Νόσος Αλτσχάιμερ:Νέα Έρευνα Προκλήσεις Θεωρία Πλακών Πρωτεϊνών

Μετά από δεκαετίες στη σκιά του κυρίαρχου μοντέλου για τη νόσο του Αλτσχάιμερ, οι εναλλακτικές εξηγήσεις αποκτούν επιτέλους την προσοχή που τους αξίζει.

Οι επιστήμονες υποστηρίζουν από καιρό την ιδέα ότι οι κολλώδεις σταγόνες πρωτεϊνών που βρίσκονται ανάμεσα στα εγκεφαλικά κύτταρα είναι η αιτία της νόσου του Αλτσχάιμερ. Τώρα, ωστόσο, πολλοί στρέφουν την προσοχή τους σε βαθύτερες δυσλειτουργίες που συμβαίνουν μέσα στα κύτταρα.

Harol Bustos για το Quanta Magazine

Εισαγωγή

Στην αρχή είναι συχνά διακριτικό. Ένα χαμένο τηλέφωνο. Μια ξεχασμένη λέξη. Ένα χαμένο ραντεβού. Μέχρι τη στιγμή που ένα άτομο μπαίνει στο ιατρείο, ανησυχώντας για σημάδια λήθης ή ανεπαρκούς γνωστικής λειτουργίας, οι αλλαγές στον εγκέφαλό του έχουν ήδη ξεκινήσει - αλλαγές που δεν ξέρουμε ακόμη πώς να σταματήσουμε ή να αντιστρέψουμε. Η νόσος του Αλτσχάιμερ, η πιο κοινή μορφή άνοιας, δεν έχει θεραπεία.

"Δεν υπάρχουν πολλά που μπορείτε να κάνετε. Δεν υπάρχουν αποτελεσματικές θεραπείες. Δεν υπάρχει φάρμακο", είπε ο Riddhi Patira, ένας νευρολόγος συμπεριφοράς στην Πενσυλβάνια που ειδικεύεται στις νευροεκφυλιστικές ασθένειες.

Δεν έπρεπε να πάει έτσι η ιστορία.

Πριν από τρεις δεκαετίες, οι επιστήμονες νόμιζαν ότι είχαν λύσει το ιατρικό μυστήριο του τι προκαλεί τη νόσο του Αλτσχάιμερ με μια ιδέα γνωστή ως υπόθεση του καταρράκτη αμυλοειδούς. Κατηγόρησε μια πρωτεΐνη που ονομάζεται αμυλοειδές-βήτα ότι σχηματίζει κολλώδεις, τοξικές πλάκες μεταξύ των νευρώνων, σκοτώνοντάς τους και πυροδοτώντας μια σειρά γεγονότων που έκαναν τα απόβλητα του εγκεφάλου μακριά.

Η υπόθεση του καταρράκτη του αμυλοειδούς ήταν απλή και «σαγηνευτικά συναρπαστική», δήλωσε ο Σκοτ Σμολ, διευθυντής του Ερευνητικού Κέντρου για τη Νόσο του Αλτσχάιμερ στο Πανεπιστήμιο Κολούμπια. Και η ιδέα της στόχευσης των φαρμάκων στις αμυλοειδείς πλάκες για να σταματήσει ή να αποτραπεί η εξέλιξη της νόσου απέκτησε θύελλα.

Δεκαετίες δουλειάς και δισεκατομμύρια δολάρια χρεώθηκαν για τη χρηματοδότηση κλινικών δοκιμών δεκάδων φαρμακευτικών ενώσεων που στόχευαν τις αμυλοειδείς πλάκες. Ωστόσο, σχεδόν καμία από τις δοκιμές δεν έδειξε σημαντικά οφέλη στους ασθενείς με τη νόσο.

Δηλαδή, μέχρι τον Σεπτέμβριο, όταν οι φαρμακευτικοί γίγαντες Biogen και Eisai ανακοίνωσαν ότι σε μια κλινική δοκιμή φάσης 3, οι ασθενείς που έλαβαν το αντιαμυλοειδές φάρμακο lecanemab εμφάνισαν 27% λιγότερη μείωση της γνωστικής τους υγείας από τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Την περασμένη εβδομάδα, οι εταιρείες αποκάλυψαν τα δεδομένα, τα οποία δημοσιεύθηκαν τώρα στο New England Journal of Medicine , σε ένα ενθουσιασμένο κοινό σε μια συνάντηση στο Σαν Φρανσίσκο.

Επειδή η νόσος του Αλτσχάιμερ εξελίσσεται σε διάστημα 25 ετών, η ελπίδα είναι ότι το lecanemab, όταν χορηγείται σε άτομα με νόσο του Αλτσχάιμερ πρώιμου σταδίου, θα επιβραδύνει αυτή την εξέλιξη, δήλωσε ο Paul Aisen, καθηγητής νευρολογίας στο Keck School of Medicine του Πανεπιστημίου της Νότιας Καλιφόρνια. Επεκτείνοντας τα ηπιότερα στάδια της νόσου, το φάρμακο θα μπορούσε να δώσει στους ανθρώπους περισσότερα χρόνια ανεξαρτησίας και περισσότερο χρόνο για να διαχειριστούν τα οικονομικά τους προτού θεσμοθετηθούν. "Για μένα, αυτό είναι πραγματικά σημαντικό", είπε.

Μερικοί είναι λιγότερο αισιόδοξοι ότι τα αποτελέσματα θα δείξουν κάποια σημαντική διαφορά. "Δεν είναι τίποτα διαφορετικό [από] αυτό που είδαμε στις προηγούμενες δοκιμές", είπε ο Patira.

«Η κλινικά σημαντική διαφορά μάλλον δεν υπάρχει», είπε ο Έρικ Λάρσον, καθηγητής ιατρικής στο Πανεπιστήμιο της Ουάσιγκτον. Στην κλίμακα που χρησιμοποίησαν οι εταιρείες για να δοκιμάσουν την αποτελεσματικότητα - υπολογιζόμενη από συνεντεύξεις με τον ασθενή και τους φροντιστές τους σχετικά με τη μνήμη, την κρίση και άλλες γνωστικές λειτουργίες - τα αποτελέσματά τους ήταν στατιστικά σημαντικά αλλά μέτρια. Και η στατιστική σημασία, που σημαίνει ότι τα αποτελέσματα πιθανότατα δεν οφείλονταν στην τύχη, δεν ισοδυναμεί πάντα με την κλινική σημασία, είπε ο Larson. Η διαφορά στο ρυθμό μείωσης, για παράδειγμα, μπορεί να είναι απαρατήρητη στους φροντιστές.

Επιπλέον, οι αναφορές για διόγκωση του εγκεφάλου σε ορισμένους συμμετέχοντες και δύο θανάτους - τους οποίους οι εταιρείες αρνούνται ότι οφείλονται στο φάρμακο - ανησυχούν ορισμένους για την ασφάλεια του φαρμάκου. Αλλά η ιατρική του Αλτσχάιμερ είναι ένας τομέας που έχει συνηθίσει περισσότερο στην απογοήτευση παρά στην επιτυχία, και ακόμη και η ανακοίνωση της Roche ότι ένα δεύτερο πολυαναμενόμενο φάρμακο, το gantenerumab, απέτυχε στις κλινικές δοκιμές φάσης 3 δεν μείωσε τον ενθουσιασμό για τα νέα για το lecanemab.

Αυτά τα αποτελέσματα σημαίνουν ότι η υπόθεση του καταρράκτη αμυλοειδούς ήταν σωστή;

Όχι απαραίτητα. Πράγματι, προτείνει σε ορισμένους ερευνητές ότι, με περισσότερη παρενόχληση, η στόχευση του αμυλοειδούς θα μπορούσε να οδηγήσει σε αποτελεσματικά θεραπευτικά μέσα. «Είμαι ενθουσιασμένος», είπε ο Ρούντι Τάνζι, ερευνητής στο Γενικό Νοσοκομείο της Μασαχουσέτης. Το Lecanemab δεν προσφέρει "αστρικό αποτέλεσμα", αναγνώρισε, αλλά είναι μια "απόδειξη της ιδέας" που θα μπορούσε ενδεχομένως να οδηγήσει σε πιο αποτελεσματικά φάρμακα ή μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα εάν ληφθεί νωρίτερα.

Πολλοί ερευνητές, ωστόσο, δεν είναι πεπεισμένοι. Για αυτούς, τα μικρά έως ανύπαρκτα μεγέθη επίδρασης σε αυτές τις δοκιμές και σε προηγούμενες δοκιμές υποδηλώνουν ότι οι αμυλοειδείς πλάκες δεν είναι η αιτία της νόσου. Το αμυλοειδές είναι "περισσότερο ο καπνός, όχι η φωτιά ... που συνεχίζει να μαίνεται μέσα στους νευρώνες", είπε ο Small.

Όχι νεκρό αλλά ανεπαρκές

Οι συντριπτικές επιδράσεις του lecanemab ούτε εξέπληξαν ούτε εντυπωσίασαν τον Ralph Nixon, διευθυντή έρευνας στο Κέντρο Έρευνας για την Άνοια στο Ινστιτούτο Ψυχιατρικής Έρευνας Nathan S. Kline στη Νέα Υόρκη. "Αν αυτός ήταν ο στόχος σας, να φτάσετε σε αυτό το σημείο για να διεκδικήσετε τη νίκη αυτής της υπόθεσης, τότε χρησιμοποιείτε τον χαμηλότερο δυνατό πήχη που μπορώ να σκεφτώ", είπε.

Ο ερευνητής Ραλφ Νίξον επισημαίνει μια μη φυσιολογική σταγόνα ανάμεσα στον εγκεφαλικό ιστό ενός ασθενούς με Αλτσχάιμερ σε μια εικόνα μικροσκοπίου που λήφθηκε τη δεκαετία του 1990.

