Ο αντίθετος που θεραπεύει τους καρκίνους

Όταν συνάντησα για πρώτη φορά τον ερευνητή ανοσολογίας Τζέιμς Π. Άλισον το 2014, μόλις γινόταν εικονίδιο. Το Πανεπιστήμιο της Κολούμπια τον έφερε στην πανεπιστημιούπολη του για να του απονείμει το βραβείο Louisa Gross Horwitz για το νέο είδος θεραπείας για τον καρκίνο που είχε αναπτύξει. Αντί να προσπαθήσει να κάψει, να δηλητηριάσει ή να αφαιρέσει χειρουργικά κακοήθη κύτταρα από το σώμα, η θεραπεία του κινητοποίησε το ανοσοποιητικό σύστημα του ασθενούς για να τα καταστρέψει.

Κατά τη διάρκεια της ομιλίας του στην τελετή απονομής, ο Allison εξήγησε ότι τρία χρόνια νωρίτερα, η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων είχε εγκρίνει το φάρμακο αντισωμάτων που είχε αναπτύξει, το ipilimumab, για χρήση κατά του μεταστατικού μελανώματος τελικού σταδίου, που είναι από τους πιο θανατηφόρους καρκίνους. Μερικοί από τους τερματικούς ασθενείς που είχαν συμμετάσχει σε προηγούμενες δοκιμές, ανέφερε, είχαν κερδίσει μια δεκαετία ζωής. Καθώς περιέγραψε πώς το φάρμακό του είχε αλλάξει την πρόγνωση για ορισμένους από αυτούς τους ασθενείς — ήταν αποτελεσματικό για περίπου το 20% από αυτούς — του ήρθαν δάκρυα.

Σε όλα τα χρόνια που ήμουν στο επιστημονικό beat, δεν είχα δει ποτέ ερευνητή να κλαίει. Ο Άλισον, με τα μακριά γκρίζα μαλλιά του και τα φαρδιά ρούχα του, μου φάνηκε ανάμεσα στις πιο ενδιαφέρουσες φιγούρες στον επιστημονικό κόσμο. Μιλώντας μαζί του αργότερα, ένιωσα ότι ήταν κάποιος βαθιά πρωτότυπος, πολύ σίγουρος για τις διανοητικές του δυνάμεις και δεν φοβόταν να πάει εκεί που τον πήγαν — τα ακριβή χαρακτηριστικά που χρειάζονται για να εφεύρει μια θεραπεία καρκίνου που αλλάζει το παράδειγμα.

Το φάρμακο του Allison δεν ήταν η πρώτη ή η μοναδική μορφή ανοσοθεραπείας. Οι επιστήμονες έχουν εργαστεί σε αντικαρκινικά εμβόλια, για παράδειγμα, για δεκαετίες. Αυτό που έκανε τη «θεραπεία του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου» της Allison μοναδική ήταν ότι χρησιμοποιούσε αντισώματα για να ξεκλειδώσει τη δυνατότητα του ανοσοποιητικού συστήματος να σκοτώνει καρκινικά κύτταρα.

Αυτή η προσέγγιση είναι το αποκορύφωμα της άκρως επιτυχημένης σταδιοδρομίας ανοσολογίας της Allison. Στις αρχές της δεκαετίας του 1980, αναγνώρισε τον υποδοχέα που επιτρέπει στα Τ κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος να αναγνωρίζουν τα αντιγόνα μολυσμένων ή μη φυσιολογικών κυττάρων. Μια δεκαετία αργότερα, έδειξε ότι τα Τ κύτταρα χρειάζονται επίσης ένα σήμα από ένα «συνδιεγερτικό» μόριο για να εξαπολύσουν τις επιθέσεις τους. Στη συνέχεια, ο Allison και οι συνεργάτες του ανακάλυψαν ότι ένα μόριο που ονομάζεται κυτταροτοξικό αντιγόνο Τ λεμφοκυττάρων-4 (CTLA-4) δρα ως σημείο ελέγχου ή ενσωματωμένο φρένο στα Τ κύτταρα. Θα μπορούσαν να αφαιρέσουν το φρένο και να ελευθερώσουν τα Τ κύτταρα έναντι των καρκινικών κυττάρων με ένα αντίσωμα — το ipilimumab — που ανέστειλε το σημείο ελέγχου CTLA-4.

Η εργασία για την ανοσοθεραπεία έχει γίνει μια σημαντική τάση στην έρευνα της βιοτεχνολογίας την τελευταία δεκαετία. Οι παραλλαγές και οι επεκτάσεις της θεραπείας του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου, συχνά σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα, αποτελούν τη βάση για πολλές υπό ανάπτυξη θεραπείες για καρκίνους του εγκεφάλου, του πνεύμονα, της ουροδόχου κύστης και των νεφρών. Κανένα από αυτά τα φάρμακα ανοσοθεραπείας δεν είναι ακόμη αποτελεσματικό για όλους τους ασθενείς ή για όλους τους καρκίνους, αλλά όταν οι ασθενείς ανταποκρίνονται —όπως κάνουν πολλοί ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα— η μακροζωία τους βελτιώνεται σημαντικά.

