Νέα γονιδιωματική μελέτη του πλακούντα βρίσκει βαθιές συνδέσεις με τον καρκίνο
Το 2008, ενώ ο ιατρός Sam Behjati έκανε τους συνηθισμένους γύρους του σε ένα μαιευτήριο του νοσοκομείου, ένας συνάδελφος τον τράβηξε επειγόντως στο δωμάτιο ενός ασθενούς, όπου είδε μια μητέρα να λάμπει από χαρά και να φασκιώνει ένα απολύτως υγιές νεογέννητο. Το σαγόνι του Behjati έπεσε. Μόλις λίγους μήνες νωρίτερα, οι γιατροί είχαν δώσει σε αυτή τη μητέρα τα καταστροφικά νέα ότι ένα προγεννητικό τεστ ρουτίνας - το οποίο είχε αναλύσει ένα δείγμα από τον πλακούντα της - έδειξε ότι το μωρό της είχε ένα επιπλέον αντίγραφο του χρωμοσώματος 13, μια κατάσταση συνήθως θανατηφόρα για τα νεογέννητα. Ωστόσο, οι μεταγεννητικές εξετάσεις έδειξαν ότι το μωρό είχε 23 φυσιολογικά ζεύγη χρωμοσωμάτων. "Έφυγα από το δωμάτιο σκεπτόμενος:"Πώς μπορεί να είναι αυτό;" είπε ο Behjati, ο οποίος είναι τώρα γενετιστής στο Ινστιτούτο Wellcome Sanger.
Ο Behjati είχε αποκαλύψει μια περίπτωση περιορισμένου μωσαϊκισμού του πλακούντα (CPM), μια κατάσταση κατά την οποία τα μπαλώματα του πλακούντα έχουν γονιδιώματα που δεν ταιριάζουν με αυτό του εμβρύου - ένα περίεργο φαινόμενο δεδομένου ότι ο πλακούντας και το έμβρυο προέρχονται από το ίδιο γονιμοποιημένο ωάριο . Οι επιστήμονες γνώριζαν για το CPM εδώ και δεκαετίες και υπολόγισαν ότι εμφανίζεται σε λιγότερο από το 2% των κυήσεων.
Αλλά σύμφωνα με μια πρόσφατη μελέτη του Behjati και των συναδέλφων του στο Nature , οι ανθρώπινοι πλακούντες αποτελούνται συνήθως από ένα πάπλωμα διαφορετικών γονότυπων και αυτή η παράξενη ετερογένεια μπορεί στην πραγματικότητα να παίζει ρόλο στην προστασία του εμβρύου από γενετική βλάβη. Η ανακάλυψη φωτίζει όχι μόνο πολλά μυστήρια σχετικά με τον ίδιο τον πλακούντα, αλλά και ορισμένες υποκείμενες συνδέσεις με τον καρκίνο.
Η μελέτη ζωγράφισε την πιο ξεκάθαρη εικόνα του γονιδιωματικού τοπίου του πλακούντα – και δεν μοιάζει με αυτή οποιουδήποτε άλλου ανθρώπινου ιστού που έχει δει ποτέ ο Behjati, ο οποίος τον αποκαλεί «άγρια δύση του ανθρώπινου γονιδιώματος». Όταν ανέλυσαν την αλληλουχία του DNA 86 δειγμάτων από 37 πλακούντες, κάθε σύνολο κυττάρων βρέθηκε να είναι γενετικά διακριτό και γεμάτο γενετικές εκτροπές που συνήθως παρατηρούνται μόνο σε επιθετικούς παιδικούς καρκίνους.
"Κάθε πλακούντας είναι οργανωμένος ως αυτά τα μεγάλα κομμάτια κλώνων που κάθονται ο ένας δίπλα στον άλλο", εξήγησε. "Είναι σαν ένα λιθόστρωτο μοτίβο πολλών διαφορετικών όγκων που μαζί σχηματίζουν τον πλακούντα, και αυτό είναι εντελώς εκπληκτικό."
Τα ευρήματα επιβεβαιώνουν περαιτέρω ότι ο πλακούντας είναι μια βιολογική παραδοξότητα. Ακόμη και η προέλευσή του είναι περίεργη:Οι πλακούντες πιστεύεται ότι εμφανίστηκαν πριν από περισσότερα από 90 εκατομμύρια χρόνια, όταν μια σειρά συμβιωτικών ρετροϊών διείσδυσαν στο γονιδίωμα των αρχαίων θηλαστικών και για πολλές γενιές οδήγησαν στο σχηματισμό του οργάνου.