Karen Dias για το περιοδικό Quanta

Ο Νίξον έχει εργαστεί στα χαρακώματα της έρευνας για τη νόσο του Αλτσχάιμερ από τις πρώτες ημέρες της υπόθεσης του καταρράκτη αμυλοειδούς. Ωστόσο, υπήρξε ηγέτης στην εξερεύνηση ενός εναλλακτικού μοντέλου για το τι προκαλεί την άνοια της νόσου - ένα από τα πολλά άλλα πιθανά μοντέλα που αγνοήθηκαν σε μεγάλο βαθμό υπέρ της εξήγησης του αμυλοειδούς παρά την έλλειψη χρήσιμων αποτελεσμάτων, σύμφωνα με πολλούς ερευνητές.

Μια σειρά πρόσφατων ευρημάτων κατέστησε σαφές ότι άλλοι μηχανισμοί μπορεί να είναι τουλάχιστον εξίσου σημαντικοί με τον καταρράκτη αμυλοειδούς με τις αιτίες της νόσου του Αλτσχάιμερ. Το να πούμε ότι η υπόθεση του αμυλοειδούς είναι νεκρή θα ήταν υπερεκτιμημένο, είπε ο Donald Weaver, συνδιευθυντής του Ινστιτούτου Εγκεφάλου Krembil στο Τορόντο, αλλά «θα έλεγα ότι η υπόθεση του αμυλοειδούς είναι ανεπαρκής».

Τα αναδυόμενα νέα μοντέλα της νόσου είναι πιο περίπλοκα από την εξήγηση του αμυλοειδούς και επειδή εξακολουθούν να διαμορφώνονται, δεν είναι ακόμη σαφές πώς κάποια από αυτά μπορεί τελικά να μεταφραστούν σε θεραπείες. Επειδή όμως επικεντρώνονται σε θεμελιώδεις μηχανισμούς που επηρεάζουν την υγεία των κυττάρων, ό,τι μαθαίνεται για αυτά μπορεί κάποια μέρα να αποδώσει σε νέες θεραπείες για μια μεγάλη ποικιλία ιατρικών προβλημάτων, συμπεριλαμβανομένων πιθανώς ορισμένων βασικών επιπτώσεων της γήρανσης.

Πολλοί στο πεδίο, συμπεριλαμβανομένων ορισμένων που εξακολουθούν να στέκονται πίσω από την υπόθεση του καταρράκτη αμυλοειδούς, συμφωνούν ότι υπάρχει μια πιο περίπλοκη ιστορία που διαδραματίζεται στις πτυχές του εγκεφάλου. Ενώ αυτές οι εναλλακτικές ιδέες κάποτε αποσιωπήθηκαν και πετάχτηκαν κάτω από το χαλί, τώρα το πεδίο έχει διευρύνει την προσοχή του.

Στον τοίχο του γραφείου του Νίξον κρέμεται ένα σύνολο φωτογραφιών μικροσκοπίου με κορνίζα, εικόνες από τον εγκέφαλο ενός ασθενούς με Αλτσχάιμερ που τραβήχτηκαν πριν από σχεδόν 30 χρόνια στο εργαστήριό του. Ο Νίξον δείχνει μια ογκώδη μωβ σταγόνα στις φωτογραφίες.

«Είδαμε τα ίδια πράγματα που είδαμε πρόσφατα… στη δεκαετία του 1990», είπε ο Νίξον. Αλλά λόγω των προκαταλήψεων για τις αμυλοειδείς πλάκες, αυτός και οι συνάδελφοί του δεν μπορούσαν να αναγνωρίσουν τις σταγόνες για αυτό που πραγματικά ήταν. Ακόμα κι αν είχαν, και αν το είχαν πει σε κανέναν, «θα είχαμε ξεμείνει από το γήπεδο τότε», είπε. «Ήμουν σε θέση να επιβιώσω για αρκετό καιρό, ώστε τώρα οι άνθρωποι να πιστεύουν.»

Οι ύποπτες πλάκες

Οι επιστήμονες που μελετούν τη νόσο του Αλτσχάιμερ συχνά φέρνουν ένα βαθύ πάθος στη δουλειά τους, όχι μόνο επειδή αντιμετωπίζει ένα σημαντικό βάρος για την υγεία, αλλά επειδή είναι κάτι που συχνά χτυπά κοντά στο σπίτι. Αυτό ισχύει σίγουρα για τον Kyle Travaglini, ερευνητή για τη νόσο Αλτσχάιμερ στο Allen Institute for Brain Science στο Σιάτλ.

Μια καυτή μέρα του Αυγούστου του 2011, όταν ο Travaglini ξεκινούσε την πρώτη του χρονιά στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια στο Λος Άντζελες, καλωσόρισε τους παππούδες του για μια επίσκεψη στο κολέγιο. Ως αγόρι, είχε περάσει πολλές χαρούμενες ώρες περπατώντας με τη γιαγιά του στον Ιαπωνικό Κήπο Φιλίας του Σαν Ντιέγκο, οπότε φαινόταν σωστό να περιηγηθούν μαζί στην πανεπιστημιούπολη του UCLA.

Μέχρι τη στιγμή που ο ερευνητής Kyle Travaglini αποφοίτησε από το Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια στο Λος Άντζελες το 2015, η γιαγιά του είχε προχωρημένη γνωστική έκπτωση από τη νόσο του Αλτσχάιμερ.

Ευγενική προσφορά του Kyle Travaglini

Αυτός και οι παππούδες του έκαναν μια βόλτα ανάμεσα στα γιγάντια πεύκα του πανεπιστημίου και στις απέραντες, ανοιχτές πλατείες του. Κοίταξαν τις όμορφες προσόψεις από τούβλα και κεραμίδια των κτιρίων που χτίστηκαν σε ρομανικό στιλ. Οι λαμπεροί παππούδες του τον ρώτησαν για όλα όσα πέρασαν. «Τι είναι αυτό το κτίριο;» θα ρωτούσε η γιαγιά του.

Μετά θα έβλεπε το ίδιο κτίριο και θα ρωτούσε ξανά. Και πάλι.

«Αυτή η περιοδεία ήταν όταν άρχισα να παρατηρώ για πρώτη φορά… κάτι δεν πάει καλά», είπε ο Travaglini. Τα επόμενα χρόνια, η γιαγιά του κατηγορούσε συχνά τη λήθη της στην κούραση. «Δεν νομίζω ότι ήθελε ποτέ πραγματικά να το δούμε», είπε. «Ήταν πολλή μάσκα». Τελικά, η γιαγιά του διαγνώστηκε με νόσο του Αλτσχάιμερ, όπως και η ίδια η μητέρα της και δεκάδες εκατομμύρια άλλοι άνθρωποι σε όλο τον κόσμο.

Ο παππούς του αρχικά αντιστάθηκε στην ιδέα ότι έπασχε από τη νόσο του Αλτσχάιμερ, όπως κάνουν συχνά οι σύζυγοι ασθενών, σύμφωνα με την Patira. Αυτή η άρνηση τελικά μετατράπηκε σε απογοήτευση που δεν μπορούσαν να κάνουν τίποτα, είπε ο Travaglini.

Το γήρας δεν εγγυάται την ανάπτυξη της νόσου του Αλτσχάιμερ – αλλά είναι ο μεγαλύτερος παράγοντας κινδύνου. Και καθώς ο παγκόσμιος μέσος όρος ζωής αυξάνεται, η νόσος του Αλτσχάιμερ παραμένει ως ένα σημαντικό βάρος για τη δημόσια υγεία και ένα από τα μεγαλύτερα άλυτα μυστήρια της σύγχρονης ιατρικής.

Ξεκινώντας με την εξασθένηση της μνήμης και τη γνωστική εξασθένηση, η ασθένεια επηρεάζει τελικά τη συμπεριφορά, την ομιλία, τον προσανατολισμό και ακόμη και την ικανότητα του ατόμου να κινείται. Επειδή ο ζωντανός ανθρώπινος εγκέφαλος είναι πολύπλοκος και τα πειράματα σε αυτόν είναι σε μεγάλο βαθμό αδύνατα, οι επιστήμονες πρέπει συχνά να βασίζονται σε μοντέλα τρωκτικών της νόσου που δεν μεταφράζονται πάντα στους ανθρώπους. Επιπλέον, οι ασθενείς με νόσο του Αλτσχάιμερ έχουν συχνά άλλους τύπους άνοιας ταυτόχρονα, γεγονός που καθιστά δύσκολο να ξεχωρίσουμε τι ακριβώς συμβαίνει στον εγκέφαλο.

Αν και ακόμα δεν γνωρίζουμε τι προκαλεί το Αλτσχάιμερ, οι γνώσεις μας για τη νόσο έχουν αυξηθεί δραματικά από το 1898, όταν ο Emil Redlich, γιατρός στη Δεύτερη Ψυχιατρική Κλινική του Πανεπιστημίου της Βιέννης, χρησιμοποίησε για πρώτη φορά τη λέξη «πλάκες» για να περιγράψει αυτό που είδε στους εγκεφάλους δύο ασθενών που είχαν διαγνωστεί με «γεροντική ανεπάρκεια». Το 1907, ο Γερμανός ψυχίατρος Alois Alzheimer περιέγραψε την παρουσία πλακών, μπερδέματος και ατροφίας που οραματίστηκε με μια τεχνική χρώσης αργύρου στον εγκέφαλο της Auguste Deter, μιας γυναίκας που είχε πεθάνει σε ηλικία 55 ετών από «προϋπηρεσιακή άνοια». Την ίδια χρονιά, ο Τσέχος ψυχίατρος Oskar Fischer ανέφερε 12 περιπτώσεις πλακών, τις οποίες ανέφερε ως «drusen» από τη γερμανική λέξη που σημαίνει κοιλότητα σε βράχο με εσωτερικό επενδεδυμένο με κρύσταλλα.

