Η χημική ουσία του εγκεφάλου βοηθά να δώσει σήμα στους νευρώνες πότε πρέπει να ξεκινήσετε μια κίνηση

Κάθε φορά που πιάνετε την κούπα του καφέ σας, ένα νευροεπιστημονικό μυστήριο διαμορφώνεται. Λίγες στιγμές πριν απλώσετε οικειοθελώς το χέρι σας, χιλιάδες νευρώνες στις κινητικές περιοχές του εγκεφάλου σας εκρήγνυνται σε ένα μοτίβο ηλεκτρικής δραστηριότητας που ταξιδεύει στον νωτιαίο μυελό και στη συνέχεια στους μύες που τροφοδοτούν την απόσταση. Αλλά λίγο πριν από αυτή τη μαζικά συγχρονισμένη δραστηριότητα, οι κινητικές περιοχές στον εγκέφαλό σας είναι σχετικά ήσυχες. Για αυτοκινούμενες κινήσεις, όπως το να πιάσετε τον καφέ σας, δεν έχει βρεθεί ακόμη το σήμα «go» που λέει στους νευρώνες πότε ακριβώς να ενεργήσουν — αντί για τη στιγμή ακριβώς πριν ή μετά.

Σε μια πρόσφατη εργασία στο eLife, μια ομάδα νευροεπιστημόνων με επικεφαλής τον Τζον Άσαντ στην Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ αποκαλύπτει τελικά ένα βασικό κομμάτι του σήματος. Έρχεται με τη μορφή της χημικής ουσίας του εγκεφάλου, γνωστής ως ντοπαμίνη, της οποίας η αργή άνοδος σε μια περιοχή που βρίσκεται βαθιά κάτω από τον φλοιό προέβλεπε στενά τη στιγμή που τα ποντίκια θα ξεκινούσαν μια κίνηση — δευτερόλεπτα στο μέλλον.

Η ντοπαμίνη είναι κοινώς γνωστή ως ένας από τους νευροδιαβιβαστές του εγκεφάλου, τους ταχείας δράσης χημικούς αγγελιοφόρους που μεταφέρονται μεταξύ των νευρώνων. Αλλά στο νέο έργο, η ντοπαμίνη δρα ως νευροτροποποιητής. Είναι ένας όρος για τους χημικούς αγγελιοφόρους που μεταβάλλουν ελαφρώς τους νευρώνες για να προκαλέσουν μακροχρόνια αποτελέσματα, συμπεριλαμβανομένου του να κάνουν έναν νευρώνα περισσότερο ή λιγότερο πιθανό να επικοινωνεί ηλεκτρικά με άλλους νευρώνες. Αυτός ο νευροτροποποιητικός μηχανισμός συντονισμού είναι τέλειος για να βοηθήσει στον συντονισμό της δραστηριότητας μεγάλων πληθυσμών νευρώνων, όπως είναι πιθανό η ντοπαμίνη να βοηθά το κινητικό σύστημα να αποφασίσει ακριβώς πότε θα κάνει μια κίνηση.

Το νέο έγγραφο είναι ένα από τα πιο πρόσφατα αποτελέσματα για να διευρύνουμε τις γνώσεις μας για τους κρίσιμους και ποικίλους ρόλους που διαδραματίζουν οι νευροτροποποιητές στον εγκέφαλο. Με τις πρόσφατες εξελίξεις στην τεχνολογία, οι νευροεπιστήμονες μπορούν πλέον να βλέπουν νευροδιαμορφωτές να εργάζονται σε δίκτυα που διασχίζουν ολόκληρο τον εγκέφαλο. Τα νέα ευρήματα ανατρέπουν ορισμένες μακροχρόνιες απόψεις σχετικά με αυτούς τους ρυθμιστές που παρασύρονται στον εγκέφαλο και αποκαλύπτουν ακριβώς πώς αυτά τα μόρια επιτρέπουν στον εγκέφαλο να αλλάζει ευέλικτα την εσωτερική του κατάσταση μέσα σε περιβάλλοντα που αλλάζουν συνεχώς.

Modulating Movement

Για να προσδιορίσουν τι συμβάλλει στην ξαφνική απόφαση για το πότε θα μετακινηθούν, ο Άσαντ και οι συνάδελφοί του εκπαίδευσαν ποντίκια να αναγνωρίζουν ότι μια κίνηση γλείψιμο θα τους έφερνε μια ανταμοιβή - αλλά μόνο αν χρονομετρούσαν το γλείψιμο μεταξύ 3,3 και 7 δευτερολέπτων μετά από ένα σύνθημα από έναν ζευγαρωμένο τόνο και λάμψη φωτός. Τα ποντίκια επομένως είχαν ένα ευέλικτο χρονικό διάστημα στο οποίο μπορούσαν να αποφασίσουν να κινηθούν ανά πάσα στιγμή. Κατά συνέπεια, ο χρόνος της μετακίνησής τους διέφερε ευρέως μεταξύ των δοκιμών.