Ο Άλισον, τώρα 71 ετών, ήταν εμφατικός στην αξιολόγησή του για αυτά τα αποτελέσματα όταν μίλησα μαζί του στο γραφείο του στο Κέντρο Καρκίνου MD Anderson του Πανεπιστημίου του Τέξας, όπου είναι ο πρόεδρος του τμήματος ανοσολογίας και ο εκτελεστικός διευθυντής της Πλατφόρμας Ανοσοθεραπείας. «Δεν λαμβάνετε απλώς μια αύξηση στη διάμεση επιβίωση», είπε. Χιλιάδες ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ανοσοθεραπεία έζησαν χωρίς καρκίνο για 10 ή περισσότερα χρόνια. "Αυτοί οι άνθρωποι έχουν θεραπευτεί."

Τέτοια αποτελέσματα έχουν φέρει στην Allison όχι λίγες διακρίσεις, όπως το βραβείο Paul Ehrlich and Ludwig Darmstaedter και το βραβείο κλινικής ιατρικής έρευνας Lasker-DeBakey το 2015 και το Wolf Prize in Medicine και το Balzan Prize το 2017. Στη συνέχεια, το 2018, η Allison μοιράστηκε το μεγάλο με τον Tasuku Honjo του Πανεπιστημίου του Κιότο:το Βραβείο Νόμπελ στη Φυσιολογία ή την Ιατρική (ο Honjo είχε βρει ανεξάρτητα ένα διαφορετικό σημείο ελέγχου για τον καρκίνο).

Στο MD Anderson, οι συνάδελφοι του Allison ήταν τόσο ενθουσιασμένοι που έκαναν μια παρέλαση νίκης για αυτόν. Στο Χιούστον, η Άλισον έχει γίνει μια μεγάλη διασημότητα:περιζήτητος καλεσμένος σε γκαλά συγκέντρωσης κεφαλαίων, συνήγορος στο νομοθετικό σώμα του Τέξας για τα ερευνητικά δολάρια και στόχος αμέτρητων κυνηγόσκυλων αυτόγραφων και αναζητητών selfie. Δεν έχει βλάψει τη διασημότητά του που μερικές φορές παίζει επίσης φυσαρμόνικα στη σκηνή με τον Willie Nelson και ότι ένα ντοκιμαντέρ για αυτόν και τη δουλειά του, Jim Allison:Breakthrough , κυκλοφόρησε πέρυσι.

Η Allison και εγώ μιλήσαμε προσωπικά και τηλεφωνικά, και αλληλογραφήσαμε επίσης μέσω email κατά τη διάρκεια αυτής της αναφοράς. Η συνέντευξη έχει συμπυκνωθεί και επεξεργαστεί για λόγους σαφήνειας.

Γνωριστήκαμε πριν από πέντε χρόνια, πριν από κάθε αναγνώριση και τιμές. Εκείνη την εποχή, φαινόσασταν καταπονημένος και εξαντλημένος. Σήμερα, φαίνεσαι πιο αδύνατη, μαυρισμένη, ξεκούραστη. Βελτιώνει την υγεία κάποιου η απόκτηση του βραβείου Νόμπελ;

[Γέλια.] Ναι. Πριν από πέντε χρόνια, έτρωγα πάρα πολύ, έπινα πάρα πολύ, ταξίδευα πάρα πολύ. Αποφάσισα ότι ήταν καιρός να σταματήσω να το κάνω. Άρχισα να τρώω καλύτερα, να πίνω λιγότερο και να λέω όχι σε κάποιες απαιτήσεις. Ποτέ δεν ήμουν καλός στο να λέω όχι.

Ξέρεις από πού ξεκίνησαν όλα αυτά; Πριν από ένα χρόνο, στη Στοκχόλμη, όταν πήγαμε για το βραβείο Νόμπελ. Η γιορτή ξεκινούσε κάθε πρωί στις 11 με σαμπάνια. Θα πήγαινε μέχρι τα μεσάνυχτα — εκτός από τη νύχτα της τελετής, όταν έφτανε στις 6 π.μ., έδωσα στις 5.

Τότε αποφάσισα ότι ήταν καιρός να φροντίσω καλύτερα τον εαυτό μου.

Εκτός από το ότι σας ώθησε να ξεκινήσετε μια εκστρατεία ευεξίας, πώς άλλαξε τη ζωή σας η κατάκτηση του βραβείου Νόμπελ;

Λοιπόν, λαμβάνω πολύ περισσότερες προσκλήσεις για να κάνω πράγματα από ό,τι στο παρελθόν. Προσπαθώ να αποδεχτώ αυτούς όπου θα υπάρχει κοινό με το οποίο θα ήταν χρήσιμο να μιλήσω. Θέλω να γνωρίζουν ότι η ανοσοθεραπεία λειτουργεί.

