Πώς μπορεί τα σφάλματα κατά την αντιγραφή του DNA να οδηγήσουν σε καρκίνο

Κάθε φορά που τα κύτταρα του σώματος διαιρούνται, το DNA του αναπαράγεται επίσης. Κατά την αντιγραφή του DNA, η πολυμεράση DNA πρέπει να αντιγράψει περίπου 3 δισεκατομμύρια ζεύγη βάσεων στο ανθρώπινο γονιδίωμα. Δυστυχώς, η DNA πολυμεράση μπορεί επίσης να εισάγει λάθος νουκλεοτίδια στο νεοσυντιθέμενο DNA. Διάφοροι κυτταρικοί μηχανισμοί χρησιμοποιούνται για την επιδιόρθωση αυτών των εσφαλμένων βάσεων στην αλληλουχία. Μερικοί από αυτούς τους μηχανισμούς περιλαμβάνουν διόρθωση, επιδιόρθωση ασυμφωνίας κατευθυνόμενης αλυσίδας, επιδιόρθωση εκτομής, άμεση αναστροφή βλάβης του DNA και επιδιόρθωση θραύσης διπλού κλώνου. Ωστόσο,ορισμένα σφάλματα αντιγραφής μπορεί να περάσουν στην επόμενη κυτταρική γενιά μέσω της κυτταρικής διαίρεσης και να γίνουν μεταλλάξεις. Αυτές οι μεταλλάξεις, γνωστές ως σωματικές μεταλλάξεις, μπορεί να συσσωρεύονται στο σώμα καθώς τα κύτταρα διαιρούνται, με αποτέλεσμα καρκίνους. Ορισμένες μεταλλάξεις καρκίνου, όπως μεταλλάξεις βλαστικής σειράς, μπορεί να κληρονομηθούν και στην επόμενη γενιά .

Βασικές περιοχές που καλύπτονται

1. Πώς εμφανίζονται τα σφάλματα κατά την αντιγραφή του DNA
     – Συμπληρωματική σύζευξη βάσεων,
2. Πώς διορθώνονται τα σφάλματα στην αντιγραφή του DNA
     – Μηχανισμοί επιδιόρθωσης DNA
3. Πώς μπορεί τα σφάλματα κατά την αντιγραφή του DNA να οδηγήσουν σε καρκίνο
     – Μεταλλάξεις στα γονίδια που προκαλούν καρκίνο

Βασικοί όροι:Καρκίνος, γονίδια που προκαλούν καρκίνο, κυτταρική διαίρεση, πολυμεράση DNA, αντιγραφή DNA, μεταλλάξεις, μηχανισμοί επιδιόρθωσης

Πώς εμφανίζονται τα σφάλματα κατά την αντιγραφή του DNA

Κατά τη διάρκεια της αντιγραφής του DNA, η πολυμεράση DNA προσθέτει συμπληρωματικά νουκλεοτίδια στον κλώνο DNA που πρόσφατα συντίθεται με βάση τα νουκλεοτίδια στον παλιό κλώνο DNA. Το κοινό πρότυπο ζευγαρώματος βάσεων είναι τα ζεύγη βάσεων αδενίνης με γουανίνη και ζεύγη βάσεων κυτοσίνης με θυμίνη. Το συμπληρωματικό ζεύγος βάσεων φαίνεται στην εικόνα 1 .

Εικόνα 1:Συμπληρωματικό ζεύγος βάσεων

Αιτία για σφάλματα στην αντιγραφή DNA

Οι αιτίες για σφάλματα στην αντιγραφή του DNA συζητούνται παρακάτω.

1. Τα περισσότερα σφάλματα αντιγραφής συμβαίνουν λόγω της κακής σύζευξης μη ταυτομερών νουκλεοτιδίων, όπως το ζεύγος βάσεων της αδενίνης με την κυτοσίνη και της θυμίνης με τη γουανίνη. Οι μικρές μετατοπίσεις στη θέση των νουκλεοτιδίων στο διάστημα γίνονται ανεκτές από τη διπλή έλικα του DNA. Αυτός ο τύπος εσφαλμένης σύζευξης βάσης είναι γνωστός ως ταλάντευση.
2. Παρουσιάζονται ορισμένα σφάλματα αντιγραφής λόγω της ταυτομερικής μετατόπισης των εισερχόμενων νουκλεοτιδίων. Τόσο οι πουρίνες, όσο και οι πυριμιδίνες, μπορεί να υπάρχουν σε διαφορετικές χημικές μορφές γνωστές ως ταυτομερή . Τα πρωτόνια καταλαμβάνουν διαφορετικές θέσεις μέσα στην ίδια δομή σε διαφορετικά ταυτομερή. Ως εκ τούτου, η πιο κοινή κετομορφή των βάσεων νουκλεοτιδίου μετατοπίζεται στην πιο σπάνια μορφή ενόλης. Ο ταυτομερισμός της γουανίνης φαίνεται στο σχήμα 2 .

