Ένα γονίδιο ζόμπι προστατεύει τους ελέφαντες από τον καρκίνο
Οι ελέφαντες και άλλα μεγάλα ζώα έχουν χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου από ό,τι θα αναμενόταν στατιστικά, υποδηλώνοντας ότι έχουν εξελίξει τρόπους για να προστατευθούν από την ασθένεια. Μια νέα μελέτη αποκαλύπτει πώς το κάνουν οι ελέφαντες:Ένα παλιό γονίδιο που δεν ήταν πλέον λειτουργικό ανακυκλώθηκε από την τεράστια «απορρίμματα γονιδιώματος» για να αυξηθεί η ευαισθησία των κυττάρων των ελεφάντων στη βλάβη του DNA, επιτρέποντάς τους να εξοντώσουν δυνητικά καρκινικά κύτταρα νωρίς.
Στα πολυκύτταρα ζώα, τα κύτταρα περνούν από πολλούς κύκλους ανάπτυξης και διαίρεσης. Σε κάθε διαίρεση, τα κύτταρα αντιγράφουν ολόκληρο το γονιδίωμά τους και αναπόφευκτα μπαίνουν μερικά λάθη. Μερικές από αυτές τις μεταλλάξεις μπορεί να οδηγήσουν σε καρκίνο. Θα μπορούσε κανείς να σκεφτεί ότι τα ζώα με μεγαλύτερο σώμα και μεγαλύτερη ζωή θα είχαν επομένως μεγαλύτερο κίνδυνο να αναπτύξουν καρκίνο. Αλλά αυτό δεν βλέπουν οι ερευνητές όταν συγκρίνουν είδη σε ένα ευρύ φάσμα μεγεθών σώματος:Η συχνότητα εμφάνισης καρκίνου δεν φαίνεται να συσχετίζεται με τον αριθμό των κυττάρων σε έναν οργανισμό ή τη διάρκεια ζωής του. Στην πραγματικότητα, οι ερευνητές διαπιστώνουν ότι τα μεγαλύτερα, μακροβιότερα θηλαστικά έχουν λιγότερες περιπτώσεις καρκίνου. Στη δεκαετία του 1970, ο επιδημιολόγος του καρκίνου Richard Peto, τώρα καθηγητής ιατρικής στατιστικής και επιδημιολογίας στο Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης, διατύπωσε αυτό το εκπληκτικό φαινόμενο, το οποίο έγινε γνωστό ως το παράδοξο του Peto.
Το γεγονός ότι μεγαλύτερα ζώα όπως οι ελέφαντες δεν έχουν υψηλά ποσοστά καρκίνου υποδηλώνει ότι έχουν εξελίξει ειδικούς μηχανισμούς καταστολής του καρκίνου. Το 2015, ο Joshua Schiffman στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου της Γιούτα και ο Carlo Maley στο Πολιτειακό Πανεπιστήμιο της Αριζόνα ήταν επικεφαλής μιας ομάδας ερευνητών που έδειξαν ότι το γονιδίωμα του ελέφαντα έχει περίπου 20 επιπλέον αντίγραφα του p53 , ένα κανονικό ογκοκατασταλτικό γονίδιο. Συνέχισαν προτείνοντας αυτά τα επιπλέον αντίγραφα του p53 θα μπορούσε να ευθύνεται, τουλάχιστον εν μέρει, για τις ενισχυμένες ικανότητες καταστολής του καρκίνου των ελεφάντων. Επί του παρόντος, η Lisa M. Abegglen, κυτταρική βιολόγος στην Ιατρική Σχολή της Γιούτα που συνέβαλε στη μελέτη, ηγείται ενός έργου για να ανακαλύψει εάν τα αντίγραφα του p53 έχουν διαφορετικές λειτουργίες.