Από την άλλη πλευρά, μαθαίνω πώς να λέω όχι σε μη ουσιώδεις προσκλήσεις πιο συχνά. Πολλοί από τους νομπελίστες μου λένε ότι αυτό μπορεί να γίνει πρόβλημα. Αλλά η αλήθεια είναι ότι μου αρέσει να μιλάω για ανοσοθεραπεία. Μου αρέσει να διαδίδω τη λέξη. Θα πω ναι σε σχολικές ομάδες ή αν χρειαστεί να μιλήσω στο Κογκρέσο για περισσότερα χρήματα για την έρευνα για τον καρκίνο.

Το Νόμπελ σας έκανε λίγο διασημότητα;

Ω! ναι. Για λίγο, αμέσως μετά την τελετή, δεν μπορούσα να μπω στο γραφείο μου γιατί το πρωί θα με περίμενε κόσμος για να βγάλουν selfie και να πάρουν αυτόγραφα και άλλα.

Αλλά πρέπει να πω το εξής:Καλώς ή κακώς, το Νόμπελ και τα άλλα βραβεία έχουν επικυρώσει την ανοσοθεραπεία – συγκεκριμένα, τον τρόπο αντιμετώπισης του καρκίνου που εμποδίζει τα σημεία ελέγχου. Το Νόμπελ και τα άλλα βραβεία έχουν επικυρώσει την ιδέα ότι ο καρκίνος μπορεί να θεραπευτεί. Αυτό δεν ήταν το παράδειγμα πριν. Για το μεγαλύτερο χρονικό διάστημα, αυτό που κάναμε ήταν κάπως στα όρια της αξιοπιστίας.

Τι εννοείς;

Λοιπόν, ακόμη και μετά την έγκριση του "ippy" - το ipilimumab, το πρώτο φάρμακο ανοσοθεραπείας που ανέπτυξα - από τον FDA για το μελάνωμα, υπήρξαν συνάδελφοι που το αρνήθηκαν. Υπάρχει ένα άτομο - δεν θα πω το όνομά του εδώ - που από τότε επέμενε ότι δεν θα λειτουργούσε ποτέ. Στη συνέχεια, το 2011, αφού ο ippy εγκρίθηκε από τον FDA για το μελάνωμα, είπε, "Λοιπόν, θα είναι ένα καλό φάρμακο για το μελάνωμα, αλλά δεν θα λειτουργήσει σε τίποτα άλλο."

Για οποιονδήποτε λόγο, μερικές φορές υπάρχει ένας παρατεινόμενος σκεπτικισμός. Αλλά η κατάσταση για την ανοσοθεραπεία είναι πολύ διαφορετική από πριν από 15 χρόνια. Εκείνες τις μέρες, το 90% των ανθρώπων που συνάντησα πίστευαν ότι δεν άξιζε να το κάνω γιατί δεν θα λειτουργούσε.

Έλεγα «Έχω κάτι που μπορεί να θεραπεύσει τον καρκίνο» και εκείνοι έλεγαν «Για ποιο είδος καρκίνου θα το χρησιμοποιούσατε;» Θα έλεγα, «Δεν νομίζω ότι ο [συγκεκριμένος] καρκίνος έχει μεγάλη σημασία» και αυτό θα ήταν το τέλος της συνάντησης. Υπήρξαν πολλές αποτυχίες στις προσπάθειες κατασκευής εμβολίων για τον καρκίνο. Κανείς δεν ήθελε να πάει εκεί.

Πήγα στις διάφορες φαρμακευτικές εταιρείες για δύο χρόνια, και μόνο μια μικρή εταιρεία, η Medarex, ενδιαφερόταν τελικά. Η Medarex αγοράστηκε αργότερα [το 2009] από την Bristol-Myers Squibb, η οποία παρέσυρε την ippy μέσω της διαδικασίας έγκρισης και στην αγορά.

Λέγεται ότι η ανοσοθεραπεία είναι η πρώτη σημαντική αλλαγή στη θεραπεία του καρκίνου εδώ και 100 χρόνια. Πιστεύετε ότι κάποιο μέρος του σκεπτικισμού είχε να κάνει με το πόσο διαφορετικό είναι από αυτό που είχε γίνει η καθιερωμένη θεραπεία — συνήθως κάποιος συνδυασμός χειρουργικής επέμβασης, ακτινοβολίας και χημειοθεραπείας;

Αυτό μπορεί να είναι μέρος του. Αυτά τα φάρμακα στοχεύουν το ανοσοποιητικό σύστημα και όχι τον καρκίνο. Απελευθερώνουν το ανοσοποιητικό σύστημα έτσι ώστε να καταστρέψει τον καρκίνο. Τα φάρμακα βασίζονται στην ιδέα ότι το προσαρμοστικό ανοσοποιητικό μας σύστημα μπορεί να αναγνωρίσει και να καταστρέψει τα δικά μας μη φυσιολογικά κύτταρα.

