Ένας χάρτης της ανθρώπινης ιστορίας, κρυμμένος στο DNA

Ζητήστε από τον John Novembre να θυμηθεί μια διασκεδαστική στιγμή και μπορεί να σας πει για ένα πρόσφατο εβδομαδιαίο hackathon. Αυτός και οι μαθητές του και οι μεταδιδακτορικοί του άφησαν στην άκρη τις καθημερινές τους υποχρεώσεις να μένουν ξύπνιοι μέχρι αργά, τρώγοντας σε πακέτο και συγκεντρώνοντας δεδομένα.

Αυτό δεν σημαίνει ότι ο Novembre, ένας υπολογιστικός βιολόγος, είναι καθαρά μάστορας του υπολογιστή (αν και θα παραδεχτεί ότι αυτό είναι μέρος της ταυτότητάς του). Ναι, οι τοίχοι του στο Πανεπιστήμιο του Σικάγο είναι διακοσμημένοι με σύμβολα, γραφήματα και εξισώσεις - έμβρυα έξυπνων αλγορίθμων και υπολογιστικών τεχνασμάτων που του επιτρέπουν να αποσπάσει νόημα από μερικά από τα μεγαλύτερα σύνολα δεδομένων γονιδιώματος στον κόσμο. Αλλά αυτό είναι απλώς μια γεύση από αυτό που κάνει.

Γεννημένος σε στρατιωτική οικογένεια, ο Novembre μεγάλωσε μετακομίζοντας από μέρος σε μέρος, περνώντας τρία χρόνια στην Ουρουγουάη, από όπου κατάγεται η μητέρα του. Η πρώιμη έκθεσή του στις ανθρώπινες διαφορές - «αγαπούσα τη γεωγραφία, αγάπησα τις γλώσσες, αγάπησα την ιστορία» - μεταμορφώθηκε σε μια βαθιά περιέργεια για την εξέλιξη και τη γενετική ποικιλομορφία. Το έργο του αντικατοπτρίζει μια ευρεία φιλοδοξία:να κατανοήσει πώς οι πληθυσμοί ποικίλλουν σε χρόνο και χώρο. Μελετά πώς ο γενετικός κώδικας της ανθρωπότητας μετατοπίζεται και αναμιγνύεται καθώς οι ομάδες επεκτείνονται, συρρικνώνονται, μεταναστεύουν, αναμειγνύονται, εξελίσσονται και πεθαίνουν.

Οι μαθηματικές του μπριζόλες τον έχουν εξυπηρετήσει καλά σε αυτή την προσπάθεια. Οι καινοτόμες αναλύσεις του και οι νέοι τρόποι οπτικοποίησης σύνθετων δεδομένων αποκαλύπτουν τις γενετικές υπογραφές της καταγωγής και τις εκπληκτικές συνδέσεις μεταξύ γονιδίων και γεωγραφίας. Το 2015, σε ηλικία 37 ετών, η Novembre κέρδισε μια υποτροφία MacArthur - τη λεγόμενη «επιχορήγηση ιδιοφυΐας» - η οποία αναγνωρίζει «ταλαντούχα άτομα που έχουν δείξει εξαιρετική πρωτοτυπία» και «υπόσχονται σημαντικές μελλοντικές προόδους με βάση ένα ιστορικό σημαντικών επιτευγμάτων .”

Ωστόσο, παρ' όλες τις διακρίσεις του, ο Novembre εμφανίζεται ως πραγματικά ταπεινός, παραθέτοντας τα έγγραφα των συναδέλφων του με τον τρόπο που οι Άγγλοι κύριοι αναφέρουν τον Dickinson και τον Yeats. Κρεμασμένος πάνω από το γραφείο του, στα μάτια των ιδεοθύελλας του, είναι ένας παλιός χάρτης που πιστεύει ότι είναι από το 1600 — μια συνεχής υπενθύμιση ότι οποιαδήποτε ανθρώπινη προσπάθεια να μοντελοποιήσει τον κόσμο θα είναι πάντα μια «πολύ ατελής αναπαράσταση».