Ακόμα επιπλέον αντίγραφα του p53 δεν είναι η μόνη πηγή προστασίας των ελεφάντων. Νέα εργασία με επικεφαλής τον Vincent Lynch, έναν γενετιστή στο Πανεπιστήμιο του Σικάγο, δείχνει ότι οι ελέφαντες και οι μικρότεροι συγγενείς τους (όπως οι ύρακες, οι αρμαδίλοι και τα aardvarks) έχουν επίσης διπλά αντίγραφα του LIF γονίδιο, το οποίο κωδικοποιεί τον ανασταλτικό παράγοντα λευχαιμίας. Αυτή η πρωτεΐνη σηματοδότησης εμπλέκεται κανονικά στη γονιμότητα και την αναπαραγωγή και επίσης διεγείρει την ανάπτυξη των εμβρυϊκών βλαστοκυττάρων. Ο Lynch παρουσίασε τη δουλειά του στη συνάντηση της Παναμερικανικής Εταιρείας για την Εξελικτική Αναπτυξιακή Βιολογία στο Κάλγκαρι τον Αύγουστο του 2017 και αυτή τη στιγμή είναι αναρτημένη στο biorxiv.org.
Ο Lynch διαπίστωσε ότι τα 11 αντίγραφα του LIF διαφέρουν μεταξύ τους αλλά είναι όλα ελλιπή:Τουλάχιστον όλα στερούνται το αρχικό μπλοκ πληροφοριών που κωδικοποιεί πρωτεΐνη καθώς και μια αλληλουχία προαγωγέα για τη ρύθμιση της δραστηριότητας του γονιδίου. Αυτές οι ελλείψεις πρότειναν στον Lynch ότι κανένα από τα αντίγραφα δεν θα μπορούσε να εκτελέσει τις κανονικές λειτουργίες ενός LIF γονίδιο ή ακόμη και να εκφράζεται από κύτταρα.
Αλλά όταν ο Lynch έψαξε στα κύτταρα, βρήκε μεταγραφές RNA από τουλάχιστον ένα από τα αντίγραφα, το LIF6 , το οποίο έδειξε ότι πρέπει να έχει μια ακολουθία προαγωγέα κάπου για να το ενεργοποιήσει. Πράγματι, μερικές χιλιάδες βάσεις ανάντη του LIF6 στο γονιδίωμα, ο Lynch και οι συνεργάτες του ανακάλυψαν μια αλληλουχία DNA που έμοιαζε με θέση δέσμευσης για την πρωτεΐνη p53. Τους πρότεινε ότι p53 (αλλά όχι κανένα από τα p53 διπλότυπα) ενδέχεται να ρυθμίζουν την έκφραση του LIF6 . Μεταγενέστερα πειράματα σε κύτταρα ελεφάντων επιβεβαίωσαν αυτό το προαίσθημα.
Για να ανακαλύψετε τι LIF6 Οι ερευνητές εμπόδισαν τη δραστηριότητα του γονιδίου και υπέβαλαν τα κύτταρα σε καταστροφικές συνθήκες για το DNA. Το αποτέλεσμα ήταν ότι τα κύτταρα έγιναν λιγότερο πιθανό να καταστρέψουν τον εαυτό τους μέσω μιας διαδικασίας που ονομάζεται απόπτωση (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος), την οποία οι οργανισμοί χρησιμοποιούν συχνά ως ένα είδος συστήματος ποιοτικού ελέγχου για την εξάλειψη του ελαττωματικού ιστού. LIF6 Επομένως φαίνεται να βοηθά στην εξάλειψη των δυνητικά κακοήθων κυττάρων. Περαιτέρω πειράματα έδειξαν ότι το LIF6 πυροδοτεί τον κυτταρικό θάνατο δημιουργώντας διαρροές στις μεμβράνες γύρω από τα μιτοχόνδρια, τα ζωτικά οργανίδια των κυττάρων που παράγουν ενέργεια.