Αλλά όποτε συνέβαινε η κίνηση, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι ακολούθησε σχεδόν αμέσως μετά την αύξηση του επιπέδου της ντοπαμίνης στον γεμάτο με υγρό χώρο γύρω από τους νευρώνες φαινόταν να φτάνει σε ένα συγκεκριμένο όριο. Όταν η ντοπαμίνη αυξήθηκε πολύ γρήγορα, η κίνηση συνέβη νωρίς στην περίοδο απόκρισης. όταν η ντοπαμίνη αυξήθηκε αργά, η κίνηση έγινε αργότερα.

Η επιρροή από στιγμή σε στιγμή της ντοπαμίνης «με έσκασε», είπε ο Άσαντ. "Ακόμα το βρίσκω έκπληξη."

Αλλά η κίνηση δεν συνέβαινε κάθε φορά που το επίπεδο ντοπαμίνης περνούσε το κρίσιμο όριο - μια ασυνέπεια που έρχεται σε αντίθεση με αυτό που θα μπορούσε να αναμένεται από έναν νευροδιαμορφωτή, σημείωσε η Allison Hamilos, M.D.-Ph.D. φοιτητής στο Χάρβαρντ και ο πρώτος συγγραφέας στο χαρτί. Οι νευροτροποποιητικές χημικές ουσίες επηρεάζουν αλλαγές που καθιστούν περισσότερο ή λιγότερο πιθανό για τους νευρώνες να πυροδοτηθούν, αλλά δεν είναι μια αντιστοιχία ένας προς έναν κάθε φορά. Η ντοπαμίνη ήταν ένα σημαντικό συστατικό του σήματος που έλεγε στα ποντίκια πότε ακριβώς να κινηθούν σε αυτήν την περίπτωση, αλλά άλλοι νευροδιαμορφωτές και νευρική δραστηριότητα που παίζουν ρόλο στο σήμα "go" για κίνηση εξακολουθούν να χρειάζονται περαιτέρω διερεύνηση.

Ο Μαρκ Χάου, νευροεπιστήμονας στο Πανεπιστήμιο της Βοστώνης, χαιρέτισε την εργασία ως «σημαντική συμβολή» και είπε:«Η ιδέα ότι υπάρχει μια αργά μεταβαλλόμενη αλλαγή στο σήμα ντοπαμίνης που επηρεάζει το πότε πρέπει να κινηθεί είναι νέα. … Δεν θα το περίμενα αυτό.”

Προηγούμενη εργασία από τον Howe και άλλους την τελευταία δεκαετία απέδειξε ότι τα επίπεδα ντοπαμίνης αυξάνονται γρήγορα δεκάδες ή εκατοντάδες χιλιοστά του δευτερολέπτου πριν συμβεί μια ενέργεια. Έτσι, οι νευροεπιστήμονες γνώριζαν ότι η ντοπαμίνη εμπλέκεται στο να σηματοδοτήσει εάν έπρεπε να ξεκινήσει μια κίνηση ή όχι. Το νέο έγγραφο δείχνει ότι τα επίπεδα ντοπαμίνης επίσης εξελίσσονται αργά σε πολλά δευτερόλεπτα για να επηρεάσουν άμεσα την απόφαση όχι μόνο για το αν θα μετακινηθείτε αλλά και για το πότε ακριβώς θα το κάνετε. Θα μπορούσε να εξηγήσει γιατί οι ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον —μια διαταραχή της κίνησης στην οποία μειώνονται τα επίπεδα ντοπαμίνης— έχουν πρόβλημα να ξεκινήσουν τις κινήσεις τους με τον κατάλληλο χρόνο:Τα επίπεδα ντοπαμίνης που εξελίσσονται αργά σπάνια μπορεί να φτάσουν το κρίσιμο όριο.

