Οι ερευνητές διευκρινίζουν πώς τα κύτταρα υπερασπίζονται τον εαυτό τους από ιούς
Η ικανότητα διάκρισης μεταξύ κυτταρικού RNA και ιικού RNA-μιας διαδικασίας που ονομάζεται αυτοσυγκέντρωση-διάκριση-είναι θεμελιώδης για την έμφυτη ανοσοαπόκριση όλων των ζώων. Όταν οι ιοί μολύνουν κύτταρα, αναπαράγουν μέσα στο κύτταρο του ξενιστή και αυτή η διαδικασία παράγει διπλά στρωμάτια ιού RNA (το οποίο δεν εμφανίζεται φυσικά στο κύτταρο) ως ενδιάμεσο.
Στους ανθρώπους και σε άλλα σπονδυλωτά, η παρουσία αυτών των μη αυτο-αυτο-RNA μορίων ανιχνεύεται τυπικά από μια πρωτεΐνη που ονομάζεται MDA5, ένας αισθητήρας κυτταροπλασματικού RNA. Το MDA5 ξεκινά την παραγωγή αντιικών πρωτεϊνών που περιορίζουν τη μόλυνση.
Σε αυτή τη μελέτη, που δημοσιεύθηκε στη φύση δομική και μοριακή βιολογία, οι ερευνητές του Crick παρέχουν μια λεπτομερή κατανόηση των πρώτων βημάτων αυτού του κρίσιμου αμυντικού μηχανισμού. Οι ερευνητές έλαβαν 3D δομές του MDA5 δεσμευμένου σε διπλό έλικες RNA, το οποίο τους επέτρεψε να εντοπίσουν ακριβώς πώς η πρωτεΐνη του αισθητήρα αναγνωρίζει το ιικό RNA και αρχίζει την κυτταρική αντιιική απόκριση.
Οι δομές αποκάλυψαν ότι το MDA5 δεν διακρίνει μεταξύ των αλληλουχιών RNA Self και Nonself, αντί να διακρίνουν με βάση το σχήμα. Ενώ το κυψελοειδές RNA σχηματίζει μια συνεχή έλικα, το ιικό RNA έχει ένα στρώμα στη μέση, εκθέτοντας μια συγκεκριμένη θέση πρόσδεσης για MDA5.
θεμελιώδης ανοσοποιητικός μηχανισμός
"Το MDA5 είναι ένας από τους σημαντικότερους αισθητήρες στο έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα και είναι απαραίτητο για την ανοσία κατά των αντιικών. Ως εκ τούτου, η κατανόηση του τρόπου με τον οποίο λειτουργεί με τέτοιες περίπλοκες λεπτομέρειες παρέχει σημαντικές γνώσεις για το πώς τα σώματά μας καταπολεμούν τις ιογενείς λοιμώξεις ", εξηγεί ο επικεφαλής συγγραφέας Dr. Carlos R. Ortiz-Caravaca, ηγέτης ομάδας στη βιολογία του RNA στο Crick.
Για να αποκτήσουν τις δομές 3D του MDA5 με RNA, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν μια τεχνική που ονομάζεται μικροσκοπία κρυο-ηλεκτρονίων σε συνδυασμό με βιοχημικές δοκιμασίες για να εντοπίσει τον τρόπο με τον οποίο το MDA5 διακρίνεται έναντι των RNA του Self και του NONS.
Στη μικροσκοπία κρυο-ηλεκτρονίων, οι δομές προσδιορίστηκαν σε ανάλυση 3,4 Α (Ångströms), η οποία επέτρεψε στους ερευνητές να απεικονίσουν τα μεμονωμένα άτομα των ελικών RNA και τις πτυχές των πρωτεϊνών.
Με την κατανόηση του ακριβώς πώς το MDA5 αναγνωρίζει το διπλό λανθάνοντα ιικό RNA και ενεργοποιεί τις αντιιικές άμυνες, οι ερευνητές μπορούν τώρα να επιδιώξουν να αναπτύξουν νέες θεραπείες για ιογενείς λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων αναδυόμενων ιών όπως το SARS-COV-2 και το MERS-COV.
"Για ορισμένες ιογενείς λοιμώξεις, όπως η γρίπη, το σώμα είναι πολύ καλό στη δημιουργία μιας αποτελεσματικής αντίδρασης κατά της μόλυνσης. Με την απόκτηση μιας λεπτομερούς κατανόησης του τρόπου με τον οποίο συμβαίνει αυτή η διαδικασία, μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε αυτές τις γνώσεις για να βελτιώσουμε την ανοσοαπόκριση του σώματος σε ιογενείς λοιμώξεις για τις οποίες δεν έχουμε αποτελεσματικές άμυνες ", λέει ο Δρ Ortiz-Caravaca.
αποκαλύπτοντας τις λεπτομέρειες
Η ομάδα παρατήρησε ότι το MDA5 περιέχει δύο τομείς δέσμευσης RNA:Ένας τομέας είναι υπεύθυνος για την ανίχνευση του RNA, ενώ ο άλλος είναι υπεύθυνος για τη σηματοδότηση για την ενεργοποίηση της αντίδρασης αντιικών.
Μετά την ιογενή λοίμωξη, ο τομέας του αισθητήρα βρίσκει και δεσμεύεται με το ιικό RNA διπλής έλικας. Αυτό το συμβάν δέσμευσης προκαλεί μια μεταβολή διαμόρφωσης που εκθέτει τον τομέα σηματοδότησης, επιτρέποντας στην πρωτεΐνη να μεταδίδει το σήμα και να ενεργοποιήσει την αντίδραση κατά των ιών.
Το MDA5 αποτελεί μέρος μιας ευρύτερης ομάδας πρωτεϊνών αισθητήρων RNA που εμπλέκονται όλοι στην άμυνα κατά των ιών. Οι ερευνητές ελπίζουν να εφαρμόσουν τις ίδιες τεχνικές για να κατανοήσουν τον τρόπο με τον οποίο λειτουργούν άλλοι αισθητήρες και με αυτόν τον τρόπο δημιουργούν μια ολοκληρωμένη εικόνα των διαφορετικών τρόπων με τους οποίους τα κύτταρα διακρίνουν τους ιούς και προστατεύουν τον εαυτό τους από τη μόλυνση.
***
Το Ινστιτούτο Francis Crick είναι ένα Ινστιτούτο Βιοϊατρικής Ανακάλυψης αφιερωμένο στην κατανόηση της θεμελιώδους βιολογίας που βασίζεται στην υγεία και τις ασθένειες. Οι ερευνητές του αντιμετωπίζουν τα μεγαλύτερα ερωτήματα στη βιολογία μέσω της πειραματικής επιστήμης και των διεπιστημονικών συνεργασιών και οι επιστημονικές του ανακαλύψεις συμβάλλουν στη μετάφραση της έρευνας σε θεραπείες για τους ασθενείς.
Το Crick ιδρύθηκε το 2015 και εδρεύει στο Λονδίνο του Ηνωμένου Βασιλείου. Το Crick είναι μια συνεργασία μεταξύ έξι οργανισμών:το Εργαστήριο Μοριακής Βιολογίας της Ιατρικής Έρευνας, το Cancer Research UK, το Ινστιτούτο Wellcome Sanger, το Πανεπιστημιακό Κολλέγιο Λονδίνο, το Imperial College London και το King's College London.
***
Επικοινωνία
Laura Marr, υπεύθυνος επικοινωνίας
07919 923366
Επιστημονική επαφή
Δρ Carlos R. Ortiz-Caravaca
Ηγέτης της ομάδας στη βιολογία RNA, το Ινστιτούτο Francis Crick