Περιοδικό Quanta μίλησε με τον Novembre για τα κίνητρα πίσω από τη δουλειά του, τις προκλήσεις της χρήσης DNA για την ερμηνεία του παρελθόντος και τη φυλετική κληρονομιά της γενετικής έρευνας. Ακολουθεί μια επεξεργασμένη και συνοπτική έκδοση της συνομιλίας.

QUANTA MAGAZINE:Τι σας έκανε να σκεφτείτε τη γενετική ποικιλότητα ως υπολογιστικό πρόβλημα;

JOHN NOVEMBRE:Για μένα, το μονοπάτι ξεκινά πολύ πίσω. Στο γυμνάσιο, ήμουν λίγο σπασίκλας στον προγραμματισμό υπολογιστών. Αλλά στις τάξεις μου, μάθαινα για τον γενετικό κώδικα, ο οποίος ήταν εντελώς μαγευτικός. Στη συνέχεια, στο κολέγιο, είχα την ευκαιρία να κάνω μια καλοκαιρινή ερευνητική πρακτική στο Στάνφορντ, όπου άκουσα μια ομιλία από έναν φοιτητή που είχε κάνει πρακτική στο εργαστήριο του Luigi Luca Cavalli-Sforza. Αυτό που κάνουν - για το οποίο έχουν γίνει διάσημοι - είναι να εξετάζουν παραλλαγές στα ανθρώπινα γονίδια, πώς κατανέμονται σε όλο τον κόσμο και τι μπορούν να μας πουν για την ανθρώπινη ιστορία. Αυτό ήταν συναρπαστικό για μένα.

Επέστρεψα στην πανεπιστημιούπολη του σπιτιού μου και βρήκα ένα εργαστήριο που εργαζόταν στη γενετική πληθυσμού του Quercus gambelii , η βελανιδιά Γκάμπελ. Έμαθα πόσο δύσκολο ήταν να χρησιμοποιηθούν πολλά από τα εργαλεία ανάλυσης και πόσο πολλά μαθηματικά και υπολογισμοί εμπλέκονται στην ανάλυση γενετικών δεδομένων. Ξαφνικά συνειδητοποίησα:«Περίμενε λίγο. Να αυτό που αγαπώ πολύ - τον προγραμματισμό - οπότε γιατί δεν συνδυάζω αυτά τα δύο πάθη;» Η καθημερινή μου δραστηριοποίηση άρχισε να ασχολείται με τους υπολογιστές, αλλά το μεγαλύτερο τέλος μου είναι κάτι που με συναρπάζει πνευματικά, το οποίο είναι η κατανόηση της γενετικής ποικιλότητας και του τρόπου με τον οποίο αλλάζει με την πάροδο του χρόνου.

Από τις αρχές της καριέρας σας, κάνατε πάταγο αποκαλύπτοντας ελλείψεις σε ένα κοινό στατιστικό εργαλείο γνωστό ως ανάλυση κύριου συστατικού (PCA). Πώς αυτή η ανακάλυψη προώθησε το έργο σας στη γενετική;

Αυτό που κάνει η PCA είναι ότι παίρνει τα γενετικά δεδομένα ενός ατόμου και τα συνοψίζει σε λίγους αριθμούς. Μαθαίνοντας για το πώς λειτουργεί αυτή η μέθοδος — τα δυνατά και τα αδύνατα σημεία της — κατάλαβα ότι τα μοτίβα που παράγει θα μπορούσαν να αντικατοπτρίζουν τη χωρική δομή στα δεδομένα του πληθυσμού.