Και η θεραπεία λειτουργεί! Περισσότερο από το 20% των ασθενών με μεταστατικό μελάνωμα που το παθαίνουν επιτυγχάνουν μακροχρόνια ανταπόκριση. Κάποτε ήταν ότι με το μεταστατικό μελάνωμα, ο μέσος χρόνος μεταξύ της διάγνωσης και του θανάτου ήταν περίπου τέσσερις μήνες. Βλέπουμε ορισμένους ασθενείς με μελάνωμα να ζουν 10, 20 χρόνια μετά τη διάγνωση. Υπάρχει μια γυναίκα που ήταν στην αρχή των δοκιμών φάσης 1 με τον ippy. Τώρα είναι 19 ετών.

Μετά την επέκταση των δοκιμών, το έλαβαν χιλιάδες άλλοι, και πολλοί από αυτούς έχουν ζήσει 10-15 χρόνια μέχρι στιγμής, χωρίς επανεμφάνιση.

Είναι το 20% αρκετά καλό;

Όχι. Δεν είναι τελικό σημείο. Η έρευνα συνεχίζεται. Είμαστε ακόμα στις πρώτες μέρες της ανοσοθεραπείας.

Με το μεταστατικό μελάνωμα, αυτή τη στιγμή, μόνο με το ipilimumab, η ανταπόκριση είναι, όπως ανέφερα, 20-κάτι τοις εκατό. Με ένα φάρμακο που δρα στην PD-1 [προγραμματισμένη πρωτεΐνη κυτταρικού θανάτου 1], ένα διαφορετικό ανοσοποιητικό σημείο ελέγχου που βρέθηκε ανεξάρτητα από τον Tasuku Honjo του Πανεπιστημίου του Κιότο, βρίσκεται στο 30 τοις εκατό. Εάν προσφέρετε τα δύο σε συνδυασμό, υπάρχει ανταπόκριση 55%.

Με τις μονοθεραπείες, οι οποίες στοχεύουν σε ένα ανοσοποιητικό σημείο ελέγχου, το ποσοστό ανταπόκρισης στον καρκίνο του νεφρού είναι περίπου 30%. Εάν συνδυάσετε τις δύο θεραπείες, πιθανότατα θα είναι πιο κοντά στο 50% τόσο στον καρκίνο των νεφρών όσο και στον καρκίνο της ουροδόχου κύστης.

Οι ερευνητές λένε ότι οι ανακαλύψεις στην ανοσοθεραπεία είναι πιθανό να έρθουν με τις συνδυαστικές θεραπείες. Συμφωνείτε;

Απολύτως. Επειδή ο καρκίνος έχει ορισμένα τρωτά σημεία. Στην καταπολέμησή του, πρέπει να σκεφτόμαστε όχι μόνο τα καρκινικά κύτταρα αλλά ολόκληρο το μικροπεριβάλλον του όγκου. Αυτό είναι ένα περίπλοκο πράγμα. Εάν θέλετε να εξαλείψετε τον όγκο, πρέπει απλώς να αντιμετωπίσετε πολλά ζητήματα.

Για παράδειγμα, υπάρχει μια δοκιμή σε εξέλιξη αυτή τη στιγμή για τον καρκίνο του παγκρέατος. Περιλαμβάνει ένα φάρμακο χημειοθεραπείας, συν τρία διαφορετικά αντισώματα ανοσοθεραπείας. Μάλλον θα προσθέσουν λίγη ακτινοβολία σε αυτό. Στο τέλος, θα δίνουν στους ασθενείς πέντε ή έξι διαφορετικούς παράγοντες. Όμως, καθώς ο καρκίνος του παγκρέατος είναι αρκετά αδιαπέραστος από οποιαδήποτε θεραπεία, το να τον χτυπήσετε με αυτόν τον τρόπο θα μπορούσε να έχει ανταπόκριση.

Πρέπει να θυμάστε ότι πριν από το ippy, το ποσοστό πενταετούς επιβίωσης μετά τη διάγνωση μεταστατικού μελανώματος ήταν ουσιαστικά μηδενικό. Ξεκινήσαμε δοκιμές για τις θεραπείες συνδυασμού μελανώματος πριν από πέντε χρόνια. Οι μισοί από αυτούς τους ασθενείς με μελάνωμα είναι ζωντανοί σήμερα. Το κόλπο τώρα είναι να βρούμε τους συνδυασμούς που μπορούν να μας φτάσουν στο 60, 70, 80%. Δεν πρόκειται ποτέ να είναι 100%, αλλά είναι καλύτερο από το να μην υπάρχει καμία ελπίδα.

