Το Evolution «Landscapes» προβλέπουν τι θα ακολουθήσει για τον ιό COVID

Το φθινόπωρο του 2019, ο κόσμος ξεκίνησε ένα από τα μεγαλύτερα πειράματα εξελικτικής βιολογίας στη σύγχρονη ιστορία. Κάπου κοντά στην πόλη Γουχάν στην ανατολική Κίνα, ένας κορωνοϊός απέκτησε την ικανότητα να ζει μέσα στους ανθρώπους και όχι στις νυχτερίδες και άλλα θηλαστικά που ήταν οι ξενιστές του. Προσαρμόστηκε περαιτέρω για να γίνει αποτελεσματικό στην εξάπλωση από το ένα άτομο στο άλλο, ακόμη και πριν οι άμυνες του σώματος μπορέσουν να αυξηθούν εναντίον του. Αλλά η εξελικτική παρτίδα σκακιού δεν σταμάτησε εκεί και έχουμε μια ελληνική αλφαβητική σούπα με παραλλαγές SARS-CoV-2 για να το αποδείξουμε.

Ερευνητές σε όλο τον κόσμο προσπαθούν να κατανοήσουν την εξέλιξη του ιού με περισσότερες λεπτομέρειες, και ιδιαίτερα πώς οι μεταλλάξεις στον SARS-CoV-2 αλλάζουν την ικανότητά του να εξαπλώνεται μεταξύ των ανθρώπων. «Ένας καλά προσαρμοσμένος ιός σήμερα θα μπορούσε να είναι δυσπροσαρμοστικός αύριο, καθώς ο ξενιστής αναπτύσσει αντίσταση και μετά πρέπει να βρει έναν νέο τρόπο να μολύνει αυτόν τον ξενιστή. Αυτό οδηγεί την καινοτομία που οδηγεί την καινοτομία», δήλωσε ο Justin Meyer, εξελικτικός βιολόγος στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια στο Σαν Ντιέγκο.

Όσο ζοφερός κι αν είναι ο ανθρώπινος απολογισμός από τη συνεχώς μεταβαλλόμενη πανδημία, η πληθώρα επιστημονικών δεδομένων από την παρακολούθηση του ιού να εξελίσσεται καθώς κινείται σε όλο τον κόσμο ήταν διδακτική. «Ο COVID μάς έδωσε μερικά από τα πιο όμορφα παραδείγματα εξέλιξης σε δράση», δήλωσε ο Luca Ferretti, στατιστικός γενετιστής στο Ινστιτούτο Μεγάλων Δεδομένων του Πανεπιστημίου της Οξφόρδης.

Η πρόβλεψη ακριβώς του τι μπορεί να κάνει στη συνέχεια ο ιός μπορεί να μην είναι ποτέ δυνατή, αλλά οι ιολόγοι σε όλο τον κόσμο έχουν αποκτήσει γνώσεις για το ποια συστατικά του SARS-CoV-2 είναι πιο επιρρεπή να εξελιχθούν και ποια βασικά πρωτεϊνικά στοιχεία δεν μπορούν να αλλάξουν χωρίς να περιοριστεί η επιβίωσή του. Αυτές οι πληροφορίες θα μπορούσαν να δείχνουν τον δρόμο για καλύτερα, πιο ανθεκτικά εμβόλια. Άλλες μελέτες έχουν επισημάνει τρόπους με τους οποίους ο ιός θα μπορούσε να αναπτύξει αντίσταση στις θεραπείες με μονοκλωνικά αντισώματα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία ορισμένων βαρέως πάσχοντων ασθενών με COVID-19. Η εργασία εντόπισε επίσης συγκεκριμένους συνδυασμούς μεταλλάξεων που, εάν γίνουν ευρέως διαδεδομένοι στον πληθυσμό των ιών, θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε μια νέα φάση της πανδημίας που καθοδηγείται από παραλλαγές που υπερέχουν στην αποφυγή της ανοσοποιητικής μας άμυνας εκτός από τη γρήγορη εξάπλωση.