Ο ρόλος της ντοπαμίνης ως νευροδιαμορφωτή της κίνησης είναι μια σχετικά νέα ανακάλυψη. Οι νευροεπιστήμονες έχουν μελετήσει εδώ και καιρό τον ρόλο που παίζει η ντοπαμίνη στο να δίνει σήμα στον εγκέφαλο ότι μια ανταμοιβή μπορεί να είναι επικείμενη. Πράγματι, η ομάδα του Άσαντ πιστεύει ότι είναι πιθανό οι αργά εξελισσόμενες ράμπες ντοπαμίνης που είδαν να είναι τα ίδια σήματα ανύψωσης που χρησιμοποιεί ο εγκέφαλος για να καθορίσει εάν μια ανταμοιβή θα έρθει σύντομα. Ο εγκέφαλος μπορεί να έχει εξελιχθεί για να αξιοποιεί αποτελεσματικά το σήμα ανταμοιβής για να αποφασίσει πότε ακριβώς θα κινηθεί επίσης, προτείνουν οι επιστήμονες.

Όσο για το γιατί ένας νευροδιαμορφωτής όπως η ντοπαμίνη θα εμπλέκεται στην απόφαση πότε θα κινηθεί, είναι πιθανό ότι τα αργά μεταβαλλόμενα νευροτροποποιητικά σήματα θα μπορούσαν να επιτρέψουν στον εγκέφαλο να προσαρμοστεί στο περιβάλλον του. Αυτή η ευελιξία δεν θα προσφερόταν από ένα σήμα που πάντα οδηγούσε σε κίνηση την ίδια ακριβώς στιγμή. «Το ζώο είναι πάντα αβέβαιο, σε κάποιο βαθμό, για το ποια είναι η πραγματική κατάσταση του κόσμου», είπε ο Χάμιλος. "Δεν θέλετε να κάνετε τα πράγματα με τον ίδιο τρόπο κάθε φορά - αυτό θα μπορούσε να είναι δυνητικά μειονέκτημα."

Διαμορφώνοντας αργά τη συμπεριφορά

Αν και ορισμένες από τις λειτουργίες των νευροδιαμορφωτών είναι γνωστές εδώ και πολλές δεκαετίες, οι νευροεπιστήμονες είναι ακόμα νωρίς στην αναζήτηση για να μάθουν πόσα μπορούν να κάνουν και πώς το κάνουν. Υπάρχει ευρέως διαδεδομένη συμφωνία ότι όλοι οι νευροδιαβιβαστές, όπως η ντοπαμίνη, μπορούν να λειτουργήσουν ως νευροδιαμορφωτές υπό ορισμένες συνθήκες. Ο ρόλος που παίζει ένα μόριο σε δεδομένες συνθήκες τείνει να ορίζεται από τη λειτουργία και τη δραστηριότητά του. Γενικά, οι νευροδιαβιβαστές απελευθερώνονται από έναν νευρώνα στο συναπτικό χώρο που τον συνδέει με έναν άλλο νευρώνα. μέσα σε χιλιοστά του δευτερολέπτου, προκαλούν τις πύλες των πρωτεϊνών των ιοντοτροπικών υποδοχέων να ανοίξουν και να επιτρέψουν σε ιόντα και άλλα φορτισμένα μόρια να πλημμυρίσουν έναν νευρώνα, αλλάζοντας την εσωτερική του τάση. Μόλις η τάση περάσει μια τιμή κατωφλίου, ο νευρώνας εκπέμπει ένα ηλεκτρικό σήμα σε άλλους νευρώνες.

Αντίθετα, οι νευροδιαμορφωτές απελευθερώνονται συχνά μαζικά σε θέσεις σε όλο τον φλοιό για να διαπεράσουν το εγκεφαλικό υγρό και να φτάσουν σε πολλούς περισσότερους νευρώνες. Δεσμευόμενοι σε μεταβοτροπικούς υποδοχείς, δρουν σε δευτερόλεπτα και λεπτά για να κάνουν περισσότερο ή λιγότερο πιθανό ότι ο νευρώνας θα εκπέμψει ηλεκτρικό σήμα. Οι νευροδιαμορφωτές μπορούν επίσης να αλλάξουν την ισχύ των συνδέσεων μεταξύ των νευρώνων, να αυξήσουν τον «όγκο» ορισμένων νευρώνων σε σύγκριση με άλλους και ακόμη και να επηρεάσουν τα γονίδια που ενεργοποιούνται ή απενεργοποιούνται. Αυτές οι αλλαγές συμβαίνουν σε μεμονωμένους νευρώνες, αλλά όταν ένα ολόκληρο δίκτυο καλύπτεται με μόρια νευροδιαμορφωτών που προσγειώνονται στους υποδοχείς χιλιάδων ή εκατομμυρίων νευρώνων, τα μόρια μπορούν να επηρεάσουν κάθε νευρική λειτουργία, από τους κύκλους ύπνου-αφύπνισης μέχρι την προσοχή και τη μάθηση.