Από πού προήλθε η βασική ιδέα για θεραπεία ανοσολογικού σημείου ελέγχου;

Υπάρχει εδώ και πολύ καιρό. Ο πρώτος άνθρωπος που πρότεινε τη χρήση της ανοσοθεραπείας με τρόπο παρόμοιο με αυτό που κάνουμε τώρα ήταν ο Paul Ehrlich [ένας από τους ιδρυτές της σύγχρονης ανοσολογίας]. Επεξεργάστηκε τα αντισώματα και τη δομή και πώς λειτουργούσαν. Όταν ήμουν στη Γερμανία πριν από λίγο, είδα το βιβλίο δεδομένων του 1906 και υπήρχε ένα σχέδιο ενός αντισώματος που αλληλεπιδρά με ένα καρκινικό κύτταρο.

Ακούστε, είναι γνωστό εδώ και δεκαετίες ότι ο καρκίνος με κάποιο τρόπο εμποδίζει τα Τ κύτταρα – τα οποία είναι τα επιθετικά κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Έτσι, για να φτάσετε οπουδήποτε με μια θεραπεία, το ερώτημα που έπρεπε πρώτα να απαντηθεί ήταν:Πώς το κάνει αυτό;

Η ομάδα μου και άλλες ομάδες έδειξαν ότι με τον καρκίνο, υπήρχαν μόρια στην επιφάνεια των Τ κυττάρων που λειτουργούσαν σαν διακόπτης απενεργοποίησης, κλείνοντας την ανοσολογική απόκριση. Ονομάζονται ανοσοποιητικά σημεία ελέγχου. Αναρωτήθηκα αν μπορούσαμε να αποκλείσουμε τον διακόπτη απενεργοποίησης που έκλεινε την ανοσολογική απόκριση και να διατηρήσουμε τα Τ κύτταρα ενεργοποιημένα.

Αυτό που έκανα ήταν να βρω ένα αντίσωμα που ανέστειλε το ανοσοποιητικό σημείο ελέγχου CTLA-4, κλείνοντάς το και επιτρέποντας στα Τ κύτταρα να εισέλθουν στον όγκο και να τον σκοτώσουν. Ονόμασα τη διαδικασία αποκλεισμό του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου.

Ανεξάρτητα από την ομάδα μου, ο Tasuku Honjo του Πανεπιστημίου του Κιότο —θα μοιραζόμουν αργότερα το βραβείο Νόμπελ μαζί του— βρήκε ένα άλλο ανοσοποιητικό σημείο ελέγχου στα Τ κύτταρα. Η ανακάλυψή του ήταν το μόριο PD-1 που ανέφερα προηγουμένως. Αυτά τα δύο αποτελούν τη βάση των περισσότερων από τα επί του παρόντος εγκεκριμένα φάρμακα ανοσοθεραπείας.

Για πολλά χρόνια, ήσασταν ένα είδος αντίθετου στον κόσμο της έρευνας, ένας αουτσάιντερ. Σε έχουν μεταμορφώσει το Νόμπελ και όλα τα άλλα βραβεία σε έναν έμπειρο;

Λοιπόν, ίσως. Αντί να είμαι εγώ έξω, ίσως όλοι οι άλλοι έχουν μπει μέσα στο σπίτι μου. [Γέλια.]

Τι εννοείς;

Καθώς μιλάμε, υπάρχουν περίπου 3.000 διαφορετικές δοκιμές ανοσοθεραπείας σε εξέλιξη.

Ο FDA έχει εγκρίνει θεραπεία με αναστολείς σημείων ελέγχου για μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, καρκίνο κεφαλής και τραχήλου, καρκίνο της ουροδόχου κύστης, λέμφωμα Hodgkin, κάποιο είδος διάχυτου λεμφώματος Β-κυττάρων, καρκίνο του οισοφάγου και κάποιο καρκίνο του παχέος εντέρου που έχει ελαττώματα σε βλάβη του DNA. Στην πραγματικότητα, η ανοσοθεραπεία έχει εγκριθεί για κάθε τύπο καρκίνου που έχει ένα ελάττωμα στην αποκατάσταση βλάβης του DNA που ονομάζεται μικροδορυφορική αστάθεια.