Για να μάθετε περισσότερα σχετικά με την εξελικτική ιστορία του LIF και τα αντίγραφά του, ο Lynch βρήκε τους ομολόγους τους στο γονιδίωμα των στενά συγγενών ειδών:αιχμαλώτους, ύρακες και εξαφανισμένα μαμούθ και μαστόδοντες. Η ανάλυσή του πρότεινε ότι η LIF Το γονίδιο διπλασιάστηκε 17 φορές και χάθηκε 14 φορές κατά την εξέλιξη της γενεαλογίας του ελέφαντα. Οι Hyraxes και οι Manatees έχουν LIF διπλότυπα, αλλά το p53 διπλότυπα εμφανίζονται μόνο σε ζωντανούς και εξαφανισμένους ελέφαντες, γεγονός που υποδηλώνει ότι η LIF διπλασιασμοί συνέβησαν νωρίτερα στην εξέλιξη.
Ο Lynch διαπίστωσε ότι τα περισσότερα αντίγραφα του LIF γονίδιο είναι ψευδογονίδια — παλιά, μεταλλαγμένα, άχρηστα αντίγραφα γονιδίων που επιβιώνουν στο γονιδίωμα κατά τύχη. Η εξαίρεση, ωστόσο, είναι το LIF6 γονιδιακή αλληλουχία, η οποία σε αντίθεση με τις άλλες δεν έχει συσσωρεύσει τυχαίες μεταλλάξεις, υπονοώντας ότι η φυσική επιλογή τη διατηρεί.
«Πιστεύουμε ότι το LIF6 είναι ένα ψευδογονίδιο με επαναλειτουργικότητα», είπε ο Lynch. Δηλαδή, ο ελέφαντας LIF6 επανεξελίχτηκε σε λειτουργικό γονίδιο από έναν ψευδογονικό πρόγονο. Επειδή επέστρεψε από τους νεκρούς και παίζει ρόλο στον κυτταρικό θάνατο, ο Lynch το ονόμασε «γονίδιο ζόμπι».
Παρόλο που οι μανάτες και οι ύρακες έχουν επιπλέον αντίγραφα του LIF , μόνο οι σύγχρονοι και εξαφανισμένοι ελέφαντες έχουν LIF6 , γεγονός που υποδηλώνει ότι εξελίχθηκε μόνο αφού οι ελέφαντες διακλαδίστηκαν από αυτά τα συγγενικά είδη. Και όταν η ομάδα του Lynch χρονολόγησε την προέλευση του LIF6 με μεθόδους μοριακού ρολογιού, ανακάλυψαν ότι το ψευδογονίδιο ανέκτησε μια λειτουργία πριν από περίπου 30 εκατομμύρια χρόνια, όταν τα απολιθώματα δείχνουν ότι οι ελέφαντες εξελίσσονταν μεγάλα μεγέθη σώματος.
«Η επαναλειτουργικότητα ενός ψευδογονιδίου δεν είναι κάτι που συμβαίνει κάθε μέρα», εξήγησε ο Stephen Stearns, εξελικτικός βιολόγος στο Πανεπιστήμιο Yale, σε ένα email στο Quanta . Έχοντας τη δυνατότητα να δείξει ότι συνέβη περίπου την ίδια στιγμή που οι ελέφαντες εξέλιξαν ένα μεγάλο σώμα, έγραψε, «υποστηρίζει, αλλά δεν αποδεικνύει, ότι η επαναλειτουργικότητα του γονιδίου ήταν προϋπόθεση για την εξέλιξη του μεγάλου μεγέθους σώματος». P>
Οι εξελισσόμενες προστασίες κατά του καρκίνου φαίνεται να είναι προς το συμφέρον όλων των ζώων, οπότε γιατί δεν έχουν όλα μια επαναλειτουργική LIF6 γονίδιο? Σύμφωνα με τους ερευνητές, είναι επειδή αυτή η προστασία ενέχει κινδύνους. LIF6 καταστέλλει τον καρκίνο, αλλά επιπλέον αντίγραφα του LIF6 θα σκότωνε το κελί αν άναβαν κατά λάθος. «Υπάρχει ένα σωρό τοξικά ψευδογονίδια που κάθονται εκεί» στο γονιδίωμα, εξήγησε ο Lynch σε ένα email. "Αν εκφραστούν με ακατάλληλο τρόπο, ουσιαστικά έχει τελειώσει το παιχνίδι."