Από αριστερά:Alois Alzheimer, μια απεικόνιση από τον Alzheimer των πλακών που εμφανίζονται στον εγκέφαλο ασθενών με άνοια, και Oskar Fischer.

Από αριστερά:Science Source; Ανατύπωση από το Current Biology, 6/21, Ralf Dahm, Alzheimer’s discovery, 5, Copyright (2006), με άδεια από το Elsevier; Ευγενική προσφορά του Filip em

Μέχρι το 1912, ο Φίσερ είχε εντοπίσει δεκάδες ασθενείς με άνοια με πλάκες και είχε περιγράψει τις περιπτώσεις τους με άνευ προηγουμένου λεπτομέρεια. Ωστόσο, ο Emil Kraepelin, ιδρυτής της σύγχρονης ψυχιατρικής και αφεντικό του Alzheimer σε ψυχιατρική κλινική στο Μόναχο της Γερμανίας, αποφάσισε ότι η πάθηση έπρεπε να ονομαστεί «Νόσος του Alzheimer». Ο Φίσερ και οι συνεισφορές του χάθηκαν για δεκαετίες αφού συνελήφθη από την Γκεστάπο το 1941 και οδηγήθηκε σε μια πολιτική φυλακή των Ναζί, όπου πέθανε.

Τις επόμενες αρκετές δεκαετίες, περισσότερες γνώσεις σχετικά με τη νόσο εισήχθησαν, αλλά παρέμεινε μια εξειδικευμένη περιοχή ενδιαφέροντος. Ο Λάρσον θυμάται ότι όταν ήταν φοιτητής ιατρικής τη δεκαετία του 1970, η νόσος του Αλτσχάιμερ εξακολουθούσε να αγνοείται κυρίως από τους ερευνητές - όπως και η γήρανση γενικά. Ήταν αποδεκτό ότι όταν γέρασες, έπαψες να μπορείς να θυμάσαι πράγματα.

Οι «θεραπείες» για αυτές τις καταστάσεις γήρατος μπορεί να είναι οδυνηρές. «Οι άνθρωποι ήταν δεμένοι σε καρέκλες και οι άνθρωποι έλαβαν φάρμακα που τους έκαναν χειρότερους», είπε ο Λάρσον. Όλοι πίστευαν ότι η άνοια ήταν απλώς συνέπεια της γήρανσης.

Όλα αυτά άλλαξαν στη δεκαετία του 1980, ωστόσο, όταν μια σειρά εγγράφων καθιέρωσε το κρίσιμο εύρημα ότι οι εγκέφαλοι των ηλικιωμένων ασθενών με άνοια και οι εγκέφαλοι των νεότερων ασθενών με προγερονική άνοια έμοιαζαν με τον ίδιο τρόπο. Οι γιατροί και οι ερευνητές συνειδητοποίησαν ότι η άνοια μπορεί να μην είναι απλώς συνέπεια της τρίτης ηλικίας, αλλά μια διακριτή και δυνητικά θεραπεύσιμη ασθένεια. Στη συνέχεια, η προσοχή άρχισε να πέφτει.

Στην αρχή, υπήρχαν πολλές ασαφείς, αδόκιμες θεωρίες σχετικά με το τι μπορεί να προκαλεί τη νόσο του Αλτσχάιμερ, που κυμαίνονταν από ιούς και έκθεση αλουμινίου σε περιβαλλοντικές τοξίνες και μια νεφελώδη ιδέα που ονομάζεται «επιταχυνόμενη γήρανση». Ένα σημείο καμπής ήρθε το 1984, όταν ο George Glenner και ο Caine Wong στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια στο Σαν Ντιέγκο ανακάλυψαν ότι οι πλάκες στη νόσο του Alzheimer και οι πλάκες στον εγκέφαλο των ατόμων με σύνδρομο Down (η χρωμοσωμική διαταραχή τρισωμία 21) αποτελούνταν από την ίδια πρωτεΐνη αμυλοειδούς-βήτα. Ο σχηματισμός αμυλοειδών πλακών στο σύνδρομο Down προκλήθηκε γενετικά, οπότε μπορεί αυτό να σημαίνει ότι το ίδιο ίσχυε και για τη νόσο του Αλτσχάιμερ;

Από πού προήλθε αυτό το αμυλοειδές-βήτα ήταν ασαφές. Ίσως απελευθερώθηκε από τους ίδιους τους νευρώνες ή ίσως προήλθε από αλλού στο σώμα και διείσδυσε στον εγκέφαλο μέσω του αίματος. Αλλά ξαφνικά οι ερευνητές είχαν έναν πιθανό ύποπτο να κατηγορήσουν για τον νευροεκφυλισμό που ακολούθησε.

Η εργασία των Glenner και Wong επέστησε την προσοχή στην ιδέα ότι το αμυλοειδές μπορεί να είναι η βασική αιτία της νόσου του Αλτσχάιμερ. Χρειάστηκε, όμως, ένα θεμελιώδες γενετικό εύρημα από το εργαστήριο του John Hardy στο St. Mary's Hospital Medical School στο Λονδίνο για να ηλεκτρίσει την ερευνητική κοινότητα.

The Curse on Family 23

Ξεκίνησε μια νύχτα του 1987, καθώς ο Χάρντι κοσκίνιζε ένα σωρό γράμματα στο γραφείο του. Επειδή προσπαθούσε να αποκαλύψει γενετικές μεταλλάξεις που θα μπορούσαν να οδηγήσουν στη νόσο του Αλτσχάιμερ, αυτός και η ομάδα του είχαν δημοσιεύσει μια αγγελία σε ένα ενημερωτικό δελτίο του Alzheimer's Society, ζητώντας τη βοήθεια οικογενειών στις οποίες περισσότερα από ένα άτομα είχαν αναπτύξει τη νόσο. Τα γράμματα είχαν φτάσει ως απάντηση. Ο Χάρντι άρχισε να διαβάζει από την κορυφή της στοίβας, αλλά το πρώτο γράμμα που έλαβε η ομάδα — αυτό που άλλαξε τα πάντα — ήταν στο κάτω μέρος.

«…νομίζω ότι η οικογένειά μου θα μπορούσε να είναι χρήσιμη», έγραφε η επιστολή από την Κάρολ Τζένινγκς, μια δασκάλα στο Νότιγχαμ. Ο πατέρας της Τζένινγκς και αρκετές από τις θείες και οι θείοι της είχαν διαγνωστεί με νόσο Αλτσχάιμερ στα μέσα της δεκαετίας του '50. Οι ερευνητές έστειλαν μια νοσοκόμα για να συλλέξει δείγματα αίματος από την Τζένινγκς και τους συγγενείς της, τους οποίους ο Χάρντι ανώνυμε στο έργο του ως Οικογένεια 23 (επειδή η επιστολή του Τζένινγκς ήταν η 23η που διάβασε). Τα επόμενα χρόνια, ανέλυσαν την αλληλουχία των γονιδίων της οικογένειας, αναζητώντας μια κοινή μετάλλαξη που θα μπορούσε να είναι ο λίθος της Ροζέτας για την κατανόηση της πάθησης.

Η επιστολή που έγραψε η Carol Jennings το 1986 στον ερευνητή John Hardy, που απεικονίζεται στα αριστερά, οδήγησε στη κομβική ανακάλυψη ότι μια μόνο μετάλλαξη προκάλεσε την κληρονομική πρώιμη μορφή του Αλτσχάιμερ στην οικογένειά της. Στα δεξιά είναι μια φωτογραφία, τραβηγμένη το 1992, της Carol Jennings, του συζύγου της Stuart και των δύο παιδιών τους.

Από αριστερά:Ευγενική προσφορά του UCL QS IoN Medical Illustration. Ευγενική προσφορά του BBC και του Stuart Jennings. Εικόνες Ross Kinnaird/PA/Alamy Στοκ Φωτογραφία

Στις 20 Νοεμβρίου 1990, ο Χάρντι και οι συμπαίκτες του στέκονταν στο γραφείο του εργαστηρίου τους, ακούγοντας τη συνάδελφό τους Marie-Christine Chartier-Harlin να περιγράφει τα τελευταία αποτελέσματα της γενετικής της αλληλουχίας. «Μόλις βρήκε τη μετάλλαξη, καταλάβαμε τι σήμαινε», είπε ο Χάρντι. Η οικογένεια του Τζένινγκς είχε μια μετάλλαξη στο γονίδιο για την πρόδρομη πρωτεΐνη του αμυλοειδούς (APP), την οποία οι ερευνητές είχαν απομονώσει για πρώτη φορά μόλις λίγα χρόνια πριν. Όπως υποδηλώνει το όνομά του, το APP είναι το μόριο που τα ένζυμα διασπώνται για να σχηματίσουν αμυλοειδές-βήτα. η μετάλλαξη προκάλεσε υπερπαραγωγή του αμυλοειδούς.

Ο Χάρντι πήγε βιαστικά σπίτι εκείνη την ημέρα και θυμάται ότι είπε στη γυναίκα του, η οποία θήλαζε το πρώτο τους παιδί καθώς άκουγε τα νέα του, ότι αυτό που μόλις βρήκαν «θα άλλαζε τη ζωή μας».