Οι επιστήμονες μπόρεσαν να κάνουν αυτές τις ανακαλύψεις επανεξετάζοντας μια ιδέα που προτάθηκε σχεδόν πριν από έναν αιώνα - τοπία φυσικής κατάστασης (ή προσαρμοστικά) - με σύγχρονες τεχνολογίες. Μπορούν να χρησιμοποιήσουν τοπία γυμναστικής για να ποσοτικοποιήσουν τη σχέση μεταξύ των αλλαγών στο γονιδίωμα του ιού και της ικανότητάς του να αναπαράγει και να μολύνει έναν νέο ξενιστή. Οι τοπογραφικοί χάρτες που αντιπροσωπεύουν αυτή τη σχέση μπορούν να βοηθήσουν στην ανασυγκρότηση της ιστορίας του ιού και θα μπορούσαν επίσης να προβλέψουν τουλάχιστον δυνητικά το μέλλον του.

Για τον Tobias Warnecke, έναν μοριακό εξελικτικό βιολόγο στο Imperial College του Λονδίνου, τα τοπία γυμναστικής είναι ένας ανεκτίμητος τρόπος σύνδεσης του γονότυπου με τον φαινότυπο. Αξιοποιώντας το ποσοτικό δυναμικό τους, λέει, οι επιστήμονες μπορούν να κάνουν ερωτήσεις σχετικά με το πώς δύο μεταλλάξεις επηρεάζουν ένα χαρακτηριστικό από κοινού και πώς μπορεί να επηρεαστούν από την παρουσία μιας τρίτης μετάλλαξης. «Με αυτόν τον τρόπο», είπε, «μπορείτε να περάσετε από πολλούς διαφορετικούς συνδυασμούς γονότυπων και να δείτε πώς αυτό επηρεάζει ό,τι σας ενδιαφέρει».

Η αξία των τοπίων γυμναστικής δεν περιορίζεται σε συγκρίσεις μεταξύ μικρών αλλαγών σε γονιδιώματα ή πρωτεΐνες. Οι σύγχρονες πειραματικές τεχνικές επιτρέπουν μια στρατηγική που ονομάζεται βαθιά σάρωση μεταλλάξεων, στην οποία οι ερευνητές εκτελούν ένα πείραμα μικρής κλίμακας στη φυσική επιλογή και συγκρίνουν την αξία καταλληλότητας δεκάδων χιλιάδων μεταλλαγμένων παραλλαγών ταυτόχρονα. Η διαδικασία μπορεί να αποκαλύψει απρόβλεπτες αλληλεπιδράσεις μεταξύ μεταλλάξεων που μπορούν να βοηθήσουν ή να βλάψουν έναν ιό — και μπορεί να εντοπίσει μονοπάτια για τη μελλοντική εξέλιξη ενός ιού που μπορεί να αποτελέσει νέες απειλές για τους ανθρώπους.

Δυναμικός χάρτης για επιβίωση

Στο On the Origin of Species , ο Κάρολος Δαρβίνος έγραψε ότι η φυσική επιλογή ήταν το αποτέλεσμα της «διατήρησης των ευνοϊκών ατομικών διαφορών και παραλλαγών και της καταστροφής εκείνων που είναι επιβλαβείς». Εκείνες τις μέρες, πριν από την επιστημονική κατανόηση της γενετικής και των μεταλλάξεων, οι βιολόγοι μπορούσαν μόνο να προσπαθήσουν να φανταστούν πόσο μικρές, κληρονομικές αλλαγές σε έναν οργανισμό θα μπορούσαν να επηρεάσουν την αναπαραγωγή του. Η ιδέα εδραιώθηκε πλήρως μόνο με την εργασία του Αμερικανού βιολόγου Sewall Wright. Στη θεμελιώδη εργασία του το 1932 στα Πρακτικά του Έκτου Διεθνούς Συνεδρίου Γενετικής , χρησιμοποίησε διαγράμματα που σχεδιάστηκαν με το χέρι για να επεξηγήσει πώς ένας οργανισμός μπορεί να κινηθεί μέσα από το «σχεδόν άπειρο πεδίο των πιθανών παραλλαγών μέσω του οποίου το είδος μπορεί να κινηθεί υπό τη φυσική επιλογή».