Εικόνα 1:Ταυτομερισμός γουανίνης

3. Εισαγωγές ή διαγραφές νουκλεοτιδίων μπορεί να συμβούν κατά τη διάρκεια της ολίσθησης του κλώνου στην αντιγραφή του DNA. Μπορεί επίσης να προκαλέσουν σφάλματα στην αντιγραφή του DNA.

Πώς διορθώνονται τα σφάλματα στην αντιγραφή DNA

Τα σφάλματα στην αντιγραφή του DNA μπορούν να διορθωθούν με διάφορους τρόπους. Μερικές από αυτές παρατίθενται παρακάτω.

1. Διόρθωση – Η πολυμεράση DNA είναι εξοπλισμένη με μηχανισμούς όπως ο «διπλός έλεγχος» του εισερχόμενου νουκλεοτιδίου και η δραστηριότητα εξωνουκλεάσης 3' έως 5', προκειμένου να διορθωθούν οι κακώς ζευγαρωμένες βάσεις.
2. Επισκευή αναντιστοιχίας κατευθυνόμενης σε κλώνους – Το σύμπλεγμα πρωτεΐνης Mut αναγνωρίζει τις παραμορφώσεις στον κλώνο του DNA που προκαλούνται από λανθασμένες βάσεις και τις διορθώνει.
3. Επισκευή εκτομής νουκλεοτιδίων (NER) – Το NER είναι ένας μηχανισμός για τη διόρθωση των βλαβών από την υπεριώδη ακτινοβολία στον κλώνο του DNA.
4. Άμεση αναστροφή της βλάβης του DNA – Η άμεση αναστροφή της βλάβης του DNA εμπλέκεται στην αφαίρεση της βλάβης του DNA που ακολουθείται από την επανασύνθεση του κλώνου του DNA.
5. Επισκευή θραύσης διπλού κλώνου – Η μη ομόλογη τελική ένωση και ο ομόλογος ανασυνδυασμός είναι δύο τύποι μηχανισμών που εμπλέκονται στην επιδιόρθωση θραύσης διπλού κλώνου.

Πώς τα σφάλματα κατά την αντιγραφή του DNA μπορούν να οδηγήσουν σε καρκίνο

Αν και οι περισσότερες από τις αταίριαστες βάσεις επισκευάζονται με τους προαναφερθέντες μηχανισμούς. Ωστόσο, ορισμένες από τις αναντιστοιχίες νουκλεοτιδίων μπορούν να περάσουν στην επόμενη κυτταρική γενιά μέσω της κυτταρικής διαίρεσης. Στη συνέχεια γίνονται μεταλλάξεις με μόνιμη ενσωμάτωση στην νουκλεοτιδική αλληλουχία του γονιδιώματος. Ωστόσο, τα ποσοστά μετάλλαξης είναι τόσο χαμηλά όσο μία μετάλλαξη ανά 100 εκατομμύρια έως 1 δισεκατομμύριο ζεύγη βάσεων στα βακτηριακά γονιδιώματα και ένα λάθος ανά 100 έως 1.000 νουκλεοτίδια στο ανθρώπινο γονιδίωμα.

Οι μεταλλάξεις συσσωρεύονται στον κυτταρικό πληθυσμό καθώς διαιρούνται. Αν και οι μεταλλάξεις παράγουν γενετικές παραλλαγές σε έναν πληθυσμό ως θετική επίδραση των μεταλλάξεων, οι περισσότερες από τις μεταλλάξεις προκαλούν καρκίνους. Ο καρκίνος είναι μια ανώμαλη κυτταρική ανάπτυξη που μπορεί να εξαπλωθεί στα άλλα μέρη του σώματος. Εάν η ανώμαλη κυτταρική ανάπτυξη δεν εξαπλωθεί στα άλλα μέρη του σώματος, αναφέρεται σε όγκο. Γενικά, τα δύο τρίτα των μεταλλάξεων προκαλούν καρκίνους. Οι μεταλλάξεις στα γονίδια που είναι υπεύθυνα για τον έλεγχο της κυτταρικής διαίρεσης και της κυτταρικής ανάπτυξης μπορεί να οδηγήσουν σε καρκίνους. Ορισμένα γονίδια που προκαλούν καρκίνο είναι ογκοκατασταλτικά γονίδια, γονίδια επιδιόρθωσης DNA και πρωτοογκογονίδια. Μερικές από τις μεταλλάξεις που προκαλούν καρκίνους φαίνονται στο σχήμα 3 .

Εικόνα 3:Μεταλλάξεις που προκαλούν καρκίνο

Γονίδια που προκαλούν καρκίνο

Ογκοκατασταλτικά γονίδια

Τα ογκοκατασταλτικά γονίδια είναι ένας τύπος προστατευτικών γονιδίων καθώς περιορίζουν την κυτταρική ανάπτυξη παρακολουθώντας τον ρυθμό της κυτταρικής διαίρεσης και του κυτταρικού θανάτου. Η μετάλλαξη ενός ογκοκατασταλτικού γονιδίου προκαλεί ανεξέλεγκτη κυτταρική ανάπτυξη, σχηματίζοντας μια κυτταρική μάζα γνωστή ως όγκος. Μερικά από τα ογκοκατασταλτικά γονίδια είναι p53 , BRCA1 και BRCA2 .