Λίγους μήνες αργότερα, γύρω στα Χριστούγεννα, ο Χάρντι και η ομάδα του οργάνωσαν ένα συνέδριο στη γηριατρική κλινική σε ένα νοσοκομείο στο Νότιγχαμ για να παρουσιάσουν τα ευρήματά τους στην Τζένινγκς και την οικογένειά της. Υπήρχε μια αδερφή, θυμάται ο Χάρντι, που έλεγε συνέχεια, «Δόξα τω Θεώ, μου έλειψα». Αλλά ήταν προφανές στον Χάρντι αφού πέρασε λίγο χρόνο μαζί της ότι δεν είχε. Όλοι οι άλλοι στην οικογένεια γνώριζαν ήδη ότι είχε την ασθένεια επίσης.

Η οικογένεια του Τζένινγκς ήταν ελαφρώς θρησκευόμενη, είπε ο Χάρντι. Έλεγαν συνέχεια ότι ίσως επιλέχθηκαν για να βοηθήσουν στην έρευνα. Ήταν στενοχωρημένοι αλλά περήφανοι για όσα είχαν συνεισφέρει — όπως θα έπρεπε, είπε ο Χάρντι.

Τον επόμενο Φεβρουάριο, ο Hardy και η ομάδα του δημοσίευσαν τα αποτελέσματά τους στο Nature , συνδέοντας τον κόσμο στην APP μετάλλαξη και η σημασία της. Η μορφή της νόσου του Αλτσχάιμερ που έχει η οικογένεια Τζένινγκς είναι σπάνια, επηρεάζοντας μόνο περίπου 600 οικογένειες παγκοσμίως. Τα άτομα με γονέα που φέρει τη μετάλλαξη έχουν 50% πιθανότητες να την κληρονομήσουν και να αναπτύξουν την πάθηση — εάν το κάνουν, είναι σχεδόν βέβαιο ότι θα την αναπτύξουν πριν από την ηλικία των 65 ετών.

Κανείς δεν ήξερε πόσο μακριά μπορεί να φτάνουν οι ομοιότητες μεταξύ του είδους της κληρονομικής νόσου του Αλτσχάιμερ του Τζένινγκς και της πολύ πιο κοινής μορφής όψιμης έναρξης που συνήθως εμφανίζεται μετά την ηλικία των 65 ετών. Ωστόσο, η ανακάλυψη ήταν ενδεικτική.

Το επόμενο έτος, σε ένα μακρύ Σαββατοκύριακο, ο Χάρντι και ο συνάδελφός του Τζέραλντ Χίγκινς πληκτρολόγησαν μια προοπτική ορόσημο που χρησιμοποίησε τον όρο «υπόθεση καταρράκτη αμυλοειδούς» για πρώτη φορά. «Έγραψα αυτό που νόμιζα ότι ήταν ένα απλό άρθρο που έλεγε, βασικά, εάν το αμυλοειδές προκαλεί την ασθένεια σε αυτή την περίπτωση, ίσως το αμυλοειδές να είναι η αιτία σε όλες τις περιπτώσεις», είπε ο Χάρντι. «Μόλις το πληκτρολόγησα, το έστειλα στο Science και το πήραν χωρίς καμία αλλαγή». Δεν προέβλεψε πόσο δημοφιλές θα γινόταν:Τώρα έχει αναφερθεί πάνω από 10.000 φορές. Αυτό και μια προηγούμενη ανασκόπηση που δημοσιεύτηκε από τον Dennis Selkoe, ερευνητή στην Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ και στο Brigham and Women's Hospital στη Βοστώνη, έγιναν θεμελιώδη έγγραφα για τη νέα υπόθεση του καταρράκτη αμυλοειδούς.

Κοιτάζοντας πίσω εκείνες τις πρώτες μέρες, «Νόμιζα ότι οι θεραπείες κατά του αμυλοειδούς θα ήταν σαν μια μαγική σφαίρα», είπε ο Χάρντι. "Σίγουρα δεν το σκέφτομαι τώρα. Δεν νομίζω ότι το σκέφτεται κανείς."

Διαρροές σακουλών οξέος

Οι ερευνητές άρχισαν σύντομα να συρρέουν για την ομορφιά και την απλότητα της υπόθεσης του καταρράκτη αμυλοειδούς και άρχισε να εμφανίζεται ένας συλλογικός στόχος να στοχεύσουν τις πλάκες και να απαλλαγούν από αυτές ως θεραπεία για τη νόσο του Αλτσχάιμερ.

Στις αρχές της δεκαετίας του 1990, το πεδίο έγινε «μονολιθικό στη σκέψη του», είπε ο Νίξον. Αλλά αυτός και κάποιοι άλλοι δεν πείστηκαν. Η ιδέα ότι το αμυλοειδές σκότωνε τους νευρώνες μόνο αφού εκκρινόταν και σχημάτιζε εναποθέσεις μεταξύ των κυττάρων του είχε λιγότερο νόημα από το ενδεχόμενο το αμυλοειδές να συσσωρεύεται μέσα στους νευρώνες και να τους σκοτώσει πριν απελευθερωθεί.

Αφού προτάθηκε η υπόθεση του καταρράκτη αμυλοειδούς, το πεδίο της έρευνας για το Αλτσχάιμερ έγινε «μονολιθικό στη σκέψη του», είπε ο Νίξον.

Karen Dias για το περιοδικό Quanta

Ο Νίξον ακολουθούσε το νήμα μιας διαφορετικής θεωρίας στην Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ. Εκείνη την εποχή, το Χάρβαρντ είχε μια από τις πρώτες τράπεζες εγκεφάλου στη χώρα. Όταν κάποιος πέθαινε και δώριζε τον εγκέφαλό του στην επιστήμη, κόβονταν σε φέτες και καταψύχονταν στους μείον 80 βαθμούς Κελσίου για μετέπειτα εξέταση. «Ήταν μια τεράστια επέμβαση», είπε ο Νίξον, και μια που έκανε το Χάρβαρντ κόμβο για την έρευνα για το Αλτσχάιμερ.

Μια μέρα, ο Νίξον άνοιξε ένα μικροσκόπιο και το στόχευσε σε ένα κομμάτι εγκεφάλου βαμμένο με αντισώματα κατά ορισμένων ενζύμων. Μέσα από το φως του μικροσκοπίου μπορούσε να δει ότι τα αντισώματα συγκεντρώνονταν σε πλάκες έξω από τα κύτταρα. Ήταν απίστευτα εκπληκτικό:Τα εν λόγω ένζυμα παρατηρήθηκαν συνήθως μόνο στα οργανίδια που ονομάζονται λυσοσώματα. "Αυτό μας υποδήλωνε ότι το λυσόσωμα ήταν ανώμαλο και διέρρεε αυτά τα ένζυμα", είπε ο Νίξον.

Ο Βέλγος βιοχημικός Christian de Duve, ο οποίος ανακάλυψε τα λυσοσώματα στη δεκαετία του 1950, τα αποκαλούσε μερικές φορές ως «σάκους αυτοκτονίας» επειδή παίζουν καθοριστικό ρόλο σε μια ζωτική (αλλά ελάχιστα κατανοητή εκείνη την εποχή) διαδικασία που ονομάζεται αυτοφαγία («αυτοφαγία»). Τα λυσοσώματα είναι κυστίδια μεμβράνης που συγκρατούν έναν όξινο πολτό ενζύμων που διασπούν απαρχαιωμένα μόρια, οργανίδια και οτιδήποτε άλλο δεν χρειάζεται πια το κύτταρο, συμπεριλαμβανομένων δυνητικά επιβλαβών πρωτεϊνών και παθογόνων παραγόντων. Η αυτοφαγία είναι μια βασική διαδικασία, αλλά είναι ιδιαίτερα κρίσιμη για τους νευρώνες, επειδή σε αντίθεση με όλα σχεδόν τα άλλα κύτταρα του σώματος, οι ώριμοι νευρώνες δεν διαιρούνται και δεν αντικαθίστανται. Πρέπει να μπορούν να επιβιώσουν για μια ζωή.

Μήπως τμήματα των γειτονικών νευρώνων εκφυλίζονταν και διέρρεαν τα ένζυμα; Οι νευρώνες κατέρρεαν εντελώς; Ό,τι κι αν συνέβαινε, άφησε να εννοηθεί ότι οι πλάκες δεν ήταν απλώς προϊόντα αμυλοειδούς που συσσωρεύεται στο χώρο μεταξύ των νευρώνων και τους σκοτώνει. Κάτι μπορεί να πηγαίνει στραβά μέσα στους ίδιους τους νευρώνες, ίσως ακόμη και πριν σχηματιστούν οι πλάκες.

Αλλά ο Selkoe και άλλοι συνάδελφοι στο Χάρβαρντ δεν συμμερίστηκαν τον ενθουσιασμό του Nixon για τα λυσοσωμικά ευρήματα. Δεν ήταν εχθρικοί απέναντι στην ιδέα και παρέμειναν όλοι συλλογικοί. Ο Nixon υπηρέτησε ακόμη και στην επιτροπή διατριβής για τον Tanzi, ο οποίος είχε ονομάσει την APP γονίδιο και ήταν ένας από τους πρώτους που το απομόνωσαν και που είχε γίνει ένθερμος υποστηρικτής της υπόθεσης του καταρράκτη αμυλοειδούς.

"Όλοι αυτοί οι άνθρωποι ήταν φίλοι... Απλώς είχαμε διαφορετικές απόψεις", είπε ο Νίξον. Υπενθυμίζει ότι έδωσαν συγχαρητήρια για τη δουλειά που έγινε καλά, αλλά με έναν τόνο, είπε, ότι "προσωπικά δεν πιστεύουμε ότι είναι τόσο σχετικό με το Αλτσχάιμερ όσο η ιστορία αμυλοειδούς-βήτα. Και ειλικρινά δεν μας ενδιαφέρει."

