Μικτές πληθυσμοί:Πώς να διορθώσετε την προκατάληψη των προγόνων στις μελέτες γενετικής συσχέτισης
Οι μικτοί πληθυσμοί αποτελούν μια ιδιαίτερη πρόκληση στις μελέτες γενετικής συσχέτισης λόγω των διαφορετικών αναλογιών συνεισφοράς δύο ή περισσότερων προγόνων. Στον κλασικό σχεδιασμό των μελετών περιπτώσεων ελέγχου, οι συχνότητες αλληλόμορφων μεταξύ ασθένειας και υγιών ατόμων συγκρίνονται. Ωστόσο, ψευδείς συσχετίσεις που δεν σχετίζονται με αιτιώδεις τόπους μπορεί να ληφθεί με μη μετρημένη πληθυσμιακή υποδομή. Το ζήτημα των μη παρατηρηθέντων συγχυτικών επιδράσεων εμφανίζεται όταν ο πληθυσμός που ερευνήθηκε αποτελείται από πολλούς προγονικούς υποπληθυσμούς με διαφορετικές συχνότητες αλληλόμορφων και τον κίνδυνο ασθένειας που δεν αντιπροσωπεύεται εξίσου σε περιπτώσεις και ελέγχους. Αυτή η προκατάληψη στις συχνότητες των αλληλόμορφων μπορεί να οδηγήσει σε ψευδώς θετικούς συσχετισμούς κατά τη διάρκεια στατιστικών αναλύσεων.
Ο πιο συνηθισμένος τρόπος για να λυθεί αυτό είναι η εφαρμογή ενός συνόλου καταγεγραμμένων ενημερωτικών δεικτών (AIMs), δηλαδή δεικτών που εμφανίζουν διαφορικές συχνότητες αλληλόμορφων (d ) μεγαλύτερο από 30% σε οποιοδήποτε ζεύγος γονικών πληθυσμών, για να συναχθεί η καταγωγή τόσο στις ομάδες περιπτώσεων όσο και στις ομάδες ελέγχου και στη συνέχεια να προσαρμόσουμε την ανάλυση για τη διαστρωμάτωση του πληθυσμού.
Χρησιμοποιώντας μια μικροσυστοιχία DNA ολόκληρου του γονιδιώματος (συστοιχία Cytoscan HD, Affymetrix) που περιλαμβάνει 750.000 μονονουκλεοτιδικούς πολυμορφισμούς (SNPs), αναφέραμε 345 δείκτες που είναι σε θέση να αξιολογήσουν με ακρίβεια την προγονική σύνθεση του βραζιλιάνικου πληθυσμού σε μελέτες περιπτώσεων ελέγχου χρησιμοποιώντας δεδομένα από τον δικό του πίνακα.
Πραγματοποιήσαμε μια επικύρωση δύο βημάτων του πλαισίου 345 SNP-AIMs εκτιμώντας τις προγονικές συνεισφορές χρησιμοποιώντας ένα άλλο πάνελ AIM και ~70.000 SNP από τη συστοιχία. Το πάνελ 345 SNP-AIMs έχει τη δυνατότητα να χρησιμοποιηθεί ευρέως στην κυτταρογενετική έρευνα και τη μοριακή γενετική για τη μελέτη ασθενειών των οποίων η συχνότητα επηρεάζεται από την καταγωγή. Ένα άλλο αξιοσημείωτο πλεονέκτημα της χρήσης ενός πίνακα ΑΙΜ για την εξαγωγή συμπερασμάτων είναι η εισαγωγή των πληροφοριών μεμονωμένων αναλογιών κάθε γονικού στοιχείου ως ανεξάρτητη μεταβλητή σε μοντέλα στατιστικής λογιστικής παλινδρόμησης. Αυτό είναι ιδιαίτερα κατάλληλο για την πραγματοποίηση διορθώσεων για την καταγωγή σε μελέτες περιπτώσεων ελέγχου.
Στη μελέτη μας, δείξαμε την εφαρμογή της ομάδας που συγκρίνει την καταγωγή σε μια ομάδα περιπτώσεων SLE έναντι υγιείς ελέγχους. Η εκτίμηση της καταγωγής που βασίζεται στο σύνολο των 345 SNP-AIM έδειξε ότι και οι δύο ομάδες είχαν σημαντικές συνεισφορές στην Ευρώπη, ακολουθούμενες από τους Αφρικανούς και τους Αμερικανούς. Σημαντικές διαφορές στην ευρωπαϊκή και την αφρικανική καταγωγή εντοπίστηκαν μεταξύ των δύο διαφορετικών ομάδων, ενώ οι ασθενείς και οι μάρτυρες έδειξαν σημαντική ευρωπαϊκή γονιδιωματική συνεισφορά. Οι ασθενείς με ΣΕΛ έχουν υψηλότερη συνεισφορά στην Αφρική (22%) από ότι τα υγιή άτομα (13%), ενώ οι μάρτυρες έδειξαν ευρωπαϊκή συνεισφορά 12% υψηλότερη από τους ασθενείς με ΣΕΛ. Αυτή η διαφορά ρίχνει φως στη μέτρια υποδομή πληθυσμού που ανιχνεύθηκε μεταξύ των ομάδων ασθενών και ελέγχου.
Επισημάναμε επίσης την απόκλιση μεταξύ της αυτοαποκαλούμενης καταγωγής και του ατομικού γενετικού υποβάθρου. Οι συγκρίσεις μεταξύ γενετικής και αυτοδηλωμένης καταγωγής σε ασθενείς με ΣΕΛ έδειξαν τουλάχιστον το 30% της μη δηλωμένης καταγωγής, συμπεριλαμβανομένων των Αφρικανών/Αμερικανών στους Λευκούς και των Ευρωπαίων/Αμερικανών στους Μαύρους. Αυτό το εύρημα υπογραμμίζει πόσο σημαντικό είναι να αξιολογείται η καταγωγή με βάση γενετικούς δείκτες εκτός από τη χρήση της αντίληψης των ατόμων με τα φαινοτυπικά χαρακτηριστικά τους.
Εν συντομία, οι ψευδείς συσχετίσεις που προκύπτουν από τη διαστρωμάτωση του πληθυσμού μπορούν να παρακαμφθούν χρησιμοποιώντας το πλαίσιο 345 SNP-AIMs ως μια απλή και αποτελεσματική μέθοδο για να συμπεράνουμε την καταγωγή σε μελέτες περιπτώσεων ελέγχου.
Αυτή η μελέτη, το ενημερωτικό πάνελ δεικτών Ancestry για την εκτίμηση της διαστρωμάτωσης του πληθυσμού χρησιμοποιώντας ανθρώπινη συστοιχία σε όλο το γονιδίωμα δημοσιεύθηκε πρόσφατα στο περιοδικό Annals of Human Genetics .