Ο Ράιτ σημείωσε ότι ένας τρόπος για να οπτικοποιήσουμε τον τεράστιο αριθμό πιθανών παραλλαγών γραμμικών μορίων όπως το DNA ή τα πεπτίδια ήταν να αντιμετωπίσουμε κάθε πιθανότητα ως ένα μοναδικό σημείο στο διάστημα. Η εξέλιξη του μορίου στη συνέχεια ισοδυναμεί με μια διαδρομή μεταξύ των σημείων για την αρχική και την τελική παραλλαγή που χτυπά όλα τα σημεία για τις ενδιάμεσες παραλλαγές στην πορεία.

Ως βοήθημα για την κατανόηση των πολύπλοκων γραφημάτων αυτών των παραλλαγών και των εξελικτικών μονοπατιών μεταξύ τους, ο Ράιτ έδειξε ότι μπορούν να αναπαρασταθούν ως πιο διαισθητικά «προσαρμοστικά τοπία» μόνο δύο ή τριών διαστάσεων. Οι οριζόντιοι άξονες σχεδιάζουν τη μεταβλητότητα στο DNA (γονότυποι) ή στα φυσικά χαρακτηριστικά (φαινότυποι). Όσο πιο όμοιες είναι οι δύο παραλλαγές, τόσο πιο κοντά κάθονται στο αεροπλάνο. Ο κατακόρυφος άξονας μετρά την επίδραση της παραλλαγής στην εξελικτική ικανότητα. Παραλλαγές που βελτιώνουν τις πιθανότητες επιβίωσης ενός οργανισμού, είτε αυξάνοντας τους βιώσιμους απογόνους του είτε βελτιώνοντας τη λειτουργία των πρωτεϊνών του, κουρνιάζουν σε κορυφές, ενώ αυτές που τον μειώνουν μαραζώνουν σε κοιλάδες.

Αυτό που προκύπτει είναι ένα τοπίο με μοναδική τοπογραφία, εξηγεί ο Adam Lauring, εξελικτικός βιολόγος στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου του Μίσιγκαν. Εάν οι χαρτογραφημένες παραλλαγές δεν διαφέρουν πολύ ως προς τον αντίκτυπό τους στη φυσική κατάσταση, τότε το τοπίο φαίνεται αρκετά επίπεδο, σαν τη Νεμπράσκα. Παραλλαγές με μεγάλα εφέ στη φυσική κατάσταση δημιουργούν ένα τοπίο που μοιάζει περισσότερο με τα πανύψηλα hoodoo του Bryce Canyon στη Γιούτα. Η φυσική επιλογή ευνοεί τις παραλλαγές στις κορυφές:Ο μέσος γονότυπος ή φαινότυπος ενός είδους θα πρέπει να εξελίσσεται μετακινώντας από τη μια κορυφή στην άλλη, ιδανικά κατά μήκος μιας κορυφογραμμής μεταξύ τους και όχι μέσω των κοιλάδων. (Απομονωμένοι υποπληθυσμοί με διαφορετικούς γονότυπους μπορούν επίσης να βοηθήσουν ένα είδος να βρει το δρόμο του πάνω από ένα κενό.)

«Αν κινηθείς μερικά πόδια, θα πέσεις και το να σηκωθείς ξανά γίνεται πολύ δύσκολο», είπε η Λόρινγκ. "Υπάρχουν λιγότερα μονοπάτια για να μετακινηθείτε."

«Η θεωρία είναι πολύ ξεκάθαρη. Απλώς πρέπει να γνωρίζεις τον γονότυπο σου και μετά να μετρήσεις την φυσική κατάσταση και να μπορείς βασικά να προβλέψεις οτιδήποτε μπορεί να συμβεί», δήλωσε η Claudia Bank, η οποία ερευνά την εξελικτική δυναμική στο Πανεπιστήμιο της Βέρνης στην Ελβετία. Αλλά η εφαρμογή της θεωρίας είναι άλλο θέμα.