Με το πλύσιμο μέσω του εγκεφάλου, οι νευροδιαμορφωτές «σας επιτρέπουν να ελέγχετε τη διεγερσιμότητα μιας μεγάλης περιοχής του εγκεφάλου λίγο πολύ με τον ίδιο τρόπο ή την ίδια στιγμή», δήλωσε η Eve Marder, νευροεπιστήμονας στο Πανεπιστήμιο Brandeis ευρέως αναγνωρισμένη για τις πρωτοποριακές της μελέτες. στους νευροδιαμορφωτές στα τέλη της δεκαετίας του 1980. "Βασικά δημιουργείτε είτε μια τοπική πλύση εγκεφάλου είτε μια πιο εκτεταμένη πλύση εγκεφάλου που αλλάζει την κατάσταση πολλών δικτύων ταυτόχρονα."

Οι ισχυρές επιδράσεις των νευροτροποποιητών σημαίνουν ότι τα μη φυσιολογικά επίπεδα αυτών των χημικών ουσιών μπορούν να οδηγήσουν σε πολυάριθμες ανθρώπινες ασθένειες και διαταραχές της διάθεσης. Αλλά μέσα στα βέλτιστα επίπεδά τους, οι νευροδιαμορφωτές είναι σαν μυστικοί κουκλοπαίκτες που κρατούν τις χορδές του εγκεφάλου, διαμορφώνοντας ατελείωτα κυκλώματα και μετατοπίζοντας μοτίβα δραστηριότητας σε ό,τι μπορεί να είναι πιο προσαρμοστικό για τον οργανισμό, στιγμή προς στιγμή.

«Το νευροτροποποιητικό σύστημα [είναι] το πιο λαμπρό hack που μπορείτε να φανταστείτε», δήλωσε ο Mac Shine, νευροβιολόγος στο Πανεπιστήμιο του Σίδνεϊ. "Επειδή αυτό που κάνετε είναι ότι στέλνετε ένα πολύ, πολύ διάχυτο σήμα ... αλλά τα εφέ είναι ακριβή."

Μεταβολή εγκεφαλικών καταστάσεων

Τα τελευταία χρόνια, μια έκρηξη τεχνολογικών προόδων άνοιξε το δρόμο για τους νευροεπιστήμονες να προχωρήσουν πέρα ​​από τις μελέτες νευροδιαμορφωτών σε μικρά κυκλώματα σε μελέτες που εξετάζουν ολόκληρο τον εγκέφαλο σε πραγματικό χρόνο. Κατέστησαν δυνατά από μια νέα γενιά αισθητήρων που τροποποιούν τους μεταβοτροπικούς νευρωνικούς υποδοχείς – κάνοντάς τους να ανάβουν όταν προσγειωθεί πάνω τους ένας συγκεκριμένος νευροδιαμορφωτής.

Το εργαστήριο του Yulong Li στο Πανεπιστήμιο του Πεκίνου στο Πεκίνο έχει αναπτύξει πολλούς από αυτούς τους αισθητήρες, ξεκινώντας με τον πρώτο αισθητήρα για τον νευροδιαμορφωτή ακετυλοχολίνη το 2018. Η δουλειά της ομάδας έγκειται στην «εκμετάλλευση του σχεδιασμού της φύσης» και στην αξιοποίηση του γεγονότος ότι αυτοί οι υποδοχείς έχουν ήδη εξελίχθηκε για να ανιχνεύσει με έμπειρο τρόπο αυτά τα μόρια, είπε ο Li.

Η Jessica Cardin, νευροεπιστήμονας στο Πανεπιστήμιο Yale, αποκαλεί τις πρόσφατες μελέτες που χρησιμοποιούν αυτούς τους αισθητήρες «την κορυφή του παγόβουνου, όπου θα υπάρχει αυτό το τεράστιο κύμα ανθρώπων που θα χρησιμοποιούν όλα αυτά τα εργαλεία».