Οι μεγάλες φαρμακευτικές εταιρείες είναι πλέον όλοι παίκτες. Πολλές, πολλές πρώιμες εταιρείες βιοτεχνολογίας προσπαθούν επίσης να αποκτήσουν παρουσία. Αυτό που βλέπετε, όμως, είναι ότι πολλές εταιρείες με διπλώματα ευρεσιτεχνίας σε παλαιότερα, πιο συμβατικά φάρμακα πειραματίζονται συνδυάζοντάς τα με σημεία ελέγχου, μόνο και μόνο επειδή έχουν τα φάρμακα. Αυτό γίνεται, κατά τη γνώμη μου, χωρίς πολλή σκέψη. Πολλά από αυτά αποτυγχάνουν, αλλά αυτές οι πληροφορίες συνήθως χάνονται επειδή δεν υπάρχει απαίτηση για αναφορά. Αυτή είναι ακόμα σημαντική πληροφορία. Τόσοι συνδυασμοί που δοκιμάζονται είναι διπλοί. Είναι απλώς ένα χάος.

Γίνονται αυτές οι δοκιμές σε πραγματικούς ασθενείς με καρκίνο;

Ω! ναι. Σπαταλά τους ασθενείς. Με αυτό, δεν εννοώ απλώς ότι ένας μεγάλος αριθμός ασθενών δεν λαμβάνουν τις θεραπείες που είναι πιο πιθανό να τους προσφέρουν όφελος. Επειδή έχουμε περιορισμένο αριθμό ασθενών, οι πιο ελπιδοφόρες δοκιμές δεν συγκεντρώνουν επαρκείς ασθενείς αρκετά γρήγορα ώστε να φτάσουν αυτά τα φάρμακα στην κλινική όσο πιο γρήγορα μπορούμε.

Είναι ηθικό αυτό;

Νομίζω ότι είναι ανήθικο. Νομίζω ότι δεν πρέπει να υπάρχει καμία δοκιμή όπου δεν μαθαίνεις κάτι.

Ο Padmanee Sharma, ο οποίος είναι κλινικός ογκολόγος, και εγώ έχουμε μια επέμβαση εδώ στο MD Anderson που ονομάζεται Πλατφόρμα Ανοσοθεραπείας. Αυτήν τη στιγμή συμμετέχουμε σε περίπου 117 διαφορετικές δοκιμές. Παίρνουμε ιστό όγκου από ασθενείς πριν και μετά τη θεραπεία. Το ανατέμνουμε, αναζητώντας αλλαγές στα κύτταρα, την έκφραση γονιδίων και τη δομή. Αυτό μπορεί να μας πει κάτι για το τι έχει συμβεί.

Εάν απλώς αναζητάτε ένα κλινικό σήμα ότι ένα φάρμακο έχει λειτουργήσει ή όχι, και αυτό είναι το μόνο που κάνετε, ενδέχεται να μην μάθουμε τίποτα.

Μια προσωπική ερώτηση. Η Padmanee Sharma είναι η δεύτερη γυναίκα σου. Ένας από τους θρύλους για εσάς είναι ότι όταν της κάνατε πρόταση γάμου, είπατε ότι οι δυο σας θα έπρεπε να παντρευτείτε γιατί κανείς άλλος δεν μπορούσε να αντέξει κανέναν από τους δύο.

Αυτό που εννοούσα ήταν ότι σε κανέναν δεν άρεσε κανένας από εμάς, επειδή ήμασταν και οι δύο πολύ έντονοι με τα Τ κύτταρα.

Τώρα που είσαι παντρεμένος, μιλάς για Τ κύτταρα όλη μέρα;

Άνοιγμα και απενεργοποίηση, ναι. Είναι αυτό που μας ενδιαφέρει. Μιλάμε επίσης για μουσική και διασκεδάζουμε κάθε τόσο. Αλλά δεν περνάει μέρα που να μην μιλάμε για κάτι που σχετίζεται με τα Τ κύτταρα, ειδικά λόγω της συνεργασίας μας στην Πλατφόρμα Ανοσοθεραπείας.

Μπορούμε να κάνουμε λίγο πίσω εδώ; Αναρωτιέμαι τι σας τράβηξε να κάνετε επιστημονική έρευνα αρχικά. Ήσουν από εκείνους τους ανθρώπους που πάντα ήξεραν ότι αυτό ήθελες να κάνεις στη ζωή σου;

Όχι. Όταν ξεκίνησα το κολέγιο, ήξερα ότι ήθελα να ασχοληθώ με κάποιο είδος βιολογίας — είτε αυτό είτε να γίνω γιατρός. Ο πατέρας μου ήταν επαρχιακός γιατρός.

Ενώ στο κολέγιο —ήμουν προπονητική στο Πανεπιστήμιο του Τέξας— είδα ότι η ιατρική εκπαίδευση περιελάμβανε να γεμίζεις το κεφάλι σου με πράγματα. Η δουλειά σου είναι απλώς να μαζεύεις το κεφάλι σου με τόσα καταραμένα στοιχεία που αν σου έρθει κάποιος με κάποιο πρόβλημα, μπορείς να κάνεις μια διάγνωση. Και καλύτερα να έχεις δίκιο! Γιατί αν κάνετε λάθος, θα μπορούσατε να βλάψετε τον ασθενή σας.

