρουσα συσχέτιση, ωστόσο, για να μάθουν εάν η χρήση κοκαΐνης επηρεάζει πράγματι τη ντοπαμινυλίωση του Η3 σε αυτούς τους νευρώνες, οι ερευνητές μελέτησαν αρουραίους πριν και μετά τη χορήγηση κοκαΐνης για 10 ημέρες. Ακριβώς όπως στον εγκέφαλο των ανθρώπινων χρηστών κοκαΐνης, η ντοπαμινυλίωση του Η3 έπεσε στους νευρώνες στο VTA των αρουραίων. Οι ερευνητές βρήκαν επίσης ένα αποτέλεσμα ανάκαμψης ένα μήνα μετά την απόσυρση των αρουραίων από την κοκαΐνη, με πολύ υψηλότερη ντοπαμινυλίωση του Η3 που βρέθηκε σε αυτούς τους νευρώνες από ότι στα ζώα ελέγχου. Αυτή η αύξηση μπορεί να είναι σημαντική για τον έλεγχο των γονιδίων που ενεργοποιούνται ή απενεργοποιούνται, επανασυνδέοντας το κύκλωμα ανταμοιβής του εγκεφάλου και προκαλώντας έντονη λαχτάρα για ναρκωτικά κατά τη διάρκεια της απόσυρσης.
Τελικά, φαίνεται ότι η ντοπαμινυλίωση - όχι μόνο η τυπική λειτουργία της ντοπαμίνης στον εγκέφαλο - μπορεί να ελέγχει τη συμπεριφορά αναζήτησης ναρκωτικών. Η μακροχρόνια χρήση κοκαΐνης τροποποιεί τα νευρικά κυκλώματα στην οδό ανταμοιβής του εγκεφάλου, καθιστώντας τη σταθερή πρόσληψη του φαρμάκου απαραίτητη για να λειτουργούν κανονικά τα κυκλώματα. Αυτό απαιτεί την ενεργοποίηση και απενεργοποίηση συγκεκριμένων γονιδίων για την παραγωγή των πρωτεϊνών για αυτές τις αλλαγές και αυτός είναι ένας επιγενετικός μηχανισμός που καθοδηγείται από τη ντοπαμίνη που δρα στο H3, όχι από μια αλλαγή στην αλληλουχία DNA.
Για να ελέγξουν αυτή την υπόθεση, οι ερευνητές τροποποίησαν γενετικά τις ιστόνες Η3 σε αρουραίους αντικαθιστώντας το αμινοξύ στο οποίο συνδέεται η ντοπαμίνη με ένα διαφορετικό με το οποίο δεν αντιδρά. Αυτό εμποδίζει την εμφάνιση ντοπαμινυλίωσης. Η απόσυρση από την κοκαΐνη σχετίζεται με αλλαγές στην ανάγνωση εκατοντάδων γονιδίων που εμπλέκονται στην επανακαλωδίωση των νευρικών κυκλωμάτων και στην αλλαγή των συναπτικών συνδέσεων, αλλά στους αρουραίους των οποίων η ντοπαμινυλίωση αποτράπηκε, αυτές οι αλλαγές κατεστάλησαν. Επιπλέον, η εκτόξευση νευρικών παλμών στους νευρώνες VTA μειώθηκε και απελευθέρωσαν λιγότερη ντοπαμίνη, δείχνοντας ότι αυτές οι γενετικές αλλαγές επηρέαζαν πράγματι τη λειτουργία του κυκλώματος ανταμοιβής του εγκεφάλου. Αυτό μπορεί να εξηγεί γιατί τα άτομα με διαταραχή χρήσης ουσιών επιθυμούν φάρμακα που ενισχύουν τα επίπεδα ντοπαμίνης στον εγκέφαλο κατά τη διάρκεια της απόσυρσης. Τέλος, σε επόμενες δοκιμές, οι γενετικά τροποποιημένοι αρουραίοι εμφάνισαν πολύ λιγότερη συμπεριφορά αναζήτησης κοκαΐνης.