«Είναι αυτό το περίεργο όργανο γιατί οι μητέρες επενδύουν τεράστιους πόρους για να δημιουργήσουν ολόκληρο τον πλακούντα, τον οποίο στη συνέχεια πετάνε», δήλωσε ο Steve Charnock-Jones, βιολόγος αναπαραγωγής στο Πανεπιστήμιο του Cambridge και συν-συγγραφέας της νέας μελέτης. Για δεκαετίες, οι βιολόγοι προβληματίζονται σχετικά με τη φαινομενική σπατάλη αυτής της διευθέτησης:Γιατί η φυσική επιλογή θα επέτρεπε ένα κρίσιμο χαρακτηριστικό γνώρισμα της ζωής των θηλαστικών με ένταση πόρων να είναι τόσο φαινομενικά αναποτελεσματικό;
Ένα γενετικό «έδαφος απόρριψης»
Για να προσπαθήσουν να απαντήσουν σε αυτό το ερώτημα, ο Behjati και οι συνεργάτες του επανεξέτασαν πότε και πού προέρχονται τα κύτταρα του πλακούντα συγκρίνοντας πρότυπα μεταλλάξεων σε δείγματα πλακούντα με δείγματα από αντίστοιχους ομφάλιους λώρους, τα οποία αναπτύσσονται από εμβρυϊκά κύτταρα. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι τα κύτταρα διαχωρίζονται σε εμβρυϊκές και πλακούντα σειρές νωρίτερα από το αναμενόμενο - σε ορισμένες περιπτώσεις, μέσα στις πρώτες κυτταρικές διαιρέσεις του ζυγώτη. Αυτά τα ευρήματα δείχνουν ότι ο πλακούντας χαράζει τη δική του διαδρομή ξεχωριστή από αυτή του εμβρύου στην αρχή της εγκυμοσύνης, εξήγησε ο Derek Wildman, εξελικτικός βιολόγος στο Πανεπιστήμιο της Νότιας Φλόριντα που δεν συμμετείχε στη μελέτη.
Αλλά κατά τη διάρκεια αυτών των κρίσιμων πρώτων εβδομάδων, όταν ένα μόνο γενετικό ελάττωμα θα μπορούσε να εκτροχιάσει την εγκυμοσύνη, ο πλακούντας μπορεί επίσης να λειτουργήσει ως «χώρος απόρριψης» για εκτροπές. Κατά την πρώιμη ανάπτυξη, όταν ορισμένα από τα διαιρούμενα κύτταρα αναπτύσσουν τυχαία γενετικές ανωμαλίες, μπορεί να προορίζονται για τον πλακούντα αντί για το έμβρυο, σκέφτηκε ο Behjati. Η ομάδα του βρήκε στοιχεία για αυτή τη θεωρία:Σε μία από τις βιοψίες, οι ερευνητές παρατήρησαν κύτταρα πλακούντα με τρία αντίγραφα του χρωμοσώματος 10 — δύο από τη μητέρα και ένα από τον πατέρα. Ωστόσο, τα κύτταρα στον υπόλοιπο πλακούντα και το έμβρυο είχαν δύο αντίγραφα του χρωμοσώματος (και τα δύο από τη μητέρα), γεγονός που υποδηλώνει ότι το σφάλμα ξεκίνησε στο γονιμοποιημένο ωάριο αλλά αργότερα διορθώθηκε.
Τα μπαλώματα του πλακούντα συνεχίζουν να φέρουν αυτές τις πρώιμες μεταλλάξεις - ένα ζωντανό αρχείο γενετικών ελαττωμάτων από τις πρώτες ημέρες της εγκυμοσύνης - ενώ το έμβρυο παραμένει άθικτο. Αλλά αυτό δεν είναι πρόβλημα για τον πλακούντα, υποθέτει ο Wildman, επειδή «δεν περιορίζεται από την ανάγκη να παράγει επιτυχώς ένα όργανο που πρόκειται να ζήσει για 85 χρόνια». Ο πλακούντας μπορεί να μην έχει τους ίδιους γενετικούς ελέγχους και ισορροπίες που κάνουν άλλα ανθρώπινα κύτταρα λόγω της εγγενούς παροδικότητας του, είπε.
Μια άλλη πιθανή εξήγηση για αυτές τις μεταλλάξεις, είπε ο Behjati, είναι ότι ο πλακούντας πρέπει να ξεπεράσει την ανάπτυξη του εμβρύου για τις πρώτες 16 εβδομάδες της ανθρώπινης εγκυμοσύνης, επομένως ίσως αξίζει να συγκεντρωθούν μεταλλάξεις καθώς μπαλόνια μέσα στη μήτρα. Μπορεί να «ζήσει γρήγορα και να πεθάνει νέος», όπως το έθεσε ο Behjati.