Μια επιπλοκή είναι ότι ένα τοπίο γυμναστικής, είτε για SARS-CoV-2 είτε για άνθρωπο, δεν είναι στατικό. Μια μετάλλαξη που επιτρέπει σε έναν οργανισμό να αφομοιώσει μια νέα τροφή αλλά την κάνει να αναπτύσσεται πιο αργά θα μπορούσε να είναι είτε σωτήρια είτε θανατηφόρα αναπηρία. Ο αντίκτυπος μιας παραλλαγής στην εξελικτική φυσική κατάσταση εξαρτάται από το περιβάλλον στο οποίο ζει ένας οργανισμός. Όταν αλλάζει το περιβάλλον, αλλάζει και το φυσικό τοπίο. "Διαφορετικές μεταλλάξεις έχουν διαφορετικές επιπτώσεις και αυτό εξαρτάται από το τοπίο φυσικής κατάστασης", είπε ο Lauring.

Η δημιουργία τοπίων γυμναστικής είναι επίσης μια μαθηματική πρόκληση. Ακόμη και μια μικρή πρωτεΐνη μήκους μόλις 100 αμινοξέων θα έχει 20 πιθανές παραλλαγές, περισσότερες από τον αριθμό των ατόμων στο σύμπαν. Είναι δύσκολο να φανταστεί κανείς, πόσο μάλλον να υπολογίσει, τις περίπλοκες τοπογραφίες των τοπίων γυμναστικής για πραγματικές πρωτεΐνες και την πιθανότητα διάφορων μονοπατιών σε αυτές. Κατά συνέπεια, για δεκαετίες τα τοπία γυμναστικής ήταν εννοιολογικά βοηθήματα παρά εργαλεία για συγκεκριμένες μετρήσεις. Μόλις πρόσφατα, με προηγμένη υπολογιστική ισχύ και βελτιωμένη μοριακή βιολογική τεχνολογία, οι επιστήμονες μπόρεσαν να αρχίσουν να δημιουργούν ποσοτικά τοπία για μεμονωμένες πρωτεΐνες και απλούς οργανισμούς όπως βακτήρια και ιούς.

Τα βακτήρια και οι ιοί είναι σχεδόν ιδανικά θέματα για τοπία γυμναστικής. Μεγαλώνοντας κατά εκατομμύρια ή δισεκατομμύρια σε έναν δοκιμαστικό σωλήνα, κάθε βακτηριακό κύτταρο ή ιικό σωματίδιο μπορεί να φιλοξενήσει μία μετάλλαξη από την τεράστια δεξαμενή παραλλαγών που περιγράφουν το τοπίο της φυσικής κατάστασης. Οι σύντομοι χρόνοι παραγωγής τους, σε κλίμακα ωρών ή ημερών, επιτρέπουν επίσης στους ερευνητές να εντοπίζουν νέες μεταλλάξεις πολύ πιο γρήγορα. Οι περισσότεροι ιοί που χρησιμοποιούν RNA ως γενετικό τους υλικό, συμπεριλαμβανομένου του HIV και του ιού της ηπατίτιδας C (HCV), είναι επίσης πολύ επιρρεπείς σε μετάλλαξη επειδή η RNA πολυμεράση που αναπαράγει το γονιδίωμά τους δεν διορθώνει τα αντίγραφα τόσο αποτελεσματικά όσο οι πολυμεράσες DNA.

Ένα από τα πρώτα πράγματα που άρχισαν να ανακαλύπτουν οι επιστήμονες είναι ότι παρά την πολυπλοκότητα των τοπίων, οι οργανισμοί συχνά περιορίζονται σε λίγα μόνο μέγιστα φυσικής κατάστασης και σε περιορισμένο αριθμό μονοπατιών μεταξύ τους. Μια Επιστήμη του 2006 Το χαρτί εξέτασε προσεκτικά μια πρωτεΐνη που ονομάζεται βήτα-λακταμάση, η οποία αδρανοποιεί αντιβιοτικά όπως η πενικιλίνη. Οι κοινές επιδράσεις πέντε μονονουκλεοτιδικών μεταλλάξεων στη βήτα-λακταμάση μπορούν να αυξήσουν την αντίστασή της στα αντιβιοτικά κατά 100.000. Με τους συναδέλφους του, ο Daniel Weinreich, μεταδιδακτορικός συνεργάτης εξελικτικής βιολογίας στο Πανεπιστήμιο του Χάρβαρντ εκείνη την εποχή, ο οποίος τώρα διευθύνει εργαστήριο στο Πανεπιστήμιο Μπράουν, σημείωσε ότι η εξέλιξη του γονιδίου θα μπορούσε ενδεχομένως να ακολουθήσει 120 μονοπάτια για τη συσσώρευση και των πέντε μεταλλάξεων.