Δεν επιτρέπονται εναλλακτικές λύσεις

Ο Νίξον δεν ήταν ο μόνος που έτρεφε εναλλακτικές στην υπόθεση του καταρράκτη αμυλοειδούς. Μερικοί ερευνητές σκέφτηκαν ότι η απάντηση μπορεί να βρίσκεται στα μπερδέματα tau - μη φυσιολογικές δέσμες πρωτεϊνών μέσα στους νευρώνες που είναι επίσης χαρακτηριστικά της νόσου του Αλτσχάιμερ και ακόμη πιο στενά συνδέονται με τα γνωστικά συμπτώματα από τις αμυλοειδείς πλάκες. Άλλοι πίστευαν ότι η υπερβολική ή εσφαλμένη ανοσοποιητική δραστηριότητα μπορεί να προκαλεί φλεγμονή και να βλάπτει τον ευαίσθητο νευρικό ιστό. Άλλοι πάλι άρχισαν να υποψιάζονται δυσλειτουργίες στο μεταβολισμό της χοληστερόλης ή στα μιτοχόνδρια που τροφοδοτούν τους νευρώνες.

Όμως, παρά το εύρος των εναλλακτικών θεωριών, μέχρι τα τέλη της δεκαετίας του 1990, η υπόθεση του καταρράκτη αμυλοειδούς ήταν το ξεκάθαρο αγαπημένο του ιδρύματος βιοϊατρικής έρευνας. Οι χρηματοδοτικοί οργανισμοί και οι φαρμακευτικές εταιρείες άρχισαν να ρίχνουν δισεκατομμύρια στην ανάπτυξη θεραπειών κατά του αμυλοειδούς και κλινικών δοκιμών. Τουλάχιστον όσον αφορά τη σχετική χρηματοδότηση, οι εναλλακτικές λύσεις παρασύρθηκαν στο χαλί.

Merrill Sherman/Quanta Magazine

Αξίζει να σκεφτούμε γιατί. Αν και τα κύρια στοιχεία της υπόθεσης του αμυλοειδούς εξακολουθούσαν να αποτελούν κρυπτογράφηση, όπως από πού προήλθε το αμυλοειδές και πώς σκότωνε τους νευρώνες, η ιδέα ήταν κατά κάποιο τρόπο εξαιρετικά συγκεκριμένη. Έδειχνε σε ένα μόριο. έδειξε ένα γονίδιο. έδειξε μια στρατηγική:Απαλλαγείτε από αυτές τις πλάκες για να σταματήσετε την ασθένεια. Σε όλους όσους απελπίζονται να τερματίσουν τη δυστυχία της μάστιγας του Αλτσχάιμερ, προσέφερε τουλάχιστον ένα σχέδιο δράσης.

Αντίθετα, άλλες θεωρίες εξακολουθούσαν να είναι σχετικά άμορφες (σε μεγάλο βαθμό επειδή δεν είχαν τραβήξει τόση προσοχή). Αντιμέτωπες με την επιλογή είτε να κυνηγήσουν θεραπείες που βασίζονται στο αμυλοειδές είτε να επιδιώξουν ένα νεφελώδες κάτι περισσότερο από αμυλοειδές, οι ιατρικές και φαρμακευτικές κοινότητες έκαναν αυτό που φαινόταν σαν τη λογική επιλογή.

«Υπήρξε ένα είδος δαρβινικού ανταγωνισμού ιδεών σχετικά με το ποιες θα δοκιμαστούν», είπε ο Χάρντι, «και η υπόθεση του αμυλοειδούς κέρδισε».

Μεταξύ 2002 και 2012, το 48% των υπό ανάπτυξη φαρμάκων για το Alzheimer και το 65,6% των κλινικών δοκιμών επικεντρώθηκαν στο αμυλοειδές-βήτα. Μόλις το 9% των φαρμάκων στόχευαν στα tau tangles, τους μόνους στόχους εκτός από το αμυλοειδές που θεωρήθηκαν πιθανές αιτίες της νόσου. Όλα τα υπόλοιπα υποψήφια φάρμακα στόχευαν στην προστασία των νευρώνων από τον εκφυλισμό σε μαξιλάρι έναντι των επιπτώσεων της νόσου μετά την έναρξη της. Εναλλακτικές λύσεις στην υπόθεση του καταρράκτη αμυλοειδούς ήταν ελάχιστα στην εικόνα.

Μακάρι τα φάρμακα που εστιάζουν στο αμυλοειδές να είχαν αποτέλεσμα.

Στο εργαστήριό του στο Ινστιτούτο Ψυχιατρικής Έρευνας Nathan S. Kline, ο Nixon και ο συνάδελφός του Philip Stavrides εξετάζουν εικόνες μικροσκοπίας του εγκεφαλικού ιστού του Αλτσχάιμερ.

Karen Dias για το περιοδικό Quanta

Ναρκωτικά και διαλυμένες ελπίδες

Δεν χρειάστηκε πολύς χρόνος για να αρχίσουν να εμφανίζονται απογοητευτικά αποτελέσματα από τις δοκιμές φαρμάκων και τις πειραματικές δοκιμές της υπόθεσης του αμυλοειδούς. Το 1999, η φαρμακευτική εταιρεία Elan δημιούργησε ένα εμβόλιο που προοριζόταν να εκπαιδεύσει το ανοσοποιητικό σύστημα να επιτίθεται στην πρωτεΐνη αμυλοειδούς. Ωστόσο, η εταιρεία διέκοψε τη δοκιμή το 2002, επειδή ορισμένοι ασθενείς που έλαβαν το εμβόλιο ανέπτυξαν επικίνδυνη εγκεφαλική φλεγμονή.

Τα επόμενα χρόνια, αρκετές εταιρείες εξέτασαν τις επιδράσεις των συνθετικών αντισωμάτων κατά του αμυλοειδούς και διαπίστωσαν ότι δεν προκάλεσαν αλλαγές στη γνωστική λειτουργία στους ασθενείς με Αλτσχάιμερ που τα έλαβαν. Άλλες δοκιμές φαρμάκων στόχευσαν στα ένζυμα που διέσπασαν το αμυλοειδές-βήτα από τη μητρική πρωτεΐνη APP και μερικές προσπάθησαν να καθαρίσουν τις υπάρχουσες πλάκες στον εγκέφαλο των ασθενών. Κανένα από αυτά δεν λειτούργησε όπως αναμενόταν.

Μέχρι το 2017, 146 υποψήφιοι φάρμακα για τη θεραπεία της νόσου του Αλτσχάιμερ είχαν κριθεί ανεπιτυχείς. Μόνο τέσσερα φάρμακα είχαν εγκριθεί και αντιμετώπιζαν τα συμπτώματα της νόσου και όχι την υποκείμενη παθολογία της. Τα αποτελέσματα ήταν τόσο απογοητευτικά που το 2018, η Pfizer αποσύρθηκε από την έρευνα για το Αλτσχάιμερ.

Μια ανασκόπηση του 2021 που συνέκρινε τα αποτελέσματα 14 από τις κύριες δοκιμές επιβεβαίωσε ότι η μείωση του εξωκυτταρικού αμυλοειδούς δεν βελτίωσε σημαντικά τη γνωστική λειτουργία. Υπήρξαν επίσης αποτυχίες σε δοκιμές που επικεντρώθηκαν σε στόχους διαφορετικούς από το αμυλοειδές, όπως η φλεγμονή και η χοληστερόλη, αν και υπήρξαν πολύ λιγότερες δοκιμές για αυτές τις εναλλακτικές λύσεις, και επομένως πολύ λιγότερες αποτυχίες.

«Ήταν τόσο θλιβερό», είπε η Jessica Young, αναπληρώτρια καθηγήτρια στο Πανεπιστήμιο της Ουάσιγκτον. Καθώς περνούσε από το σχολείο, αρχικά ακολουθούσε την κυτταρική βιολογία, μετά τη νευροβιολογία και, τέλος, την έρευνα για το Αλτσχάιμερ συγκεκριμένα, παρακολούθησε την κλινική δοκιμή μετά την αποτυχία της κλινικής δοκιμής. Ήταν «απογοητευτικό για τους νεότερους επιστήμονες που ήθελαν πραγματικά να προσπαθήσουν να κάνουν τη διαφορά», είπε. "Λοιπόν, πώς θα το ξεπεράσουμε αυτό; Δεν λειτουργεί."

Ωστόσο, υπήρχε ένα σύντομο φωτεινό σημείο. Το 2016 μια πρώιμη δοκιμή του aducanumab, ενός φαρμάκου που αναπτύχθηκε από την Biogen, έδειξε υπόσχεση για τη μείωση των αμυλοειδών πλακών και την επιβράδυνση της γνωστικής έκπτωσης των ασθενών με Αλτσχάιμερ, ανέφεραν οι συγγραφείς στο Nature .

Αλλά το 2019 η Biogen έκλεισε την κλινική δοκιμή φάσης 3, λέγοντας ότι το aducanumab δεν λειτούργησε. Το επόμενο έτος, αφού ανέλυσε εκ νέου τα δεδομένα και κατέληξε στο συμπέρασμα ότι το aducanumab λειτούργησε τελικά σε μία από τις δοκιμές — σε μέτρια επίπεδα, σε ένα υποσύνολο ασθενών — η Biogen ζήτησε έγκριση για το φάρμακο από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων.