Ήλπιζα να αποκτήσω πρόσβαση σε γενετικά δεδομένα από μια περιοχή του κόσμου όπου υπάρχει πυκνή δειγματοληψία, έτσι ώστε να μπορώ να δω πώς φαίνεται η παραλλαγή σε συνεχή κλίμακα, όπου οι πληθυσμοί αναμειγνύονται κατά κάποιο τρόπο. Και αποδείχτηκε ότι ήμουν πολύ τυχερός στο ότι προσκλήθηκα να συμμετάσχω σε μια συνεργασία με τον Carlos Bustamante, [τότε] στο Cornell, για να αναλύσω μία από τις μεγαλύτερες συλλογές [γονιδιωματικών δεδομένων] που εφαρμόζεται σε ανθρώπινους πληθυσμούς. Το πλήρες σύνολο δεδομένων ήταν 3.192 ευρωπαίοι ιδιώτες. Ένα μεγάλο μέρος του δείγματος είχε απαντήσει σε ένα ερωτηματολόγιο καταγωγής για να πει από πού προέρχονταν οι παππούδες και οι γιαγιάδες τους και με βάση αυτό, είδαμε ότι είχαμε δείγματα από περίπου 37 διαφορετικές προελεύσεις σε όλη την Ευρώπη.

Τι έμαθες λοιπόν;

Όταν εφαρμόσαμε το PCA, είδαμε αμέσως αυτό το σημαντικό μοτίβο:Υπήρχε μια εντυπωσιακή ομοιότητα μεταξύ του τόπου που βρίσκονται τα άτομα στο γενετικό χώρο και της γεωγραφίας τους - από όπου προέρχονταν οι παππούδες και οι γιαγιάδες τους. Αυτό είναι πραγματικά αξιοσημείωτο δεδομένου του πόσο στενά συνδεδεμένα είναι τα ανθρώπινα άτομα. Οι περισσότεροι γενετιστές δεν θα πίστευαν ότι θα μπορούσατε να διαχωρίσετε πολύ λεπτή δομή σε ηπειρωτικές κλίμακες.

Για πόσο λεπτή κλίμακα μιλάμε;

Ας υποθέσουμε ότι πήρα ένα άτομο και έκρυψα τη γεωγραφική του θέση και μετά προσπάθησα να το επαναφέρω σε έναν χάρτη. Πόσο καλά θα μπορούσα να κάνω; Όταν το κάναμε αυτό, μπορούσαμε συχνά να φτάσουμε μέσα σε μερικές εκατοντάδες χιλιόμετρα. Ακόμη και όταν εξετάσαμε τους γερμανόφωνους Ελβετούς έναντι των γαλλόφωνων Ελβετών έναντι των ιταλόφωνων Ελβετών, μπορούσαμε να δούμε αλλαγές στη γενετική κατανομή.

Είμαι έκπληκτος που οι γεωγραφικές συντεταγμένες των παππούδων μου θα μπορούσαν να έχουν τόσο αξιοσημείωτη επίδραση στη γενετική μου, δεδομένου του πόσο συχνά μεταναστεύουν οι άνθρωποι. Πώς εξηγείτε αυτήν την επιρροή;

Αυτό είναι κάτι που θέλω να τονίσω:Η επίδραση στη γενετική σας είναι πραγματικά απίστευτα μικρή. Απλώς, εξετάζουμε τόσες πολλές τοποθεσίες στο γονιδίωμα που μπορούμε να εντοπίσουμε πολύ μικρά αποτελέσματα. Αυτή είναι η μαγεία των μεγάλων δεδομένων:Τα πολύ λεπτά μοτίβα γίνονται ανιχνεύσιμα. Επομένως, δεν είναι ότι το μέρος που ζουν οι παππούδες σας έχει τεράστιο αντίκτυπο στη γενετική σας. Στην πραγματικότητα είναι ένα πολύ, πολύ μικρό αποτέλεσμα. Αλλά όταν έχετε εκατοντάδες χιλιάδες μετρήσεις, μπορείτε να αρχίσετε να επιλέγετε ότι ένα άτομο φαίνεται να προέρχεται από μια τοποθεσία έναντι μιας άλλης.