Τώρα ως ερευνητής, υποτίθεται ότι κάνετε λάθος. Έχετε μια ιδέα για κάτι που κανείς δεν καταλαβαίνει και προσπαθείτε να το καταλάβετε. Και ο μόνος τρόπος που μπορείτε να το κάνετε αυτό είναι να έχετε μια υπόθεση και να κάνετε ένα πείραμα που λέει, "Όχι, δεν είναι αυτό."

Γιατί επιλέξατε την έρευνα για τον καρκίνο; Ο καρκίνος είναι αρκετά διαδεδομένος στην οικογένειά σας. Η μητέρα, ο πατέρας και ο αδερφός σου πέθαναν από αυτό. Ήταν αυτό μέρος του κινήτρου σας;

Το κίνητρό μου ήταν ένα περίπλοκο πράγμα. Είμαι ένας βασικός επιστήμονας στην καρδιά. Αυτό είναι που με οδήγησε. Δεν μπορώ να πω ότι με ώθησαν να κάνω έρευνα για τον καρκίνο. Μπήκα στην επιστήμη επειδή με ενδιέφερε η επιστήμη.

Έχετε κάνει το διδακτορικό σας στο ανοσοποιητικό σύστημα;

Όχι, ήταν για θέμα καρκίνου, αλλά παράλληλα έκανα και κάποια ανοσολογία. Είχα αυτή την αόριστη ιδέα, «Ίσως μπορέσουμε να βοηθήσουμε το ανοσοποιητικό σύστημα να θεραπεύσει τον καρκίνο».

Μια φορά, για τον διάολο, έκανα ένα πείραμα. Υπάρχει ένα ένζυμο που ονομάζεται ασπαραγινάση που εξακολουθεί να χρησιμοποιείται για να προκαλέσει υφέσεις σε παιδιά με κάποια είδη λευχαιμίας. Είχα αυτά τα ποντίκια που είχα θεραπεύσει με το ένζυμο και είχα μια άλλη ομάδα νέων ποντικών στα οποία έδινα όγκους. Σκέφτηκα, "Λοιπόν, θα δω αν μπορώ να προκαλέσω αυτούς τους άλλους τύπους που έχω ήδη θεραπεύσει με την ασπαραγινάση."

Τους έδωσα τον όγκο. Λοιπόν, δεν θα έπαιρνε! Τους έδωσα 100 φορές περισσότερο από τον όγκο και ακόμα δεν έπαιρνε. Είχαν ανοσία. Απέρριψαν τον όγκο, ενώ τα ποντίκια που δεν υποβλήθηκαν σε θεραπεία αρρώστησαν και πέθαναν εκτός και αν τους αντιμετώπιζα με αυτό το ένζυμο.

Σκέφτηκα, «Ουάου, αυτό είναι ενδιαφέρον. Καταγράψτε το." Για μένα, το «ενδιαφέρον» ήταν πάντα το πιο σημαντικό πράγμα. Δεν μπορώ να δουλέψω σε κάτι που δεν με συναρπάζει.

Όταν κάνατε την πρώιμη έρευνά σας, η ανοσολογία δεν ήταν ένα ιδιαίτερα καυτό πεδίο. Σίγουρα δεν ήταν το μέρος όπου ένας έξυπνος άντρας θα μπορούσε να κάνει τη φήμη του. Δεδομένου αυτού, γιατί να πάτε εκεί;

Εχεις δίκιο. Όταν ήρθα για πρώτη φορά στο Μπέρκλεϊ τη δεκαετία του 1990, για παράδειγμα, προσπαθούσαν να επαναπροσδιορίσουν τη σύγχρονη βιολογία, και ορισμένοι πολύ ισχυροί άνθρωποι εκεί δεν ήθελαν καν να υπάρχει τμήμα ανοσολογίας. Θεωρούσαν ότι η ανοσολογία δεν ήταν πραγματικός κλάδος επειδή δεν ασχολήθηκε με τις στατικές, θεμελιώδεις διαδικασίες της βιολογίας που ισχύουν για τα πάντα. Για να είσαι πραγματικός βιολόγος, πίστευαν ότι έπρεπε να μελετήσεις πράγματα όπως το πώς αντιγράφεται το DNA, πώς να φτιάξεις μια πρωτεΐνη ή πώς να φτιάξεις RNA. Νόμιζα ότι ήταν ανόητοι.