Η Wendy Robinson, ιατρική γενετιστής στο Πανεπιστήμιο της Βρετανικής Κολομβίας που μελετά την πρώιμη ανθρώπινη ανάπτυξη, είπε ότι είναι μια ενδιαφέρουσα θεωρία, αλλά διαφώνησε με την ιδέα ότι ο πλακούντας είναι απλώς ο γενετικός κάδος σκουπιδιών για το έμβρυο. «Υπάρχουν πολύ γρήγορες κυτταρικές διαιρέσεις που συμβαίνουν νωρίς στην εγκυμοσύνη και αυτό πιθανώς επιβάλλει μια ισχυρή επιλογή έναντι κυττάρων που απλά δεν μπορούν να συμβαδίσουν, και έτσι μόνο τα καλά κύτταρα θα συνεισφέρουν [στο έμβρυο]», είπε. "Λοιπόν, δεν είναι ότι μετατρέπετε τα κακά κύτταρα στον πλακούντα - και ξέρω ότι είναι σημασιολογικό - αλλά είναι ότι επιλέγετε τα καλά κύτταρα στο μωρό και αφήνετε όλα τα άλλα πίσω."
Τα φυσιολογικά μη φυσιολογικά κύτταρα
Ανεξάρτητα από τον ρόλο του πλακούντα, η ετερογένεια που αποκαλύφθηκε πρόσφατα υπογραμμίζει πόσο θαυμαστό είναι ότι ο πλακούντας μπορεί να αποφύγει την ανίχνευση και την καταστροφή από το μητρικό ανοσοποιητικό σύστημα, είπε ο Wildman. «Θα νομίζατε ότι τα γονίδια που διαφέρουν από το μητρικό γονιδίωμα, θα αναγνωρίζονταν από το μητρικό ανοσοποιητικό σύστημα», είπε.
Οι ερευνητές έχουν σημειώσει εδώ και καιρό ομοιότητες μεταξύ των καρκίνων και του πλακούντα - στον τρόπο με τον οποίο αποφεύγουν το ανοσοποιητικό σύστημα, τις τακτικές εισβολής τους και το σύνολο των χημικών ετικετών στο DNA των κυττάρων τους που κατευθύνουν τη δραστηριότητα των γονιδίων τους. Και οι δύο συμπεριφέρονται το ίδιο, είπε ο Robinson:Για μια επιτυχημένη εγκυμοσύνη, ο πλακούντας πρέπει να εισβάλει στο βλεννογόνο της μήτρας της μητέρας, να εισχωρήσει στην παροχή αίματος της μητέρας και να δημιουργήσει το δικό του δίκτυο αιμοφόρων αγγείων - όλα αυτά κάνουν και τα καρκινικά κύτταρα.
Δεδομένων αυτών των ομοιοτήτων, «οι άνθρωποι που μελετούν τον καρκίνο θα πρέπει να ενδιαφέρονται πολύ για αυτή τη μελέτη», δήλωσε ο Yoel Sadovsky, εκτελεστικός διευθυντής του Ερευνητικού Ινστιτούτου Magee-Womens στο Πίτσμπουργκ που μελετά τη γενετική του πλακούντα. "Μπορεί να υποδηλώνει ότι οι καρκίνοι της παιδικής ηλικίας έχουν τα ίδια πρωτόγονα πράγματα με τον πλακούντα που επιτρέπουν στα μη φυσιολογικά κύτταρα να πολλαπλασιαστούν, αλλά όχι στον φυσιολογικό εμβρυϊκό ιστό."
Αν και ο πλακούντας και οι καρκίνοι είναι και οι δύο διεισδυτικοί, υπάρχει μια κρίσιμη διαφορά:Ο πλακούντας συνήθως ξέρει πότε πρέπει να σταματήσει να αναπτύσσεται. (Μια πολύ σπάνια πάθηση γνωστή ως accreta πλακούντας εμφανίζεται εάν ο πλακούντας συνεχίζει να εισβάλλει στον μυ της μήτρας ή σε κοντινά όργανα όπως η ουροδόχος κύστη.) Ενώ η ανάπτυξη του εμβρύου επιταχύνεται γρήγορα κατά το τρίτο τρίμηνο, η πιο έντονη ανάπτυξη για τον πλακούντα λαμβάνει χώρα στο πρώτο τρίμηνο , είπε ο Charnock-Jones, προσθέτοντας ότι θα ήταν προβληματικό εάν ο πλακούντας συνέχιζε να λειτουργεί ως όγκος και να αποστραγγίσει πολύτιμους πόρους από το έμβρυο κατά το τρίτο τρίμηνο.
"Όχι μόνο βρήκαμε μεταλλάξεις που προκαλούν καρκίνο, αλλά και στην πραγματικότητα βρήκαμε κάτι που γονιδιωματικά μοιάζει με έναν απολύτως φυσιολογικό καρκίνο με πολύ περίεργες γενετικές υπογραφές και αλλαγές αριθμού αντιγράφων", είπε ο Behjati.
"Ένα κύτταρο μπορεί να είναι φυσιολογικό παρ' όλα αυτά, και το βρίσκω πολύ απίστευτο."