Σε ένα έγγραφο που δημοσιεύτηκε το 2020 στον διακομιστή προεκτύπωσης bioarxiv.org, η Cardin και οι συνεργάτες της έγιναν οι πρώτοι που χρησιμοποίησαν τον αισθητήρα του Li για να μετρήσουν την ακετυλοχολίνη σε ολόκληρο τον φλοιό σε ποντίκια. Ως νευροτροποποιητής, η ακετυλοχολίνη ρυθμίζει την προσοχή και μετατοπίζει τις εγκεφαλικές καταστάσεις που σχετίζονται με τη διέγερση. Πιστεύεται ευρέως ότι η ακετυλοχολίνη πάντα αύξανε την εγρήγορση κάνοντας τους νευρώνες πιο ανεξάρτητους από τη δραστηριότητα στα κυκλώματά τους. Η ομάδα του Cardin διαπίστωσε ότι αυτό ισχύει σε μικρά κυκλώματα με μόνο εκατοντάδες έως χιλιάδες νευρώνες. Αλλά σε δίκτυα με δισεκατομμύρια νευρώνες συμβαίνει το αντίθετο:Τα υψηλότερα επίπεδα ακετυλοχολίνης οδηγούν σε περισσότερο συγχρονισμό των προτύπων δραστηριότητας. Ωστόσο, η ποσότητα του συγχρονισμού εξαρτάται επίσης από την περιοχή του εγκεφάλου και το επίπεδο διέγερσης, δίνοντας έτσι την εικόνα ότι η ακετυλοχολίνη δεν έχει ομοιόμορφα αποτελέσματα παντού.

Μια άλλη μελέτη που δημοσιεύτηκε στο Current Biology τον περασμένο Νοέμβριο ανατράπηκε παρομοίως μακροχρόνιες αντιλήψεις σχετικά με τον νευροδιαμορφωτή νορεπινεφρίνη. Η νορεπινεφρίνη είναι μέρος ενός συστήματος παρακολούθησης που μας ειδοποιεί για ξαφνικές επικίνδυνες καταστάσεις. Αλλά από τη δεκαετία του 1970, πιστεύεται ότι η νορεπινεφρίνη δεν εμπλέκεται σε αυτό το σύστημα σε ορισμένα στάδια του ύπνου. Στη νέα μελέτη, η Anita Lüthi στο Πανεπιστήμιο της Λωζάννης στην Ελβετία και οι συνεργάτες της χρησιμοποίησαν τον νέο αισθητήρα νορεπινεφρίνης του Li και άλλες τεχνικές για να δείξουν για πρώτη φορά ότι η νορεπινεφρίνη δεν σταματάει σε όλα τα στάδια του ύπνου και ότι παίζει ρόλο στην ξεσηκώνοντας το ζώο αν χρειαστεί.

«Ήμασταν εξαιρετικά έκπληκτοι», είπε ο Lüthi. «[Το αποτέλεσμά μας] φέρνει τον ύπνο σε μια διαφορετική σφαίρα καταστάσεων. Δεν είναι απλώς να κλείνεις ό,τι συμβαίνει στην εγρήγορση."

Διαμόρφωση των Νευροτροποποιητών

Αν και οι νέες μελέτες από τα εργαστήρια των Assad, Cardin και Lüthi μελέτησαν μόνο έναν νευροδιαμορφωτή κάθε φορά, οι επιστήμονες τόνισαν ότι οι νευροδιαμορφωτές λειτουργούν πάντα παράλληλα. Πολλά εργαστήρια στοχεύουν τώρα να μελετήσουν πολλούς νευροδιαμορφωτές ταυτόχρονα για μια πιο ολοκληρωμένη εικόνα της επιρροής τους στον εγκέφαλο.

Οι ερευνητές εξετάζουν επίσης στοιχεία ότι ορισμένοι νευροδιαμορφωτές διαμορφώνουν ο ένας τον άλλον. Για παράδειγμα, τα ενδοκανναβινοειδή, οι νευροδιαμορφωτές που συνδέονται με τους ίδιους υποδοχείς με το δραστικό συστατικό της μαριχουάνας, φαίνεται να συμβάλλουν στη διατήρηση της ποσότητας των νευροδιαμορφωτών που απελευθερώνονται από μεμονωμένους νευρώνες σε ένα βέλτιστο εύρος.

Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο τα ενδοκανναβινοειδή είναι «κρίσιμα για την επιβίωσή μας», είπε ο Joseph Cheer, νευροεπιστήμονας στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου του Maryland που μελετά την επίδρασή τους στην ντοπαμίνη για σχεδόν 20 χρόνια. "Έχουμε αυτά τα μικρά μόρια που ρυθμίζουν τις περισσότερες συνάψεις στον εγκέφαλό μας."

Για τον Marder, η μελέτη των νευροδιαμορφωτών μεμονωμένα είναι «παρόμοιο με το να ψάχνεις κάτω από τη λάμπα για τα κλειδιά σου μόνο και μόνο επειδή εκεί υπάρχει φως», είπε. "Τίποτα σχετικά με τη διαμόρφωση δεν είναι ποτέ γραμμικό ή απλό."