Οι ερευνητές ανακαλύπτουν πώς η πρωτεΐνη NMDAR εκτελεί μια κίνηση χορευτικού 'twist'

Οι ερευνητές έχουν αποκαλύψει τις περίπλοκες χορευτικές κινήσεις της πρωτεΐνης NMDAR, έναν κρίσιμο παίκτη στη λειτουργία του εγκεφάλου και έναν πιθανό θεραπευτικό στόχο για νευρολογικές διαταραχές. Χρησιμοποιώντας προηγμένες τεχνικές απεικόνισης, παρατήρησαν πώς το NMDAR υφίσταται μια αξιοσημείωτη αλλαγή διαμόρφωσης, που μοιάζει με μια κίνηση χορού "συστροφής", κατά τη δέσμευση σε έναν συγκεκριμένο υποψήφιο για τα ναρκωτικά. Αυτή η ανακάλυψη ρίχνει φως στους μοριακούς μηχανισμούς που αποτελούν τη λειτουργία NMDAR και ανοίγει νέες οδούς ανάπτυξης φαρμάκων.

Το NMDAR, σύντομο για τον υποδοχέα Ν-μεθυλο-D-ασπαρτικού, είναι μια πρωτεΐνη που σχηματίζει κανάλια ιόντων στις συνάψεις του εγκεφάλου, τις διασταυρώσεις μεταξύ των νευρώνων. Διαδραματίζει ζωτικό ρόλο στη μάθηση, τη μνήμη και τη συναπτική πλαστικότητα, την ικανότητα των συνάψεων να ενισχύσουν ή να αποδυναμωθούν με την πάροδο του χρόνου. Η δυσλειτουργία της λειτουργίας NMDAR έχει συνδεθεί με μια σειρά νευρολογικών διαταραχών, συμπεριλαμβανομένης της σχιζοφρένειας, της νόσου του Alzheimer και του εγκεφαλικού επεισοδίου.

Σε μια πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό "Nature", ερευνητές από το Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια, το Σαν Φρανσίσκο (UCSF) χρησιμοποίησαν μικροσκοπία κρυο-ηλεκτρονικής, μια τεχνική απεικόνισης αιχμής, για να συλλάβουν τις δυναμικές δομικές αλλαγές του NMDAR σε κοντινή ατομική ανάλυση. Επικεντρώθηκαν ειδικά στις αλληλεπιδράσεις μεταξύ του NMDAR και ενός υποσχόμενου υποψηφίου ναρκωτικών γνωστού ως "ifenprodil".

Η ομάδα παρατήρησε ότι κατά τη δέσμευση του Ifenprodil, το NMDAR υποβλήθηκε σε μια δραματική αλλαγή διαμόρφωσης, που μοιάζει με έναν χορευτή που εκτελεί μια κίνηση "συστροφής". Οι εξωκυτταρικές περιοχές της πρωτεΐνης στριμώχθηκαν και περιστρέφονται σε σχέση με τις διαμεμβρανικές περιοχές, μεταβάλλοντας την αρχιτεκτονική του καναλιού ιόντων. Αυτή η αναδιάταξη διαμόρφωσης οδήγησε σε μείωση της δραστικότητας του NMDAR και μείωση της ροής των ιόντων κατά τη διάρκεια της συνάψεως.

Οι ερευνητές ανακάλυψαν επίσης ότι η κίνηση χορού "στρίψιμο" του NMDAR ήταν απαραίτητη για τα θεραπευτικά αποτελέσματα του φαρμάκου. Το Ifenprodil βρέθηκε να είναι αποτελεσματικό στη μείωση της νευρωνικής υπερηχητικής δυνατότητας και στην προστασία των νευρώνων από βλάβη σε ζωικά μοντέλα νευρολογικών διαταραχών. Επιπλέον, ο υποψήφιος ναρκωτικών έδειξε υπόσχεση στη βελτίωση της γνωστικής λειτουργίας σε ζωικά μοντέλα σχιζοφρένειας.

Αυτά τα ευρήματα παρέχουν κρίσιμες γνώσεις στους μοριακούς μηχανισμούς που διέπουν τη λειτουργία του NMDAR και ανοίγουν το δρόμο για την ανάπτυξη πιο αποτελεσματικών και στοχοθετημένων θεραπειών για νευρολογικές διαταραχές. Με την κατανόηση των ακριβών αλλαγών διαμόρφωσης που προκαλούνται από τη δέσμευση φαρμάκων, οι επιστήμονες μπορούν να σχεδιάσουν φάρμακα που διαμορφώνουν τη δραστηριότητα του NMDAR με μεγαλύτερη ακρίβεια και λιγότερες παρενέργειες.

Η μελέτη υπογραμμίζει τη δύναμη της κρυο-ηλεκτρονικής μικροσκοπίας στη λήψη της δυναμικής συμπεριφοράς των πρωτεϊνών και ανοίγει νέες δυνατότητες για την ανακάλυψη φαρμάκων και τη θεραπεία νευρολογικών παθήσεων. Αποκαλύπτοντας τον περίπλοκο χορό της πρωτεΐνης NMDAR, οι ερευνητές μας έφεραν ένα βήμα πιο κοντά στην κατανόηση και χειρισμό του σύνθετου μοριακού μηχανισμού του εγκεφάλου.