Ωστόσο, όταν οι επιστήμονες δημιούργησαν και δοκίμασαν τις ενδιάμεσες παραλλαγές στο εργαστήριο, διαπίστωσαν ότι 102 από τα μονοπάτια δεν ήταν δυνατά υπό τη φυσική επιλογή επειδή παρήγαγαν ελαττωματικές ή ατελείς πρωτεΐνες. Οι δυνατότητες περιορίστηκαν περαιτέρω όταν διαπίστωσαν ότι πολλοί από τους εναπομείναντες συνδυασμούς απέτυχαν να βελτιώσουν την αντοχή στα αντιβιοτικά. «Αυτό σημαίνει», έγραψαν, «ότι η ταινία πρωτεΐνης της ζωής μπορεί να είναι σε μεγάλο βαθμό αναπαραγώγιμη και ακόμη και προβλέψιμη».

Σάρωση βαθιάς μετάλλαξης

Αλλά η πρόβλεψη της μελλοντικής εξελικτικής τροχιάς ακόμη και του μικρότερου ιού ή πρωτεΐνης απαιτεί λεπτομερή γνώση του τοπίου της φυσικής του κατάστασης, κάτι που είναι δύσκολο να επιτευχθεί. Ιστορικά, οι επιστήμονες έπρεπε να δημιουργήσουν μεταλλάξεις ένα νουκλεοτίδιο ή αμινοξύ τη φορά, στη συνέχεια να καθαρίσουν τη μεταλλαγμένη πρωτεΐνη και να αξιολογήσουν τη λειτουργία της. Συχνά δεν ήταν πρακτικό να εξεταστούν περισσότερες από μερικές από τις πιθανές μεταλλάξεις.

Η ανάπτυξη τεχνολογιών για βαθιά σάρωση μεταλλάξεων άλλαξε όλα αυτά. Αυτή η τεχνική επιτρέπει στους επιστήμονες να δημιουργήσουν δεκάδες χιλιάδες παραλλαγές με μία κίνηση και στη συνέχεια να κάνουν όλες τις παραλλαγές να ανταγωνίζονται μεταξύ τους για να καθορίσουν τη σχετική αξία καταλληλότητάς τους.

Οι ερευνητές ξεκινούν δημιουργώντας μια βιβλιοθήκη παραλλαγών γονιδίων που μπορούν να κλωνοποιηθούν σε καλλιεργημένα κύτταρα. Τα γονίδια κωδικοποιούν μια πρωτεΐνη της οποίας η δραστηριότητα συνδέεται με κάποια βιοχημική λειτουργία για την οποία μπορεί να επιλεγεί στο εργαστήριο, έτσι ώστε τα κύτταρα που κάνουν τις πιο «κατάλληλες», πιο ενεργές εκδόσεις αυτών των πρωτεϊνών θα γίνουν πιο άφθονα, ενώ τα κύτταρα που κάνουν ανενεργές εκδόσεις θα εξαφανιστούν. Με την αλληλουχία DNA υψηλής απόδοσης, οι ερευνητές μπορούν στη συνέχεια να μετρήσουν τους αριθμούς κάθε παραλλαγής για μια ποσοτική μέτρηση του πόσο καλά απέδωσε σε πολλές γενιές.

"Είναι μια πραγματικά ισχυρή προσέγγιση για την καταγραφή του αντίκτυπου των μεταλλάξεων", δήλωσε η Valerie Soo, ερευνήτρια στο εργαστήριο Warnecke στο Λονδίνο.

