Ο κυτταρικός βιολόγος εντοπίζει πώς αντιγράφουν οι ιοί RNA
Τα ευρήματα περιγράφονται στο τεύχος της 10ης Μαΐου 2018 του περιοδικού _cell_.
"Αυτό που είναι πραγματικά συναρπαστικό για αυτή την ανακάλυψη είναι ότι εξηγεί γιατί η εξαρτώμενη RNA RNA πολυμεράση είναι τόσο αναποτελεσματική", δήλωσε ο αναπληρωτής καθηγητής TSRI Erica Ollmann Saphire. "Τώρα που γνωρίζουμε τη μοριακή βάση για αυτή την αναποτελεσματικότητα, μπορούμε να οραματίζουμε το σχεδιασμό ναρκωτικών για να εκμεταλλευτούμε αυτή την αδυναμία και να σταματήσουμε εντελώς την αντιγραφή του ιού RNA".
Οι ιοί RNA, οι οποίοι περιλαμβάνουν τους ιούς της γρίπης, τον ιό Ebola και τον ιό Zika, τα μοριακά μηχανήματα ενός κυττάρου για να κάνουν αντίγραφα του εαυτού τους. Όπως το κάνουν, παράγουν χιλιάδες αντίγραφα που δεν είναι αρκετά πανομοιότυπα.
Αυτή η ανακρίβεια είναι ζωτικής σημασίας για την επιβίωση των ιών του RNA, δήλωσε ο Saphire, επειδή τους επιτρέπει να εξελίσσονται γρήγορα. Επίσης, εμποδίζει τους ανθρώπους να αποκτήσουν δια βίου ασυλία σε πολλούς από αυτούς, όπως η γρίπη.
Η ομάδα έκανε αυτή την ανακάλυψη χρησιμοποιώντας κρυο-ηλεκτρονικό μικροσκοπία για να συλλάβει εικόνες των μοριακών μηχανημάτων σε δράση. Είδαν ότι ο εξαρτώμενος RNA κινητήρας RNA πολυμεράσης είναι επιρρεπής σε παύση.
Όταν ο κινητήρας σταματάει, παύει για μερικά δευτερόλεπτα έως ότου ένα άλλο μόριο το απομακρύνει και του επιτρέπει να συνεχίσει να κινείται. Αυτό το "μοριακό ρυμουλκό του πολέμου" εξηγεί την αναποτελεσματικότητα της διαδικασίας αναπαραγωγής.
Η Saphire και οι συνάδελφοί της ανακάλυψαν επίσης ότι ο μοριακός κινητήρας ρυθμίζεται από δύο δάχτυλα ψευδαργύρου, τα οποία είναι μικρές πρωτεϊνικές δομές που συνδέονται με τα άτομα ψευδαργύρου.
"Εάν γενετικά μεταλλαχτεί είτε το δάχτυλο του ψευδαργύρου, ο κινητήρας πηγαίνει σε overdrive και η διαδικασία αναπαραγωγής επιταχύνεται δραματικά", δήλωσε ο Saphire. "Έτσι τα δάχτυλα ψευδαργύρου ενεργούν ως φρένα για αναπαραγωγή, γεγονός που υποδηλώνει ότι θα μπορούσαν να είναι ένας ελκυστικός στόχος για νέα φάρμακα".
Συνέπειες για το σχεδιασμό φαρμάκων
Οι ερευνητές πιστεύουν ότι τα φάρμακα για να εμποδίσουν τους ρυθμιστές δακτύλων ψευδαργύρου των ιών RNA θα μπορούσαν να είναι αποτελεσματικές θεραπείες για μια μεγάλη ποικιλία από αυτά τα παθογόνα.
"Δεν νομίζω ότι θα μπορούσαμε να στοχεύσουμε σε όλους τους ιούς RNA με ένα μόνο φάρμακο, αλλά θα μπορούσαμε να στοχεύσουμε τις οικογένειες των ιών με έναν συγκεκριμένο αναστολέα", δήλωσε ο Saphire. "Αυτό θα ήταν ένα σημαντικό βήμα προς την ανάπτυξη φαρμάκων με ευρεία φάσμα που θα μπορούσαν να σώσουν ζωές και να μειώσουν την απειλή των πανδημιών".
Εκτός από το Saphire, οι συντάκτες του χαρτιού, "Cryo-EM δομή της εξαρτώμενης από το RNA πολυμεράσης RNA του ιού Ebola", περιλαμβάνουν τον πρώτο συγγραφέα Michael Lo, Jessica Tan, Nicholas P. Anderson και Daniel I. Soukup του Tsri. Erica N. Olson, Robert P. Henderson και Christopher B. Burd του Πανεπιστημίου του Τέξας Νοτιοδυτικό Ιατρικό Κέντρο. Matthew T. Dougherty και David W. Heinz του Πανεπιστημίου της Πενσυλβανίας. και Karissa A. Johnson και Pei-Yong Shi του Ιατρικού Υποκαταστήματος του Πανεπιστημίου του Τέξας.
Η έρευνα υποστηρίχθηκε από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (επιχορηγήσεις R01 AI121966, R01 AI120694 και R37 AI106547), το Ίδρυμα Welch, το Agency Deftive Folduction και το Ινστιτούτο Texas A &M για την προ-φανταχτερή ετοιμότητα.
