Οι ερευνητές προσδιορίζουν τον τρόπο με τον οποίο η βακτηριακή αντιγραφή ελικάσης ανοίγει για να ξεκινήσει τη διαδικασία αναπαραγωγής DNA
Newswise - Stony Brook, Νέα Υόρκη, 14 Δεκεμβρίου 2022 - Κάθε φορά που διαιρείται ένα κύτταρο, το γονιδίωμα πρέπει να είναι με ακρίβεια αντιγραφή για να εξασφαλίσει ότι κάθε νέο κύτταρο έχει ένα πλήρες σύνολο γενετικών οδηγιών. Αυτή η κρίσιμη διαδικασία, γνωστή ως αντιγραφή DNA, απαιτεί ένα εξελιγμένο μοριακό μηχανισμό που μπορεί να χαλαρώσει το διπλό έλκηθρο DNA, να διαχωρίσει τα δύο σκέλη και να αντιγράψει το καθένα για να παράγει δύο πανομοιότυπα αντίγραφα του αρχικού μορίου DNA.
Μία από τις βασικές πρωτεΐνες που εμπλέκονται στην αντιγραφή του DNA είναι η αναπαραγωγική ελικόση, ένα ένζυμο που δρα σαν μοριακός κινητήρας για να χαλαρώσει τη διπλή έλικα DNA. Η κατανόηση της δομής και του μηχανισμού των ελικασών είναι απαραίτητη για την εξάπλωση της πολυπλοκότητας της αντιγραφής του DNA και για τον εντοπισμό δυνητικών στόχων για θεραπευτική παρέμβαση σε διάφορες ασθένειες, όπως ο καρκίνος και οι ιογενείς λοιμώξεις.
Σε μια πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Nature Structural &Molecular Biology, μια ομάδα επιστημόνων από το Πανεπιστήμιο Stony Brook και το Ιατρικό Σχολείο του Πανεπιστημίου της Μασαχουσέτης, με επικεφαλής τους καθηγητές Stephen Leffak και James Berger, έχει σημειώσει σημαντική πρόοδο στην κατανόηση του τρόπου λειτουργίας της αντικατάστασης Helicase. Χρησιμοποιώντας προχωρημένη μικροσκοπία κρυο-ηλεκτρονίων (κρυο-ΗΜ), καθόρισαν τη δομή υψηλής ανάλυσης της αντιγραφικής ελικάσης από το _bacillus subtilis_ σε σύμπλεγμα με ένα υπόστρωμα DNA.
Η δομή αποκαλύπτει ότι η ελικάση έχει ένα μοναδικό σχήμα "καβουριού", με δύο τομείς που συναντώνται για να πιάσουν το DNA και να διαχωρίσουν τα δύο σκέλη. Η διαμόρφωση του νύχι του καβουριού επιτρέπει στην ελικάση να περικυκλώσει το υπόστρωμα του DNA, παρέχοντας μια σταθερή πλατφόρμα για την αποδέσμευση της διπλής έλικας.
"Αυτή η δομή παρέχει μια σαφή εικόνα του τρόπου με τον οποίο η ελικόση δεσμεύει και χαλαρώνει το DNA", δήλωσε ο Stephen Leffak, καθηγητής στο Τμήμα Βιοχημείας και Κυτταρικής Βιολογίας στο Πανεπιστήμιο Stony Brook. "Αυτό είναι ένα σημαντικό βήμα προς την κατανόηση του τρόπου με τον οποίο λειτουργεί η αντιγραφική ελικόση και πώς θα μπορούσε να στοχεύσει για θεραπευτική παρέμβαση".
Επιπλέον, οι ερευνητές εντόπισαν έναν βασικό ρυθμιστικό μηχανισμό που ελέγχει τη δραστικότητα ελικάσης. Έδειξαν ότι η ελικάση μπορεί να υιοθετήσει δύο ξεχωριστές διαμορφώσεις, μια "ανοιχτή" διαμόρφωση που της επιτρέπει να δεσμεύεται με το DNA και μια "αυτοκαθορισμένη" διαμόρφωση που διατηρεί την ελικάση ανενεργή. Η εναλλαγή μεταξύ αυτών των δύο διαμορφώσεων ελέγχεται από μια μικρή ρυθμιστική πρωτεΐνη που ονομάζεται μονόκλωνη πρωτεΐνη δέσμευσης DNA (SSB).
"Η αυτόματη διαμόρφωση ενεργεί σαν μηχανισμός ασφαλείας που εμποδίζει την ελικάση να ξετυλίξει το DNA πρόωρα", εξήγησε ο James Berger, καθηγητής βιοχημείας και μοριακής φαρμακολογίας στο Ιατρικό Σχολείο του Πανεπιστημίου της Μασαχουσέτης. "Η πρωτεΐνη SSB δρα ως κλειδί που ξεκλειδώνει την ελικόση, επιτρέποντάς της να δεσμεύεται στο DNA και να ξεκινήσει τη διαδικασία αναπαραγωγής".
Αυτά τα ευρήματα παρέχουν νέες γνώσεις στους μοριακούς μηχανισμούς της αντιγραφής του DNA και αποκαλύπτουν δυνητικούς στόχους για την ανάπτυξη νέων φαρμάκων που θα μπορούσαν να αναστέλλουν τη δραστικότητα της ελικάσης και να παρεμβαίνουν στην αντιγραφή του DNA σε παθογόνους μικροοργανισμούς ή καρκινικά κύτταρα.
Η ερευνητική ομάδα εργάζεται τώρα για να διερευνήσει περαιτέρω τη δομή και τη λειτουργία της αντιγραφής ελικάσης και να κατανοήσει πώς αλληλεπιδρά με άλλες πρωτεΐνες που εμπλέκονται στην αντιγραφή του DNA. Η έρευνα αυτή θα μπορούσε να οδηγήσει στην ανάπτυξη νέων θεραπευτικών στρατηγικών για τη θεραπεία ασθενειών που σχετίζονται με ελαττώματα αντιγραφής DNA ή δυσλειτουργία.
Σχετικά με το Πανεπιστήμιο Stony Brook
Το Πανεπιστήμιο Stony Brook είναι ένα πανεπιστήμιο δημόσιας έρευνας που λειτουργεί με την SUNY με περισσότερους από 26.000 φοιτητές και 2.700 μέλη ΔΕΠ. Το πανεπιστήμιο προσφέρει περισσότερα από 200 προπτυχιακά και 100 προγράμματα μεταπτυχιακών σπουδών σε ένα ευρύ φάσμα κλάδων, συμπεριλαμβανομένων των επιστήμες της υγείας, της μηχανικής, των επιχειρήσεων, των κοινωνικών επιστημών και των ανθρωπιστικών επιστημών. Οι υπερσύγχρονες εγκαταστάσεις του Stony Brook περιλαμβάνουν το The Stony Brook Southampton Marine Science Center, το Ινστιτούτο Προχωρημένης Υπολογιστικής Επιστήμης και το Κέντρο Φυσικών και Βιολογικών Επιστημών Laufer. Το πανεπιστήμιο είναι μέλος της διάσημης ένωσης αμερικανικών πανεπιστημίων και αναγνωρίζεται για την αριστεία του στην έρευνα και την εκπαίδευση.