Με τους επιρρεπείς σε μεταλλάξεις ιούς RNA, οι επιστήμονες δεν χρειάζεται καν να δημιουργήσουν παραλλαγές στο εργαστήριο - ο επιρρεπής σε σφάλματα μηχανισμός γονιδιωματικής αντιγραφής εισάγει μεταλλάξεις και κάνει τη δουλειά γι' αυτές. Κάθε ένα από τα εκατομμύρια αντίγραφα του ιού είναι ελαφρώς διαφορετικό από τους γείτονές του, δημιουργώντας αυτό που οι ιολόγοι αποκαλούν σμήνος μεταλλαγμένων. Μέσα σε αυτό το σμήνος βρίσκεται η πρώτη ύλη της εξέλιξης από τη φυσική επιλογή.

«Τα μικρόβια αναπαράγονται τόσο γρήγορα που η εξέλιξη συμβαίνει σε καθημερινή βάση. Μπορείτε πραγματικά να παρακολουθήσετε την εξέλιξη σε πραγματικό χρόνο», δήλωσε ο Samuel Alizon, εξελικτικός οικολόγος στο εργαστήριο MIVEGEC στο Μονπελιέ της Γαλλίας.

Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι πολύ λίγες από τις μεταλλάξεις σε αυτά τα σμήνη μεταβιβάζονται σε νέους ξενιστές, ιδιαίτερα όταν απαιτείται μόνο μια μικρή ποσότητα ιού για να προκαλέσει μόλυνση. Κάποια από αυτά είναι καθαρά τυχαία, θέμα του ποια παραλλαγή βρίσκεται στο σωστό μέρος τη σωστή στιγμή. Αλλά σκιαγραφώντας τοπία γυμναστικής, οι ερευνητές μπορούν να προσπαθήσουν να καταλάβουν γιατί ορισμένες παραλλαγές μεταδίδονται πολύ πιο συχνά από άλλες, λέει ο Raul Andino-Pavlovsky, ιολόγος στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια στο Σαν Φρανσίσκο.

«Ένας ιός όχι μόνο πρέπει να μπορεί να δημιουργήσει ποικιλομορφία, αλλά πρέπει να είναι σε θέση να ανεχθεί αυτήν την ποικιλομορφία», είπε. "Εάν είστε ιός και μπορείτε να ανεχτείτε τις αλλαγές, είναι πιθανό να είστε ένας ιός που έχει πολύ καλύτερη ικανότητα προσαρμογής."

Τα τοπία γυμναστικής είναι ο τέλειος τρόπος για να περιγράψουμε, τόσο εννοιολογικά όσο και ποσοτικά, πώς οι ιοί από χρόνιες ή επίμονες λοιμώξεις αποφεύγουν τις επαναλαμβανόμενες προσπάθειες εξουδετέρωσής τους από το ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή τους, σύμφωνα με τον εξελικτικό βιολόγο Tyler Starr. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο εντάχθηκε στο εργαστήριο του Jesse Bloom στο Κέντρο Ερευνών Καρκίνου Fred Hutchinson για να μελετήσει πώς ο ιός HIV συνεξελλίσσεται με την ανοσία αντισωμάτων μέσα σε έναν ασθενή κατά τη διάρκεια μιας λοίμωξης. Στόχος του ήταν να κατανοήσει πώς αυτός ο εξελικτικός αγώνας εξοπλισμών μεταξύ ενός ιού και του ανοσοποιητικού συστήματος παράγει αντισώματα με προστατευτικές ιδιότητες, οι οποίες θα μπορούσαν  να βοηθήσουν τους επιστήμονες που αναπτύσσουν ένα εμβόλιο για τον HIV να επικεντρωθούν στα πιο αμετάβλητα μέρη του ιού.

Αλλά μόλις ο Starr ξεκίνησε τη δουλειά του για τον HIV, ένας άλλος ιός έκλεψε την προσοχή του —και του κόσμου—.

Περισσότερο μεταβλητό από το αναμενόμενο

Καθώς ο SARS-CoV-2 ξεκίνησε την παγκόσμια εξάπλωσή του, ο Starr και ο Bloom συνειδητοποίησαν ότι τα τοπία γυμναστικής παρείχαν έναν χρήσιμο τρόπο για να ξεκινήσουν τη μελέτη του νέου παθογόνου. Τους έδωσε έναν τρόπο να καταλάβουν ποιοι παράγοντες ήταν σημαντικοί στις ιικές πρωτεΐνες και πόσες αλλαγές θα μπορούσε να ανεχθεί ο ιός.