Φαίνεται επίσης ότι υπάρχει μια αντιστάθμιση μεταξύ των μηχανισμών καταστολής του καρκίνου και της γονιμότητας. Μια μελέτη που δημοσιεύθηκε το 2009 πρότεινε ότι το LIF είναι κρίσιμο για την εμφύτευση του εμβρύου στη μήτρα. Επειδή LIF Η δραστηριότητα ελέγχεται από το p53 , LIF και p53 ρυθμίζουν από κοινού την αποτελεσματικότητα της αναπαραγωγής. Όταν το ίδιο σύνολο γονιδίων έχει δύο λειτουργίες (όπως η αναπαραγωγή και η καταστολή του καρκίνου), είναι πιθανό αυτές οι λειτουργίες να βρίσκονται σε άμεση σύγκρουση — ένα φαινόμενο που οι γενετιστές αποκαλούν ανταγωνιστική πλειοτροπία.
Οι ελέφαντες μπορεί να έλυσαν το πρόβλημα της ανταγωνιστικής πλειοτροπίας αντιγράφοντας το p53 και LIF και διαχωρισμός αυτών των λειτουργιών, σύμφωνα με τον Maley. "Μερικά αντίγραφα του p53 και LIF κάνουν ό,τι είναι απαραίτητο για τη γονιμότητα, ενώ άλλα ζευγάρια LIF και p53 κάνουν ό,τι είναι απαραίτητο για την καταστολή του καρκίνου», είπε. Ο Maley υπέθεσε ότι τα διπλά γονίδια «επέτρεψαν στους ελέφαντες να γίνουν καλύτεροι στην καταστολή του καρκίνου και να διατηρήσουν τη γονιμότητά τους, κάτι που θα τους επέτρεπε να μεγαλώσουν το σώμα τους». Αυτή η υπόθεση, ωστόσο, χρειάζεται ακόμα να ελεγχθεί, είπε.
Εξέλιξη επιπλέον αντιγράφων του p53 και LIF μπορεί να βοήθησε τους ελέφαντες να ξεπεράσουν το παράδοξο του Peto, αλλά αυτή δεν μπορεί να είναι η μόνη λύση:Άλλα μεγάλα ζώα όπως οι φάλαινες έχουν μόνο ένα αντίγραφο του p53 και μία έκδοση του LIF . Ο Lynch και η ομάδα του εξερευνούν αυτήν τη στιγμή πώς οι φάλαινες και οι νυχτερίδες λύνουν το παράδοξο του Peto. Αν και δεν είναι μεγαλόσωμα, ορισμένα είδη νυχτερίδων ζουν έως και 30 χρόνια και τα πιο μακρόβια μπορεί να έχουν αναπτύξει μηχανισμούς καταστολής του καρκίνου που στερούνται τα βραχύβια.
Ο Maley εργάζεται επίσης για το πώς οι φάλαινες λύνουν το παράδοξο του Peto. Παρόλο που οι φάλαινες δεν έχουν επιπλέον αντίγραφα του p53 , είπε, «πιστεύουμε ότι υπήρξε μεγάλη επιλογή και εξέλιξη στα γονίδια στο p53 μονοπάτι." Ο Maley πιστεύει ότι η κατανόηση του τρόπου με τον οποίο διαφορετικά ζώα με μεγάλο σώμα επιλύουν το παράδοξο του Peto μπορεί να έχει εφαρμογές στην ανθρώπινη υγεία. «Αυτός είναι ο τελικός στόχος», είπε. "Η ελπίδα είναι ότι βλέποντας πώς η εξέλιξη έχει βρει έναν τρόπο για την πρόληψη του καρκίνου, θα μπορούσαμε να το μεταφράσουμε σε καλύτερη πρόληψη του καρκίνου στους ανθρώπους."
«Κάθε οργανισμός που εξελίχθηκε σε μεγάλο μέγεθος σώματος έχει πιθανώς διαφορετική λύση στο παράδοξο του Peto», είπε ο Maley. «Υπάρχουν ένα σωρό ανακαλύψεις που μας περιμένουν εκεί έξω στη φύση, όπου η φύση μας δείχνει τον δρόμο για την πρόληψη του καρκίνου».