Ο FDA ενέκρινε το aducanumab το 2021 λόγω των αντιρρήσεων των επιστημονικών συμβούλων του, οι οποίοι υποστήριξαν ότι τα οφέλη του φαίνονταν πολύ οριακά για να αντισταθμίσουν τους κινδύνους του. Ακόμη και αρκετοί ερευνητές που ήταν πιστοί στην υπόθεση του αμυλοειδούς εξοργίστηκαν με την απόφαση. Η Medicare αποφάσισε να μην καλύψει το κόστος του φαρμάκου, έτσι τα μόνα άτομα που λαμβάνουν aducanumab βρίσκονται σε κλινικές δοκιμές ή μπορούν να το πληρώσουν από την τσέπη τους. Μετά από τρεις δεκαετίες παγκόσμιας έρευνας που επικεντρώθηκε κυρίως στην υπόθεση του αμυλοειδούς, το aducanumab είναι το μόνο εγκεκριμένο φάρμακο που στοχεύει στην υποκείμενη νευροβιολογία να επιβραδύνει την εξέλιξη της νόσου.

«Μπορείς να έχεις την πιο όμορφη υπόθεση, αλλά αν δεν παίζει με θεραπευτική αποτελεσματικότητα, τότε δεν αξίζει τίποτα», είπε ο Νίξον.

"Μόνο ένα ακόμη πείραμα"

Φυσικά, οι αποτυχίες των κλινικών δοκιμών δεν σημαίνουν απαραίτητα ότι η επιστήμη στην οποία βασίζονται είναι άκυρη. Στην πραγματικότητα, οι υποστηρικτές της υπόθεσης του αμυλοειδούς έχουν υποστηρίξει συχνά ότι πολλές από τις θεραπείες που επιχειρήθηκαν θα μπορούσαν να έχουν αποτύχει επειδή οι ασθενείς που εγγράφηκαν στις δοκιμές δεν έλαβαν τα φάρμακα κατά του αμυλοειδούς αρκετά νωρίς στην εξέλιξη της νόσου τους.

Το πρόβλημα με αυτή την άμυνα είναι ότι εφόσον κανείς δεν γνωρίζει με βεβαιότητα τι προκαλεί τη νόσο του Αλτσχάιμερ, δεν υπάρχει τρόπος να γνωρίζουμε πόσο έγκαιρες πρέπει να γίνουν οι παρεμβάσεις. Παράγοντες κινδύνου μπορεί να προκύψουν όταν είστε 50 ετών ή όταν είστε 15. Εάν συμβαίνουν πολύ νωρίς στη ζωή, είναι οριστικές αιτίες μιας κατάστασης που εμφανίζεται δεκαετίες αργότερα; Και πόσο χρήσιμη μπορεί να είναι μια πιθανή θεραπεία εάν χρειάζεται να συνταγογραφηθεί τόσο έγκαιρα;

«Η υπόθεση του αμυλοειδούς έχει εξελιχθεί με την πάροδο του χρόνου, έτσι ώστε κάθε φορά που υπάρχει ένα νέο σύνολο ευρημάτων που αμφισβητεί κάποια πτυχή της, μεταμορφώνεται σε μια διαφορετική υπόθεση», είπε ο Νίξον. Αλλά η θεμελιώδης προϋπόθεση, ότι οι εξωκυτταρικές αμυλοειδείς πλάκες είναι το έναυσμα για όλες τις άλλες παθολογίες, παρέμεινε η ίδια.

Στον Small, έναν ερευνητή που εργάζεται σε εναλλακτικές θεωρίες, μερικοί από τους υποστηρικτές του καταρράκτη αμυλοειδούς που συνεχίζουν να κρατούν την ανάσα τους για ενθαρρυντικά αποτελέσματα έχουν «μετακομίσει από απαθείς επιστήμονες σε λίγο πιο ιδεολόγους και θρησκευόμενους», είπε. «Βρίσκονται σε αυτό το είδος του αυτοεκπληρούμενου κόσμου του πάντα «μόνο ένα ακόμα πείραμα». Δεν έχει επιστημονικό νόημα.»

Επιπλέον, ο Small σημειώνει ότι ενώ οι δοκιμές φαρμάκων παραπαίουν, νέα επιστημονικά ευρήματα ανοίγουν τρύπες και στη θεμελιώδη υπόθεση. Οι μελέτες νευροαπεικόνισης, για παράδειγμα, επιβεβαίωναν προηγούμενα ευρήματα αυτοψίας ότι ορισμένοι άνθρωποι που πέθαναν με εκτεταμένες εναποθέσεις αμυλοειδούς στον εγκέφαλό τους δεν έπασχαν ποτέ από άνοια ή άλλα γνωστικά προβλήματα.

The failures also lend more significance to an “anatomical mismatch” that Alzheimer noted more than a hundred years ago:The two brain regions where the neural pathology of Alzheimer’s disease starts — the hippocampus and the nearby entorhinal cortex — generally show the least accumulation of amyloid plaques. Instead, amyloid plaques first get deposited in the frontal cortex, which gets involved in later stages of the disease and doesn’t show a lot of cell death, Small said. Decades can pass between the first appearance of amyloid and tau deposits and the neural death and cognitive decline seen in the disease — which raises questions about the causal connection between them.

The hypothesis took another hit last July when a bombshell article in Science revealed that data in the influential 2006 Nature paper linking amyloid plaques to cognitive symptoms of Alzheimer’s disease may have been fabricated. The connection claimed by the paper had convinced many researchers to keep pursuing amyloid theories at the time. For many of them, the new exposé created a “big dent” in the amyloid theory, Patira said.

Merrill Sherman/Quanta Magazine

Merrill Sherman/Quanta Magazine

Aisen acknowledges that science should encourage researchers to take different approaches. “But of course, in academic medicine and in commercial science, everybody has a lot riding on the outcome,” he said. “Careers are dependent upon the answer.”

And there was a lot riding on the amyloid hypothesis. It takes on average more than a decade and $5.7 billion to develop a single drug for Alzheimer’s disease. “Pharmaceutical companies are not shy in saying that they’ve invested many billions of dollars in this,” Nixon said.

Perhaps because of those heavy commitments and the near lock that the amyloid hypothesis had on public attention, some researchers faced pressure to accept it even after its unsuccessful track record was clear.

When Travaglini was a first-year graduate student at Stanford University in 2015, he was drawn to Alzheimer’s research as a focus for his doctoral thesis. It felt like a natural choice:His grandmother had been officially diagnosed with the disease, and he had already spent dozens of hours scouring the medical literature for information that might help her. He sought out the advice of two professors who were teaching a cell biology class he was taking.

“They were like, ‘Don’t even focus your class project on that,’” Travaglini said. They assured him that Alzheimer’s was basically already solved. “It’s going to be amyloid,” he remembers them saying. “There’s going to be anti-amyloid drugs that are going to work in the next two or three years. Don’t worry about it.”

Travaglini then went to a third professor who also told him to steer clear of Alzheimer’s, not because it was going to be solved but because “it’s just too complicated.” Tackle Parkinson’s instead, the professor said:Scientists had a much better sense of that disease, and it was a much simpler problem.

Travaglini shelved his plans to work on Alzheimer’s disease and instead did his thesis on mapping the lung.

Researchers who were already committed to non-amyloid approaches to Alzheimer’s say that they ran into a lot of resistance. There were many people who “suffered under the yoke of the amyloid people,” Small said. They couldn’t get grants or funding — and they were, in general, discouraged from pursuing the theories they really wanted to pursue.

“It was frustrating trying to get different stories out there,” Weaver said. It’s been “an uphill struggle” to get funding for his non-amyloid work.

When George Perry, a professor at the University of Texas, San Antonio put forth his theories that amyloid was coming from inside the neurons, “everybody hated it,” he said. “I discontinued the work because I couldn’t get funding for it.”

“There isn’t some great conspiracy or anything” to ban alternative approaches, said Rick Livesey, a professor of stem cell biology at University College London. But he notes that “there are some issues around innovation in dementia research.”

In 2016, Christian Behl, a professor of biochemistry at the University Medical Center of the Johannes Gutenberg University of Mainz in Germany, took the bold step of organizing a meeting called “Beyond Amyloid,” an open-ended discussion of new ideas about the causes of Alzheimer’s disease. “I personally got quite some criticism from different colleagues out of the amyloid fields that disliked the idea to do such a meeting,” he said.

Enlarged Endosomes

Despite the obstacles, some non-amyloid-cascade research did make landmark progress during the early 2000s. In particular, a critical finding around the turn of the millennium reinvigorated interest in the lysosomal explanation.

Anne Cataldo, a postdoctoral fellow in Nixon’s lab, was studying the properties of organelles called endosomes in Harvard’s donated brains. Endosomes are a highly dynamic network of vesicles that sit under the cell membrane and aid lysosomes. Their job is to take in proteins and other materials from outside the cell, sort them, and ship them where they need to go — sometimes to the lysosomes for autophagy. (Think of endosomes as a cell’s version of FedEx, said Young.)

Cataldo noticed that in the brains from Alzheimer’s patients, the endosomes in neurons were abnormally large, as though the endosomes were struggling to process the proteins they were picking up. If molecules slated for destruction don’t get labeled, recycled or shipped properly, that disruption of the endosomal-lysosomal pathway can trigger a cascade of problems both inside and outside cells. (Imagine unsorted, undelivered packages piling up in the fleet of FedEx trucks.)

The endosome enlargement might have seemed like just a consequence of the increasing brain pathology except for two important points:It didn’t happen in the brains of people with other neurodegenerative diseases that they examined, only Alzheimer’s. And the enlargement started happening before amyloid plaques were deposited.

“That finding was very pivotal,” Nixon said.

Furthermore, Cataldo showed that the endosomes were enlarged in people who did not yet have symptoms of Alzheimer’s but who carried a mutation, APOE4 , that affected how their body handles cholesterol. APOE4 is the most significant genetic risk factor ever found for late-onset Alzheimer’s. (It’s the mutation that the actor Chris Hemsworth, famous as the movie superhero Thor, recently learned that he carries.) People who have one copy of APOE4 have a two- to threefold elevated risk of developing Alzheimer’s; people like Hemsworth who have two copies have an eight-to twelvefold elevated risk.