Αρχικά, οι επιστήμονες που ανέλυσαν την αλληλουχία του SARS-CoV-2 δεν παρατήρησαν μεγάλη γενετική παραλλαγή. Αν και οι κοροναϊοί χρησιμοποιούν μια επιρρεπή σε σφάλματα RNA πολυμεράση για να αντιγράψουν το γενετικό τους υλικό, ο SARS-CoV-2 έχει μια δεύτερη πρωτεΐνη που λειτουργεί ως διορθωτής. Έτσι, οι ερευνητές δεν περίμεναν ότι ο ιός θα αποκτούσε τόσες μεταλλάξεις όπως, για παράδειγμα, η γρίπη ή ο HIV.

Ο Μπλουμ και ο Σταρ γνώριζαν ότι η πρωτεΐνη ακίδα θα ήταν το μέρος του κορωνοϊού κάτω από την πιο έντονη εξελικτική πίεση, επειδή είναι αυτό που αναγνωρίζει πιο έντονα το ανοσοποιητικό σύστημα και αυτό που χρησιμοποιεί ο ιός για να σπάσει στα κύτταρα του σώματος. Με 1.273 αμινοξέα, ωστόσο, η πρωτεΐνη ακίδας είναι πολύ μεγάλη για γρήγορη αξιολόγηση από ένα τοπίο φυσικής κατάστασης. Ως εκ τούτου, ο Starr αποφάσισε να επικεντρωθεί σε ένα υποτμήμα της πρωτεΐνης ακίδας που είναι γνωστό ως ο τομέας δέσμευσης υποδοχέα, που είναι μόνο μερικές εκατοντάδες αμινοξέα — ένα πολύ πιο αντιμετωπίσιμο πρόβλημα.

Ο Starr χρησιμοποίησε βαθιά σάρωση μεταλλάξεων για να δημιουργήσει 4.000 διαφορετικές μεταλλάξεις του τομέα δέσμευσης υποδοχέα. Αξιολόγησε την ικανότητά τους να συνδέονται με την ανθρώπινη πρωτεΐνη ACE2 (το μοριακό «κλείδωμα» που επιλέγει για να εισέλθει στα κύτταρα) και να αναγνωρίζονται από το ανοσοποιητικό σύστημα. Εάν ο SARS-CoV-2 δεν μπορούσε να ανεχθεί μεγάλη διακύμανση στον τομέα δέσμευσης των υποδοχέων του, ο Starr περίμενε να δει ότι η ανοσολογική αναγνώριση ή οι λειτουργίες δέσμευσης ACE2 θα διακυβεύονταν σοβαρά από μεταλλάξεις.

Αλλά δεν συνέβη καθόλου αυτό. "Ο τομέας δέσμευσης υποδοχέα είχε πολλές διαφορετικές μεταλλάξεις που βελτίωσαν πραγματικά τη συγγένεια δέσμευσης", είπε ο Starr. «Αυτό έμοιαζε με έναν πραγματικά ανεκτικό τομέα που είχε μεγάλη ικανότητα να εξελιχθεί. Ωστόσο, η νοοτροπία εκείνη την εποχή ήταν ότι οι κοροναϊοί δεν εξελίσσονται αντιγονικά. Μάλλον θα ήταν σταθεροί.»

Ενώ η περιοχή δέσμευσης υποδοχέα ανέχτηκε μεγαλύτερη διακύμανση από την αναμενόμενη, δεν το έκαναν όλα τα μέρη της πρωτεΐνης ακίδας. Αυτά τα μέρη της πρωτεΐνης ακίδας μπορεί επομένως να είναι καλοί στόχοι για νέα εμβόλια και μονοκλωνικά αντισώματα, λέει ο Starr, καθώς είναι λιγότερο πιθανό να μεταλλαχθούν με την πάροδο του χρόνου.