Πρωτο-ογκογονίδια

Τα μεταλλαγμένα πρωτο-ογκογονίδια είναι γνωστά ως ογκογονίδια. Τα ογκογονίδια έχουν τη δυνατότητα να προκαλέσουν καρκίνο. Οι μεταλλάξεις των ογκογονιδίων δεν κληρονομούνται. Δύο κοινά ογκογονίδια είναι το HER2 και ras . Το HER2 γονίδιο εμπλέκεται στον έλεγχο της ανάπτυξης και της εξάπλωσης του καρκίνου. Το ras Η οικογένεια γονιδίων κωδικοποιείται για τις πρωτεΐνες στην κυτταρική ανάπτυξη, τον κυτταρικό θάνατο και τις οδούς επικοινωνίας των κυττάρων.

Γονίδια επιδιόρθωσης DNA

Τα γονίδια επιδιόρθωσης DNA κωδικοποιούνται για τις πρωτεΐνες που εμπλέκονται στη διόρθωση των σφαλμάτων στην αντιγραφή του DNA. Οι μεταλλάξεις σε αυτά τα γονίδια παράγουν ελαττωματικές πρωτεΐνες που δεν είναι σε θέση να επιδιορθώσουν τα σφάλματα που προκαλούν καρκίνους. Για παράδειγμα, η DNA λιγάση είναι ένα ένζυμο που εμπλέκεται στην απολίνωση του χαραγμένου DNA. Οι μεταλλάξεις στο γονίδιο της λιγάσης του DNA επιτρέπουν τη συσσώρευση χαραγμένου DNA στο γονιδίωμα, οδηγώντας σε καρκίνους. Η DNA λιγάση, η οποία είναι περικυκλωμένη στη διπλή έλικα του DNA φαίνεται στο σχήμα 4 .

Εικόνα 4:DNA Ligase

Στους ανθρώπους, εάν υπάρχει σημαντικός αριθμός σωματικών μεταλλάξεων (μεταλλάξεις στα κύτταρα του σώματος) συσσωρεύονται σε έναν συγκεκριμένο ιστό κατά τη διάρκεια της ζωής, μπορεί να προκαλέσει καρκίνο. Οι σωματικές μεταλλάξεις είναι επίσης γνωστές ως επίκτητες μεταλλάξεις . Η πρώτη σωματική μετάλλαξη που αναγνωρίζεται ότι προκαλεί καρκίνο είναι το μεταλλαγμένο HRAS γονίδιο, ένα πρωτο-ογκογονίδιο. Προκαλεί καρκίνο στην ουροδόχο κύστη. Περίπου το 50% των καρκίνων προκαλούνται από σωματικές μεταλλάξεις του p53 γονίδιο. Μερικές από τις μεταλλάξεις βλαστικής γραμμής (μεταλλάξεις στα γεννητικά κύτταρα) όπως οι καρκίνοι του παχέος εντέρου περνούν στους απογόνους. Μεταλλάξεις βλαστικής σειράς στο BRCA1 και BRCA2 γονίδιο προκαλούν κληρονομικούς καρκίνους των ωοθηκών ή του μαστού.

Συμπέρασμα

Τα σφάλματα μπορούν να ενσωματωθούν στον κλώνο του DNA κατά την αντιγραφή του DNA. Διάφοροι μηχανισμοί εμπλέκονται στην επιδιόρθωση σφαλμάτων που προκαλούνται από την αντιγραφή του DNA. Ωστόσο, ορισμένα από τα σφάλματα περνούν στην επόμενη γενιά κυττάρων, προκαλώντας μεταλλάξεις. Οι μεταλλάξεις στα γονίδια που προκαλούν καρκίνο οδηγούν στην πρόκληση σχηματισμού καρκίνου.

Αναφορά:

1. Pray, Leslie A. «Αντιγραφή DNA και αιτίες μετάλλαξης». Nature News, Nature Publishing Group, Διαθέσιμο εδώ.
2. «Η γενετική του καρκίνου». Cancer.Net, 28 Αυγούστου 2015, Διαθέσιμο εδώ.

Εικόνα Ευγενική προσφορά:

1. «0322 DNA Nucleotides» By OpenStax – (CC BY 4.0) μέσω Commons Wikimedia
2. «Guanine» By Mrbean427 – ταυτομερισμός γουανίνης (CC BY-SA 3.0) μέσω Commons Wikimedia
3. «Cancer απαιτεί πολλαπλές μεταλλάξεις από το NIHen» (Δημόσιος Τομέας) μέσω του Commons Wikimedia
4. «Επισκευή DNA» Του Tom Ellenberger, Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου της Ουάσιγκτον στο Σεντ Λούις. – Biomedical Beat, Cool Image Gallery (Public Domain) μέσω Commons Wikimedia