Ποιες είναι οι σκέψεις σας σχετικά με τη δεοντολογία των εμπορικών τεστ καταγωγής;

Συμβουλεύω το Ancestry.com - τον κλάδο DNA του - επομένως είμαι πολύ ευαίσθητος στις προκλήσεις της επικοινωνίας των αποτελεσμάτων. Από τη μια πλευρά, έργα όπως ο γενετικός μας χάρτης της Ευρώπης δείχνουν τις τεράστιες δυνατότητες και τη δύναμη αυτών των εργαλείων για την εκμάθηση της καταγωγής. Αλλά υπάρχει και η τεράστια πολυπλοκότητά του:Τι σημαίνει πραγματικά να μιλάς για την καταγωγή ενός ατόμου; Μπορούμε να μιλήσουμε για την καταγωγή των γονιών μας και των παππούδων μας ή μπορούμε να πάμε πολύ πίσω στο παρελθόν όταν ήμασταν όλοι από την Αφρική. Και μπορούμε να έχουμε διαφορετικές ιδέες για την καταγωγή, όσον αφορά τη γεωγραφική θέση έναντι κάποιου είδους πολιτιστικού ή εθνοτικού πληθυσμού.

Θα έλεγα ότι βρισκόμαστε ακόμα στις πρώτες μέρες της επίλυσης αυτού του προβλήματος της χρήσης γενετικών δεδομένων από σήμερα για την ερμηνεία του παρελθόντος. Εξακολουθούμε να αντιμετωπίζουμε την πολυπλοκότητα των πραγματικών βιολογικών συστημάτων και πληθυσμών, που αντιστέκονται σε ορισμένες από τις προσπάθειές μας να χρησιμοποιήσουμε πολύ απλά μοντέλα ιστορίας.

Με ποιους τρόπους έχει επηρεάσει η δουλειά σας τον τρόπο σκέψης σας για τη φυλή;

Είναι πολύ σαφές ότι η γενετική έρευνα έχει μια δύσκολη και σκοτεινή ιστορία. Αλλά ήταν συναρπαστικό να είσαι μέρος μιας νέας γενιάς που κάνει αυτού του είδους τη δουλειά σε μια εποχή που η διαφορετικότητα εκτιμάται περισσότερο, κατανοείται και εκτιμάται περισσότερο — και όταν έχουμε τα δεδομένα για να καταστήσουμε ακόμη πιο σαφές πόσο κακή σύλληψη έχουν οι φυλετικές κοσμοθεωρίες .

Σκέφτεστε ένα συγκεκριμένο παράδειγμα;

Ένα πολύ ισχυρό για μένα ήταν να συμμετάσχω σε μερικές από τις πρώτες ομάδες που εξέτασαν δεδομένα σε όλο το γονιδίωμα που ελήφθησαν από πολλούς ανθρώπινους πληθυσμούς. Μπορείτε να ταξινομήσετε το γονιδίωμα με βάση ποιες περιοχές διαφέρουν περισσότερο μεταξύ των ανθρώπινων πληθυσμών και στη συνέχεια να ρωτήσετε, "Εντάξει, ποια γονίδια βρίσκονται κοντά σε αυτές τις τοποθεσίες και τι γνωρίζουμε γι' αυτά;"

Αν κάνετε αυτή την άσκηση, θα δείτε, στην πολύ ακραία κορυφή της λίστας, παραλλαγές που εμπλέκονται στη μελάγχρωση του δέρματος, στο χρώμα των ματιών, στο χρώμα των μαλλιών. Επομένως, είναι ένα εμπειρικό γεγονός ότι τα πράγματα που χρησιμοποιούμε για να δούμε διαφορές μεταξύ τους είναι πιο ακραία στο ανθρώπινο γονιδίωμα. Το μέσο σύνολο γονιδίων σας στο ανθρώπινο γονιδίωμα είναι πολύ πιο παρόμοιο παγκοσμίως.