Cataldo, Nixon and their colleagues published their findings in 2000. Since then, evidence has implicated lysosomal disruptions in problems ranging from neurodegenerative diseases to “lysosomal storage diseases,” in which toxic molecules pile up in lysosomes instead of breaking down. It was also discovered that when APP is cleaved to make amyloid-beta in neurons, it happens inside their endosomes. And studies have shown that the endosomal-lysosomal system routinely starts to slow down and malfunction in aging cells — a fact that has made these organelles into hot topics for longevity research.

Nixon suspects that the endosomal-lysosomal pathway, the amyloid cascades, neuroinflammation and other processes all contribute to Alzheimer’s as elements of a disease model that he sometimes calls “the elephant.”

Karen Dias for Quanta Magazine

Cataldo died in 2009, and work on endosomes in Nixon’s lab and with his collaborators stalled. But Small and his team were knee-deep in this research area at the time. In 2005, they found evidence that in certain endosomes, a complex of proteins known as a retromer might be malfunctioning in Alzheimer’s disease and triggering endosomal traffic jams that cause amyloid to accumulate in neurons.

The Persuasive Power of Genetics

Just as the genetics experiments in Hardy’s lab and others first helped propel the amyloid cascade hypothesis to prominence, genetics did something similar for the alternative hypotheses over the past 15 years. “Genetics is definitely seen as the anchor for people to try and make sense of stuff,” Livesey said.

Starting in 2007, massive statistical studies of the genome identified dozens of new genetic risks for Alzheimer’s. These genes were generally far weaker in their effects than APOE4 , but they all increased the likelihood that someone might develop Alzheimer’s. They also directly connected the late-onset forms of the disease to multiple biochemical pathways in cells, including the immune system, cholesterol metabolism and the endosomal-lysosomal system. Many of these genes were also among the earliest to become active in Alzheimer’s disease. These discoveries were when others started to believe “this is meaningful,” Nixon said.

The endosomal-lysosomal hypothesis was not only becoming more concrete; it was looking increasingly likely to be an essential piece of the Alzheimer’s puzzle.

Supporters of the amyloid cascade hypothesis, however, still believe the genetics are on their side. The only three genes known to directly cause Alzheimer’s, rather than just increasing the risk for it, are for the proteins APP (the bane of the Jennings family), presenilin 1 and presenilin 2 — and mutations in all three of them cause pileups of amyloid.

“Anybody who looks at that and says amyloid is not causative is just either hiding their head in the ground, or they’re being disingenuous,” Tanzi said. “Genetics will set you free.”

But studies have also suggested that those genes could be involved in ways that don’t depend on the amyloid hypothesis. For example, in 2010, Nixon and his team reported that mutations in presenilin 1 disrupted lysosomal function. Evidence also suggested that all three causal genes are involved in making endosomes swell.

The debates about what the findings mean are still fierce, but many researchers in the Alzheimer’s field are feeling a rumbling beneath their feet as the field shifts toward the idea that “amyloid is not unimportant, but it’s not the only thing,” Nixon said. “Now there’s a sufficient number of people [on board] that I think the message is, ‘Do your own thing now.’”

Flowers of Dementia

On Nixon’s desk is a copy of the June issue of Nature Neuroscience , and next to it a mug that has the issue’s cover printed on it, given to him by the lead author of the study.

In the cover feature of that issue, Nixon and his team reported one of the most powerful pieces of evidence yet that the simple version of the amyloid hypothesis is wrong and that something deeper within neurons is fundamentally malfunctioning. If their findings in mice and a handful of human tissues hold true in follow-up studies, they could critically change our understanding of the origins of Alzheimer’s disease.

Using a novel probe, they fluorescently labeled lysosomes involved in autophagy in mice that had been genetically induced to develop Alzheimer’s disease. The probe allowed the researchers to watch the disease progress in living mice under a giant confocal microscope. The first of the resulting micrographs was “the most spectacular image that we’ve ever collected,” Nixon said. “It was so out of the realm of anything I had seen.” It showed structures in the brain that looked like flowers.

These “flowers” turned out to be neurons bulging with toxic accumulations of proteins and molecules. After a contest among the team members, the team decided to name these neurons “PANTHOS,” from the ancient Greek word for flower (ánthos) with an added “p” for poison.

Nixon and his group discovered that lysosomal dysfunctions can cause diseased neurons to erupt into structures they called PANTHOS. In micrographs, PANTHOS neurons look astonishingly like flowers, but they are dying cells.

Ju-hyun Lee

Further work revealed that the PANTHOS neurons were products of autophagy gone wrong. Normally in autophagy, highly acidic lysosomes carrying digestive enzymes fuse with vesicles carrying waste. The fusion results in a structure known as an autolysosome, in which the waste is digested and then recycled into the cell. In mice with Alzheimer’s, however, the autolysosomes were swelling with accumulations of amyloid-beta and other waste proteins. The lysosomes and autolysosomes were not acidic enough for the enzymes to digest the waste.

The neurons kept making more and more autolysosomes, each of which grew bigger and bigger. Soon they were poking into the cell membrane, pushing it outward to form the “petals” of the flower shapes that Nixon had seen. Engorged autolysosomes also accumulated in the center of the neuron, fusing with the organelles there and forming piles of amyloid fibrils that started to look like plaques.

Eventually, the autolysosomes burst and released their toxic enzymes, damaging and slowly killing the cell. The dead cell’s contents then leaked into the surrounding space — and started poisoning nearby cells, which in turn also became PANTHOS neurons before exploding. Microglia, cells that are part of the brain’s immune system, swooped in to clean up the mess, but in the process they also started damaging nearby neurons.

Nixon and his co-workers also realized something else:With traditional staining and imaging methods, the masses of proteins accumulating in the autolysosomes inside PANTHOS neurons would have looked exactly like classic amyloid plaques outside of cells. The extracellular amyloid plaques weren’t killing the cells — because the cells were already dead.

Their discovery implied that anti-amyloid therapies would be futile. “It’s like trying to cure a disease in someone who’s buried in the cemetery,” Nixon said. “Removing the plaque is removing the tombstone.”

Because their initial findings were in mice, the team searched for similar PANTHOS neurons in human samples. Knowing what to look for, they found them easily. Sitting at the controls of the confocal microscope that filled half of a dark and dusty room in Nixon’s lab, the research scientist Philip Stavrides toggled the field of focus up and down over one of the human Alzheimer’s brain samples. Bright bursts of the greens, reds and blues of the poisonous “flowers” filled the microscope’s screen.

Merrill Sherman/Quanta Magazine

“It is really a very interesting paper, and a step closer to the cause,” said Charlotte Teunissen, a professor of neurochemistry at the Amsterdam University Medical Centers. Understanding the mechanisms of early disruptions in Alzheimer’s disease could help not only in developing drugs, but also in identifying biomarkers, she added. The paper “was exceptional,” said Perry.

People have long debated which form of amyloid is most toxic and where it does the most damage, and this study provided ample evidence that intracellular amyloid may play an important role in the disease, Aisen said. What could be interesting now, he said, would be for neuropathologists to check how frequently and extensively these abnormalities appear in Alzheimer’s brains. For drug therapy research, he thinks there’s now “all the more reason to continue exploring small molecules that can penetrate into the cell and actually inhibit the enzymes that generate the amyloid-beta.”

Since the PANTHOS paper was published, Nixon and his team may have discovered why the lysosomes in Alzheimer’s patients are not acidifying properly. When APP is being digested in the endosome, one of the byproducts is amyloid-beta, but another one is a protein called beta-CTF. Too much beta-CTF inhibits the lysosome’s acidification system. Beta-CTF could therefore be another important potential target for drug development that has generally been ignored, Nixon said.

All the Parts of the Elephant

A week after he published the PANTHOS paper, Nixon and several other researchers were awarded the Oskar Fischer Prize, an award given at the University of Texas, San Antonio for novel ideas that gaze beyond prevailing theories of Alzheimer’s disease.

The award was originally intended to be for the one person who came up with the most comprehensive explanation of the causes of Alzheimer’s disease. But the founders eventually broke it up into multiple prizes “because it’s impossible to capture every different aspect” of such a complex disease, Nixon said.

Nixon won for his description of problems in the ability of endosomes to traffic proteins and lysosomes to clear proteins. Others won for their work on abnormalities in cholesterol metabolism, mitochondria, neural stem cells and neuron identities.

The hypothesized sequence of events in the pathology is murky; various arguments can be made for what comes first, second or third. But all the dysfunctional pathways — involving the endosomes and lysosomes, the immune system, cholesterol metabolism, mitochondria, neural stem cells and the rest — might be intertwined pieces of a single gigantic puzzle.

“They, in my mind, can all be integrated into one entity, which I call the elephant,” Nixon said. Endosomal-lysosomal dysfunctions, for example, could easily influence all the other pathways and send disruptions rippling throughout individual cells and the brain. But if the dysfunctions are intertwined, there might not be a single definitive trigger for Alzheimer’s disease.

Other researchers are also beginning to see Alzheimer’s disease less as a single discrete disorder than as an assortment of processes that go wrong together. If that’s true, treatments that target just one protein in this cascade, such as amyloid, might not have much of a therapeutic benefit. But a cocktail of drugs — say, one that targets the elephant’s legs, one that targets its tail and one that targets its trunk — might be enough to knock the animal down.

Nixon hopes to uncover the proteins other than amyloid that play a major role in endosomal-lysosomal dysfunction.

