Πώς τα βλαστοκύτταρα του αίματος διατηρούν το δια βίου δυναμικό τους για αυτοανανέωση
1.
Τα HSCs κατοικούν μέσα σε εξειδικευμένα μικροπεριβάλλοντα που ονομάζονται κόγχες, που βρίσκονται κυρίως στον μυελό των οστών. Η θέση παρέχει βασικά σήματα που ρυθμίζουν την αυτοανανέωση HSC, την επιβίωση και τη διαφοροποίηση. Τα βασικά συστατικά της θέσης περιλαμβάνουν οστεοβλάστες, ενδοθηλιακά κύτταρα, δικτυωτά κύτταρα που εκφράζουν CXCL12 και διάφορους αυξητικούς παράγοντες. Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ των HSC και της θέσης τους ρυθμίζουν την έκφραση των σχετιζόμενων με βλαστοκύτταρα γονίδια και καταστέλλουν τα σήματα διαφοροποίησης.
2. quiescence:
Τα HSCs υπάρχουν κυρίως σε κατάσταση ηρεμίας, η οποία χαρακτηρίζεται από χαμηλή μεταβολική δραστηριότητα και αργό κυτταρικό κύκλο. Η ηρεμία προστατεύει τα HSC από το αντιγραφικό στρες που έρχεται με συχνές κυτταρικές διαιρέσεις και βοηθά στη διατήρηση του μακροπρόθεσμου δυναμικού αυτοανανέωσης. Οι ρυθμιστές κυτταρικού κύκλου και οι οδοί απόκρισης βλάβης του DNA διαδραματίζουν κρίσιμους ρόλους στη διατήρηση της ηρεμίας HSC.
3. επιγενετική ρύθμιση:
Οι επιγενετικές τροποποιήσεις, όπως η μεθυλίωση του DNA, οι τροποποιήσεις ιστόνης και τα μη κωδικοποιημένα RNAs, συμβάλλουν στη ρύθμιση της αυτοανανέωσης HSC. Ειδικά επιγενετικά σημάδια σχετίζονται με την έκφραση γονιδίων που εμπλέκονται στη συντήρηση και τη διαφοροποίηση των βλαστικών κυττάρων. Η δυσλειτουργία των επιγενετικών τροποποιήσεων έχει εμπλακεί στην ανάπτυξη ασθενειών που σχετίζονται με το αίμα.
4. Συντήρηση τελομερών:
Τα τελομερή είναι προστατευτικά καπάκια στα άκρα των χρωμοσωμάτων που συντομεύονται με κάθε κυτταρική διαίρεση. Η υπερβολική μείωση των τελομερών οδηγεί σε κυτταρική γήρανση ή απόπτωση. Σε HSCs, η συντήρηση των τελομερών είναι ζωτικής σημασίας για τη διατήρηση της ικανότητας αυτοανανέωσης. Η τελομεράση, ένα ένζυμο που προσθέτει αλληλουχίες DNA σε τελομερή, εκφράζεται σε HSCs και βοηθά στην εξάντληση της μείωσης των τελομερών.
5. ασύμμετρη κυτταρική διαίρεση:
Τα HSCs υποβάλλονται σε ασύμμετρες κυτταρικές διαιρέσεις, παράγοντας ένα θυγατρικό κύτταρο που διατηρεί το στελέχη (αυτοανανέωση) και ένα άλλο που δεσμεύεται στη διαφοροποίηση. Αυτός ο τρόπος διαίρεσης διασφαλίζει ότι διατηρείται η δεξαμενή βλαστικών κυττάρων κατά τη δημιουργία προγονικών κυττάρων που μπορούν να διαφοροποιηθούν σε διάφορες γενεές αίματος.
6. Εσωτερικοί παράγοντες μεταγραφής:
Τα HSCs εκφράζουν ένα μοναδικό σύνολο παραγόντων μεταγραφής που ρυθμίζουν την προδιαγραφή αυτοανανέωσης και γραμμής. Αυτοί οι παράγοντες περιλαμβάνουν HOXB4, OCT4, NANOG, SOX2 και GATA2, μεταξύ άλλων. Τα δίκτυα μεταγραφικού παράγοντα ελέγχουν αυστηρά την ισορροπία μεταξύ της αυτοανανέωσης και της διαφοροποίησης.
7. Ρύθμιση αντιδραστικού οξυγόνου (ROS):
Το ROS παράγεται ως υποπροϊόν του κυτταρικού μεταβολισμού και μπορεί να είναι επιζήμια για το DNA και τις πρωτεΐνες. Ωστόσο, τα χαμηλά επίπεδα ROS έχουν βρεθεί ότι παίζουν ρόλο στην αυτοανανέωση HSC. Το μέτριο οξειδωτικό στρες μπορεί να ενεργοποιήσει τις οδούς σηματοδότησης που ενισχύουν την ικανότητα αυτοανανέωσης HSC.
Οι διαταραχές σε οποιονδήποτε από αυτούς τους μηχανισμούς μπορούν να οδηγήσουν στην απώλεια της αυτοανανέωσης HSC και να συμβάλουν στις διαταραχές του αίματος ή στη μείωση της αιματοποιητικής λειτουργίας. Η κατανόηση των περιπλοκών της αυτοανανέωσης HSC είναι ζωτικής σημασίας για την ανάπτυξη στρατηγικών για την ενίσχυση της μεταμόσχευσης βλαστικών κυττάρων, τη θεραπεία των ασθενειών του αίματος και την ενδεχόμενη καθυστερημένη διαταραχές του αίματος που σχετίζονται με τη γήρανση.