Αναλύσατε τις πρώτες αλληλουχίες ολόκληρου του γονιδιώματος τριών ειδών γκρίζων λύκων και τις συγκρίνατε με τα γονιδιώματα τριών ειδών σκύλων. Τι ανακαλύψατε;

Αυτό ήταν μια μεγάλη έκπληξη. Σκεφτόμασταν ότι μπορεί να ανακαλύψουμε ότι και οι τρεις γενεαλογίες σκύλων σχετίζονται στενότερα με μία από τις τρεις γενεαλογίες λύκων. Μπορεί όλα να σχετίζονται με τον ισραηλινό λύκο, για παράδειγμα, επειδή ίσως τα σκυλιά ήταν εξημερωμένα στη Μέση Ανατολή. Ή ίσως υπήρχαν δύο εξημερώσεις σκύλων και το ντίνγκο θα ήταν συγγενικό με τον κινέζικο λύκο ενώ το μπασέντζι με τον κροατικό λύκο.

Αλλά αυτό που είδαμε ήταν ότι τα τρία σκυλιά ήταν πιο στενά συνδεδεμένα μεταξύ τους, αλλά δεν ήταν ενσωματωμένα στη γενεαλογία των τριών λύκων. Η υπόθεσή μας είναι ότι υπήρχε μια γενεαλογία λύκων από την οποία εξημερώθηκαν τα σκυλιά που έκτοτε έχει εξαφανιστεί. Η ιστορία έχει γίνει απίστευτα περίπλοκη και νομίζω ότι το τελευταίο κεφάλαιο δεν έχει γραφτεί ακόμα.

Είστε σκύλος;

Όχι ιδιαίτερα, όχι. Θα έλεγα ότι το κίνητρό μου ήταν πρωτίστως να προσπαθήσω να λύσω αυτή τη μεγαλύτερη πρόκληση για ολόκληρο το πεδίο, που είναι:Πώς χρησιμοποιούμε τις αλληλουχίες DNA σήμερα ως καταγραφή του παρελθόντος; Μπορείτε να ανταλλάξετε τα ονόματα των ειδών για μένα, και εξακολουθεί να είναι ενδιαφέρον. Εξακολουθεί να είναι ένα διασκεδαστικό πρόβλημα.

Πώς έχει εξελιχθεί η προσέγγισή σας στην ανάλυση γενετικών δεδομένων με την πάροδο του χρόνου;

Υπάρχει αυξανόμενη κίνηση στη δουλειά μου προς την οπτικοποίηση δεδομένων. Το μάτι σας μπορεί πραγματικά να επεξεργαστεί μεγάλο όγκο πληροφοριών και να ερμηνεύσει πολύπλοκα μοτίβα. Με τα σωστά εργαλεία οπτικοποίησης, αποκτάτε μια πιο άμεση και διαισθητική κατανόηση των βασικών χαρακτηριστικών των δεδομένων και του τρόπου με τον οποίο αντικατοπτρίζουν τις βιολογικές διεργασίες.

Μπορείτε να δώσετε ένα παράδειγμα;

Ένα από τα εργαλεία που έχουμε αναπτύξει είναι μια μέθοδος που μας λέει πού σε ένα τοπίο υπάρχει περισσότερη ή λιγότερη ροή γονιδίων - με άλλα λόγια, πώς τα άτομα κινούνται μεταξύ των πληθυσμών. Η ανάλυσή μας συνάγει περιοχές όπου υπάρχει μεγαλύτερη γενετική διαφορά από αυτή που θα περίμενε κανείς ανά μονάδα γεωγραφικής απόστασης και άλλες περιοχές όπου υπάρχει λιγότερη. Έτσι, μπορούμε να δημιουργήσουμε έναν γεωγραφικό χάρτη που είναι χρωματισμένος σε καφέ και μπλε για να αντιπροσωπεύει περιοχές χαμηλής και υψηλής μετανάστευσης.