Karen Dias for Quanta Magazine

Still, too many people insist on casting the debate over what causes Alzheimer’s as an either-or problem, Nixon said. They chide him, arguing that his beliefs about the importance of the endosomal-lysosomal mechanism must mean that he doesn’t believe amyloid-beta has any role in the disease. “It’s like you can’t hold two relevant ideas in juxtaposition,” he said.

In Alzheimer’s disease, amyloid-beta may be one killer, but there could be a range of toxic accumulating proteins that are equally important in killing the cell, he said. Amyloid-beta is like a banana peel in a garbage can. “There’s a whole host of other garbage that might be even more disgusting than the banana peel,” Nixon said.

Small agrees that it could make the most sense for the endosomal-lysosomal hypothesis, the neuroinflammation hypothesis and the amyloid cascade hypothesis to combine at some point into one larger theory. “You can Occam’s-razor this,” he said.

The implications of taking this broader perspective could reach beyond the Alzheimer’s field. Clues gleaned from Alzheimer’s could help our understanding of other neurodegenerative disorders, such as Parkinson’s disease and amyotrophic lateral sclerosis (ALS, or Lou Gehrig’s disease) — and aging. The reverse could also apply:Weaver often reads the ALS and Parkinson’s literature as well, hoping that their insights “will flip over to our world,” he said.

New Drugs, New Theories

Enthusiasm for explanations beyond the amyloid cascade hypothesis doesn’t mean that people have lost interest in the anti-amyloid drugs now being tested. Aisen and many other researchers are still optimistic that we can build on the moderate success of lecanemab. Even if the drugs address only part of what’s wrong in Alzheimer’s disease, any improvement could be a lifeline for patients.

“Patients need something,” Weaver said. “And I really hope that one of these [ideas] turns out to be right.”

After so many years of drug failures, the lecanemab results were welcome news for Hardy. He flew from London to San Francisco so he could be present when the results were presented at the end of November at the Clinical Trials on Alzheimer’s Disease conference. He could have watched the results from home online, but he wanted to be part of the excitement and “to hear what other people think of the results.”

Even though Hardy helped to launch the amyloid cascade hypothesis decades ago and still believes in its power, he has also always been extremely receptive to evolving ideas.

In 2013, Hardy and his team discovered that mutations in a gene involved in the immune system could increase the risk of developing late-onset Alzheimer’s disease. Since then, he has shifted the focus of his lab to studying microglia. He suspects that amyloid deposits might activate microglia directly to cause damaging inflammation.

To many researchers, the immune system offers an appealingly flexible explanation for Alzheimer’s, one that fits with both the amyloid hypothesis and other ideas. A report in the July 2020 issue of The Lancet listed the variety of known risk factors for dementia, ranging from air pollution to repetitive head trauma to systemic infections. “I mean, it goes on and on,” Weaver said. “They’re different as night and day.”

The thread that connects them, he continued, is the immune system. If you bang your head and damage tissues, the immune system steps in to clean up the mess; if you get infected by a virus, your immune system wakes up to fight it; air pollution activates the immune system and causes inflammation. Studies have shown that even social isolation can lead to inflammation of the brain, and depression is a known risk factor for dementia, Weaver said.

The immune system is also intimately connected to the lysosomal system. “How cells use the lysosomal pathway to internalize, degrade or recycle proteins is critical to how a neuroimmune response may occur,” Young said.

But the endosomal-lysosomal network is also very finely tuned and has a multitude of moving parts that work differently in different types of cells. That makes it trickier to target, Young said. Still, she’s hopeful that there will be a burst of new clinical trials targeting this network in the next few years. Young, Small and Nixon are all working on targeting different aspects of this network.

Part of the allure of the amyloid cascade hypothesis was that it offered a simple solution to Alzheimer’s disease. Some of these other hypotheses bring in extra layers of complexity, but it’s a complexity that scientists — and a growing number of startups — now seem willing to tackle.

Waiting for Relief

Travaglini went back to Alzheimer’s research at a late stage of his doctoral work. In October 2021, he started at the Allen Institute, sifting through slices of brain samples from people who had died of the disease. He and his team are compiling the Seattle Alzheimer’s Disease Cell Atlas — a reference that will detail the effects of the disease on the brain’s diverse mix of cells. As part of that work, they are analyzing changes in the activity of more than a hundred kinds of cells in the cortex during the progression of Alzheimer’s disease.

“The cellular face of the disease is so important, because it puts all of these molecular changes and hypotheses into the context of the cell that they’re actually occurring in,” Travaglini said. If you put amyloid or tau protein on cells in a dish, the cells start to deteriorate and die. “But it’s not been so clear how different kinds of cells are changing.”

His work has already turned up interesting insights, such as the fact that the neurons most vulnerable to the disease are those that have made extra-long connections across the cortex of the brain — where much of our cognitive ability arises. Something about that type of cell could make it more susceptible to the disease, he said.

Travaglini and his co-workers have also seen an increase in the number of cells such as microglia, adding even more evidence to the idea that neuroinflammation is a major part of the process. They have also already uncovered a number of genes that are expressed improperly in the brains of people with Alzheimer’s disease, including genes linked to the lysosomal-endosomal network. Eventually, their work could help to uncover the timing of when things go wrong in specific cells, teasing apart one of the greatest mysteries of the disease.

Kyle Travaglini, his brother Colin, his grandmother and his grandfather.

Courtesy of Kyle Travaglini

Travaglini has tried to visit his grandparents as often as possible. A while ago, his grandmother needed to be moved into an assisted-living memory home; his grandfather went too. “He wanted to be with her,” Travaglini said.

They were constant companions since they met in Philadelphia in college; they married more than 60 years ago in Japan, where he was stationed for military service. It has always been hard on him to see her slip away, but it became even harder recently when he too was diagnosed with dementia, although not Alzheimer’s. He would speak lovingly of her, but then add “she doesn’t really like me anymore,” Travaglini said. The family would remind him that wasn’t true, that it was the disease.

Early in the morning of December 1, Travaglini’s grandmother died. She was 91.

Her Alzheimer’s had progressed too far for her to understand what her grandson was working on, but his grandfather at least had a chance to know that Travaglini pursued research in the dementia fields. “He was really proud of that,” Travaglini said.

Family support matters to researchers like Travaglini in more ways than one. Millions of families are volunteering to help test new drugs and new ideas to advance understanding of Alzheimer’s disease, knowing full well that the results likely won’t materialize soon enough to help them.

Until effective treatments are found, Patira will continue to treat the dementia patients in her care by holding their hands through the journey and helping them navigate their evolving relationships with their families. Her patients’ biggest fear is that they will no longer be able to recognize their grandchildren. “That’s painful to think for yourself,” she said. “And that’s painful to think for the loved ones.”

Research in the field, now more open to other alternatives, will continue to move along, with both good and bad news. “Even if the studies don’t work, you learn something from the failures,” Patira said. “It’s frustrating as a clinician, but it’s good for science.”

‘Carol Knew the Implications’

Shortly after Hardy’s discovery that the APP gene was why her family was so afflicted with Alzheimer’s, Carol Jennings quit her job as a teacher to work full-time supporting and advocating for Alzheimer’s disease research. In the following decades, she worked closely with Hardy and then with other researchers at University College London.

Jennings never took the genetic test for the APP mutation that led to her father, three aunts and an uncle — five out of the 11 people in her family — developing Alzheimer’s disease. “She didn’t think it was worthwhile, because there was nothing that we could do,” said Stuart Jennings, Carol’s husband, who is a Methodist minister and historian. “She would say, ‘I could get run over by a bus tomorrow; why worry about something that’s going to happen in 30 years’ time?’” Their two children have likewise not been tested.

In 2012, Carol Jennings was diagnosed with Alzheimer’s disease. She was 58 years old.

Carol Jennings is one of the very small fraction of people whom researchers can look at and say exactly why her brain has deteriorated. The brains of the vast majority of Alzheimer’s patients, whose disease isn’t tied to a specific gene, are more open to interpretation.

“The interesting thing is that the early symptoms were [that] the things that she did badly got worse,” Stuart Jennings said. “We all used to joke she could get lost going from the bedroom to the bathroom.” Eventually, that became literally true. She had always procrastinated, but she became very last-minute.

Then the things she was good at, like packing and organizing, started to deteriorate. It took years for her to get a formal diagnosis, but once she did, it was traumatic for the first couple of days, Stuart said:“Carol knew what the implications were.”

So she started giving instructions. When she dies, she told Stuart, her brain must be donated to the brain bank run by the team at University College London, as the brains of her other afflicted family members have been. She told him that he didn’t have to keep her at home if he couldn’t cope, but he must keep her clean. All the little details were ironed out. “She was brilliant. She got it all organized. I just supported her, really,” Stuart said.

He has managed to keep her at home, and UCL researchers continue to follow the Jennings family. Carol and Stuart’s son John works closely with them now, too.

As he spoke over Zoom, Stuart sometimes patted Carol’s head from his seat beside her, as she lay in bed with a cold. Because of her Alzheimer’s, she can’t get out of bed or talk anymore other than to give yes or no answers to certain prompts. During the conversation, she drifted in and out of sleep — but when she was awake and watching the interview, it didn’t feel as though she was silent.

Maybe in those moments some part of her was back onstage lecturing about Alzheimer’s disease, stringing words together with ease, inspiring and awing an audience. In her talks, she would stress the idea that “this is about families, not about test tubes and labs,” Stuart said. “That was quite powerful, I think, for the drug reps to hear.”

Carol wasn’t bothered that disease-altering treatments didn’t arrive in time to help her — to her, that was a small point. “Carol’s always worked on the principle that it’s for the children and for the next generations,” Stuart said.

Correction: December 8, 2022

This article initially credited the wrong photographer for the photos of Ralph Nixon. Those photos were taken by Karen Dias for Quanta Magazine.