Όταν δημοσίευσαν για πρώτη φορά αυτά τα αποτελέσματα στον προεκτυπωμένο διακομιστή biorxiv.org τον Ιούνιο του 2020, ήταν μια τεράστια κλήση αφύπνισης, λέει ο Starr — μία από τις πρώτες ενδείξεις ότι ο SARS-CoV-2 ήταν πιο ευμετάβλητος από ό,τι πίστευαν οι άνθρωποι. Τώρα οι Starr και Bloom επαναλαμβάνουν τα πειράματά τους βαθιάς σάρωσης μεταλλάξεων στις παραλλαγές άλφα, βήτα, γάμμα, δέλτα και όμικρον για να αποκτήσουν παρόμοιες πληροφορίες σχετικά με τους τομείς δέσμευσης υποδοχέα τους.

Ο Starr, ο Bloom και οι συνεργάτες του δημιούργησαν επίσης έναν χάρτη με όλες τις πιθανές μεταλλάξεις στον τομέα δέσμευσης υποδοχέα που δεν παρενέβαιναν στη δέσμευση του ACE2. Το έργο τους, δημοσιευμένο στο Science τον Ιανουάριο του 2021, εντόπισαν πιθανές μεταλλάξεις σε αυτόν τον τομέα που θα μπορούσαν να αποφύγουν την εξουδετέρωση με θεραπείες μονοκλωνικών αντισωμάτων. Η εργασία τους εντόπισε επίσης αρκετές μεταλλάξεις που εμφανίστηκαν σε ένα ανοσοκατεσταλμένο άτομο που είχε μολυνθεί με SARS-CoV-2 για 150 ημέρες. Μέχρι τη στιγμή που αυτό το άτομο έλαβε θεραπεία με μονοκλωνικά αντισώματα την ημέρα 145, είχε ήδη αναπτύξει αντοχή στα διαθέσιμα προϊόντα στην αγορά. Για τον Starr, αυτό έδειξε ότι αυτά τα θεραπευτικά μονοκλωνικά αντισώματα θα μπορούσαν να γίνουν λιγότερο αποτελεσματικά με την πάροδο του χρόνου, είτε σε έναν μόνο ασθενή είτε γενικότερα καθώς ο ιός μεταλλάσσεται.

Επιπλέον, όπως περιέγραψαν οι Starr, Bloom και οι συνάδελφοί τους το περασμένο καλοκαίρι στο Nature Communications , αρκετές ευρέως διαδεδομένες μεταλλάξεις μπορούν η καθεμία να βοηθήσουν τον SARS-CoV-2 να αποφύγει ορισμένα από τα αντισώματα που το ανοσοποιητικό σύστημα κατευθύνει συνήθως εναντίον των πιο στοχευμένων τμημάτων του τομέα δέσμευσης υποδοχέα. Μέχρι στιγμής, καμία ιική γενεαλογία δεν έχει εξελιχθεί που να έχει και τις τρεις αυτές μεταλλάξεις. "Ωστόσο, προτείνουμε η εμφάνιση μιας τέτοιας παραλλαγής θα ήταν μια ανησυχητική εξέλιξη και θα πρέπει να παρακολουθείται στενά", έγραψαν.

Ο κόσμος στον οποίο εμφανίστηκε για πρώτη φορά ο SARS-CoV-2 στα τέλη του 2019 ήταν διαφορετικός από τον κόσμο του σήμερα. Η ικανότητα του ιού να παράγει πολλά αντίγραφα του εαυτού του και να εξαπλώνεται μεταξύ των ατόμων ήταν σίγουρα το κλειδί για την επιτυχία του στην αρχή της πανδημίας. Ωστόσο, καθώς αυξάνεται ο αριθμός των ατόμων που εμβολιάζονται μέσω του εμβολιασμού και της φυσικά επίκτητης λοίμωξης, ο ιός θα αντιμετωπίσει μεγαλύτερη πίεση για να αποφύγει τις ανοσολογικές αποκρίσεις. Ο Lauring λέει ότι πολλές μεταλλάξεις συνοδεύονται από συμβιβασμούς και ο SARS-CoV-2 δεν αποτελεί εξαίρεση. Μια παραλλαγή ανοσολογικής διαφυγής με μειωμένη μετάδοση του ιού μπορεί να μην είχε ευνοηθεί στις αρχές του 2020, αλλά μπορεί να είναι τώρα.

«Είμαστε το περιβάλλον για τον ιό», είπε ο Lauring. "Αν αλλάξουμε, αλλάζει το τοπίο."