Για παράδειγμα, εξετάσαμε γενετικά δεδομένα από περισσότερους από 1.000 ελέφαντες που έλαβαν δείγματα σε ολόκληρη την Αφρική. Με την προσέγγισή μας, τροφοδοτείτε τα δεδομένα χωρίς προηγούμενη γνώση και λαμβάνετε αυτόν τον χάρτη των ποσοστών μετανάστευσης. Βλέπετε αυτό το καφέ φράγμα κάτω από την Κεντρική Αφρική που σημαδεύει εκεί όπου υπάρχει χαμηλή μετανάστευση και έναν μπλε διάδρομο στα ανατολικά όπου υπάρχει υψηλή μετανάστευση. Φυσικά, αν γνωρίζετε την οικολογία, καταλαβαίνετε:«Ω! Αυτοί είναι οι ελέφαντες του δάσους από τη μια πλευρά και οι ελέφαντες της σαβάνας από την άλλη."

Έχετε εφαρμόσει αυτήν τη μέθοδο σε άλλους πληθυσμούς;

Ναί. Όταν το εκτελούμε στα ανθρώπινα δεδομένα από την Ευρώπη, για παράδειγμα, βλέπουμε ότι συμπεραίνει μια καφέ περιοχή μειωμένης μετανάστευσης μεταξύ του Ηνωμένου Βασιλείου και της Γαλλίας, που αντιπροσωπεύει ουσιαστικά τη Μάγχη. Βλέπουμε πολύ μπλε - υψηλή μετανάστευση - στη Βόρεια Θάλασσα λόγω των ιστορικών συνδέσεων εκεί, όπως οι επαφές των Βίκινγκ μεταξύ της Σκανδιναβίας και του Ηνωμένου Βασιλείου. Στη συνέχεια βλέπουμε καφέ διάχυτα γύρω από την Ελβετία και την Αυστρία, που πιστεύουμε ότι αντιπροσωπεύει τις Άλπεις.

Λάβατε κάποια αινιγματικά αποτελέσματα, όπως περιοχές χαμηλής ή υψηλής μετανάστευσης που δεν φαίνεται να ταιριάζουν με το τοπίο;

Με εκπλήσσει περισσότερο το πόσο συχνά η γενετική ευθυγραμμίζεται με τα γεωλογικά χαρακτηριστικά. Παίρνετε ένα σωρό ζωντανά άτομα και εξάγετε ένα μόριο από το σώμα τους και αρχίζετε να τα συγκρίνετε μεταξύ τους, και μπορείτε να δείτε ότι οι Άλπεις είναι ένα χαρακτηριστικό του πλανήτη μας. Είναι κάπως άγριο.

Πώς έχουν αλλάξει οι ερωτήσεις που ερευνάτε από όταν ξεκινήσατε;

Οι τύποι δεδομένων έχουν αλλάξει και η κλίμακα των δεδομένων έχει αλλάξει. Για το διδακτορικό μου, εργάστηκα προσπαθώντας να μάθω ό,τι μπορούσα από μια μοναδική γενετική παραλλαγή που παρατηρήθηκε σε 71 πληθυσμούς. Τώρα είναι εντελώς ρουτίνα να υπάρχουν σύνολα δεδομένων με εκατομμύρια παραλλαγές. Δεν μπορούσα να φανταστώ ότι θα ήμασταν εδώ που είμαστε σήμερα. Επομένως, αυτό είναι ένα απίστευτο που αλλάζει το παιχνίδι, αλλά το βασικό ερώτημα παραμένει το ίδιο:Πώς χρησιμοποιούμε τα μαθηματικά και τα στατιστικά μοντέλα για να ερμηνεύσουμε τα γενετικά δεδομένα του πληθυσμού;

Ποια είναι τα μεγάλα εναπομείναντα προβλήματα που ελπίζετε να λύσετε;

Νομίζω ότι ένα ιερό δισκοπότηρο είναι μια μέθοδος που θα σας επιτρέψει να συμπεράνετε πώς αλλάζουν τα ποσοστά μετανάστευσης και τα μεγέθη του πληθυσμού στο χρόνο και στο χώρο. Θα ήταν μια πολύ πλήρης περιγραφή ενός πληθυσμού και της δημογραφικής του ιστορίας.