Για να το θέσω ξεκάθαρα, η ανακάλυψη ότι οι νευροδιαβιβαστές μονοαμίνης ελέγχουν την επιγενετική ρύθμιση των γονιδίων είναι μετασχηματιστική για τη βασική επιστήμη και την ιατρική. Αυτά τα πειράματα δείχνουν ότι η επισήμανση του Η3 από την ντοπαμίνη όντως αποτελεί τη βάση της συμπεριφοράς αναζήτησης ναρκωτικών, ρυθμίζοντας τα νευρωνικά κυκλώματα που λειτουργούν στον εθισμό.
Και, εξίσου συναρπαστικό, οι συνέπειες πιθανότατα ξεπερνούν τον εθισμό, δεδομένου του κρίσιμου ρόλου της σηματοδότησης της ντοπαμίνης και της σεροτονίνης σε άλλες νευρολογικές και ψυχολογικές ασθένειες. Πράγματι, ο Maze μου είπε ότι η τελευταία έρευνα της ομάδας του (δεν έχει ακόμη δημοσιευθεί) έχει επίσης βρει αυτόν τον τύπο επιγενετικής σήμανσης στους εγκεφαλικούς ιστούς ατόμων με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή. Ίσως αυτή η σύνδεση εξηγεί ακόμη και γιατί τα αντικαταθλιπτικά φάρμακα χρειάζονται τόσο πολύ για να είναι αποτελεσματικά:Εάν τα φάρμακα λειτουργούν ενεργοποιώντας αυτήν την επιγενετική διαδικασία, αντί να παρέχουν απλώς τη σεροτονίνη που λείπει στον εγκέφαλο, μπορεί να χρειαστούν μέρες ή και εβδομάδες μέχρι να γίνουν εμφανείς αυτές οι γενετικές αλλαγές.
Κοιτάζοντας το μέλλον, ο Maze αναρωτιέται εάν τέτοιες επιγενετικές αλλαγές μπορεί επίσης να συμβούν ως απάντηση σε άλλα εθιστικά ναρκωτικά, συμπεριλαμβανομένης της ηρωίνης, του αλκοόλ και της νικοτίνης. Εάν ναι, τα φάρμακα που βασίζονται σε αυτήν την επιγενετική διαδικασία που ανακαλύφθηκε πρόσφατα θα μπορούσαν τελικά να οδηγήσουν σε καλύτερες θεραπείες για πολλούς τύπους εθισμού και ψυχικών ασθενειών.
Σε ένα σχόλιο που συνόδευε την έρευνα, ο Jean-Antoine Girault του Πανεπιστημίου της Σορβόννης στο Παρίσι έκανε μια τελευταία, ενδιαφέρουσα παρατήρηση. Γνωρίζουμε ότι η τυπική πυροδότηση νευρικών παλμών λειτουργεί προκαλώντας ένα κυματιστικό φαινόμενο δυναμικών αλλαγών στη συγκέντρωση ασβεστίου μέσα στους νευρώνες που τελικά φτάνουν στον πυρήνα. Όμως ο Girault σημείωσε ότι το ένζυμο που καταλύει την προσκόλληση της ντοπαμίνης στο Η3 ρυθμίζεται επίσης από τα επίπεδα ενδοκυτταρικού ασβεστίου. Με αυτόν τον τρόπο, η ηλεκτρική φλυαρία μεταξύ των νευρώνων μεταδίδεται στον πυρήνα, υποδηλώνοντας ότι η νευρική δραστηριότητα —που καθοδηγείται από μια συμπεριφορά— θα μπορούσε να συνδέσει τον επιγενετικό δείκτη ντοπαμίνης στα γονίδια που είναι υπεύθυνα για τη συμπεριφορά αναζήτησης φαρμάκων. Έτσι οι εμπειρίες που έχει κάποιος στη ζωή μπορούν να επιλέξουν ποια γονίδια θα διαβαστούν και ποια όχι. Ο Λαμάρκ θα ήταν περήφανος.
Αυτό το άρθρο ανατυπώθηκε στα ιταλικά στο le Scienze και στα γερμανικά στο Spektrum.de .