Γιατί ανόητο;

Επειδή υπάρχουν ορισμένα βασικά στοιχεία της ανοσολογίας στα οποία οι ανοσολόγοι δίνουν προσοχή και τα άτομα σε άλλους τομείς δεν τα δίνουν. Η βιολογία των Τ κυττάρων, όπου η κύρια αρχή είναι η αναγνώριση του μη εαυτού, είναι ένα παράδειγμα. Ήθελα να μάθω πώς το ανοσοποιητικό σύστημα αναγνωρίζει τον μη εαυτό. Πώς θα φτάσετε σε αυτό; Τι το ρυθμίζει αυτό; Ποια είναι τα κύτταρα και τα μόρια που εμπλέκονται; Τι σας βοηθά ή σας εμποδίζει να αναγνωρίσετε τον εαυτό σας; Όλα αυτά τα πράγματα είναι μοναδικά για το ανοσοποιητικό σύστημα.

Αυτές ήταν οι ερωτήσεις που με κέντρισαν το ενδιαφέρον. Τελικά κατέληξα να αναγνωρίζω τον υποδοχέα αντιγόνου των Τ κυττάρων, που είναι ο τρόπος με τον οποίο τα Τ κύτταρα αναγνωρίζουν οτιδήποτε.

Λοιπόν, πώς πολεμήσατε ενάντια στη συμβατική επιστημονική σοφία;

Μετά το μεταδιδακτορικό μου στο Scripps, μετακόμισα σε μια νέα πανεπιστημιούπολη MD Anderson στο Smithville του Τέξας. Ήταν πολύ καινούργιο και πολύ απομονωμένο. Υπήρχαν μόνο έξι μέλη ΔΕΠ. Ήμουν ο μόνος ανοσολόγος εκεί, οπότε δεν υπήρχε κανείς να μου πει ότι έκανα λάθος.

Μερικές φορές, απλά πρέπει να ξεφύγεις από όλους. Είμαι περήφανος για το γεγονός ότι δεν νομίζω ότι διαβάζω τόσα άρθρα σε περιοδικά όσο άλλοι άνθρωποι. Υπήρξε μια περίοδος που δούλευα στον υποδοχέα των Τ κυττάρων και πήρα μια αποφασιστική απόφαση να μην διαβάσω τίποτα για τους υποδοχείς Τ κυττάρων, επειδή τα χαρτιά ήταν τόσο συγκεχυμένα και αντιφατικά. Μερικά από τα πειράματα δεν ήταν καν κατανοητά.

Θα σκεφτόμουν, «Είτε είμαι πολύ ανόητος για να το καταλάβω αυτό, ή κανείς δεν ξέρει για τι πράγμα μιλάνε. Απλώς θα καθίσω και θα καταλάβω κάτι λογικό για μένα, κάνοντας ορισμένες υποθέσεις και προβλέψεις, και απλώς θα το κάνω."

Γιατί είχατε αρκετή πίστη στον εαυτό σας για να προχωρήσετε μόνοι σας;

Επειδή θα μπορούσα να κάνω ορισμένες ελάχιστες υποθέσεις, βασισμένες σε λίγα δεδομένα. Ξέρω τι είναι επιστήμη. Ξέρω πώς να το χρησιμοποιήσω.

Αν κάποιος μου δείξει ότι κάνω λάθος και έχει κάποια δεδομένα που θα με πείσουν γι' αυτό, τότε θα παραδεχτώ ότι κάνω λάθος. Θέλω να πω, χρειάστηκε να το κάνω μερικές φορές. [Γέλια.] Όχι πολύ συχνά, δόξα τω Θεώ.

Όταν γνωριστήκαμε πριν από πέντε χρόνια, μου είπες για μια από τις μεγάλες στιγμές της ζωής σου. Στα εκτός ωρών εργασίας, ήσασταν μουσικός της κάντρι και κάποτε, ενώ ήσασταν ακόμα μεταδιδάκτορας, έπρεπε να παίξετε με τον Willie Nelson. Τον βλέπετε ακόμα;

Δέχομαι. Αν παίζει οπουδήποτε εδώ, οι δικοί του με καλούν. Έπαιξα μαζί τους στο Austin City Limits . Ήταν πολύ μεγάλη υπόθεση — υπήρχαν 70.000 άνθρωποι εκεί.

Την τελευταία φορά που έπαιξα μαζί του, ήταν στο ράντσο του. Έκανε ένα πάρτι και η Mavis Staples τραγουδούσε μαζί του. Κάναμε, λοιπόν, ένα gospel medley με τη Mavis Staples και το συγκρότημα του Willie, και εγώ να παίζω φυσαρμόνικα. Ήταν διασκεδαστικό.

Σας ρώτησα κάποτε αν θα θέλατε να διαβάσετε την ταφόπλακά σας «Τζιμ Άλισον, έπαιζε με τον Γουίλι» ή «Θεράπευσε τον καρκίνο». Επειδή τώρα μπορείτε να πείτε ότι τα έχετε κάνει και τα δύο, επιτρέψτε μου να το ξαναρωτήσω.

Είτε το ένα. [Γέλια.] Νομίζω ότι θα ήθελα απλώς να έχω κάτι που να λέει ότι ο κόσμος είναι καλύτερος επειδή ήμουν εκεί.