Οι επιστήμονες δείχνουν πρωτεΐνες κρίσιμες σε κύκλους ημέρας-νύχτας προστατεύουν επίσης τα κύτταρα από μεταλλάξεις
Η έρευνα, που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Nature Communications, διαπίστωσε ότι οι πρωτεΐνες ρολογιού του κιρκαδικού ρολογιού Rev-Erba (και Rev-ERBβ) είναι βασικοί ρυθμιστές της επισκευής DNA, ειδικά μέσω της οδού μη ομολογικού άκρου (NHEJ).
"Οι κιρκαδικοί ρυθμοί είναι κρίσιμοι για πολλές πτυχές της ανθρώπινης φυσιολογίας, συμπεριλαμβανομένων των κύκλων ύπνου-ψέμα, της ρύθμισης των ορμονών και του μεταβολισμού", δήλωσε ο επικεφαλής συγγραφέας Richard Schwartzentruber, μεταπτυχιακός φοιτητής στο εργαστήριο του Dr. Joseph Takahashi του Northwester
"Τα ευρήματά μας αποκαλύπτουν μια εντελώς απροσδόκητη σύνδεση μεταξύ των κιρκαδικών ρυθμών και της ανταπόκρισης του σώματος σε παράγοντες καταστροφής του DNA όπως το UV Light, που είναι η κύρια περιβαλλοντική αιτία του καρκίνου του δέρματος", δήλωσε.
Οι κιρκαδικοί ρυθμοί είναι εσωτερικά ρολόγια σώματος που ρυθμίζουν πολλές φυσιολογικές και συμπεριφορικές διεργασίες σε περίπου 24 ώρες κύκλους. Οι διαταραχές σε αυτά τα εσωτερικά ρολόγια που προκαλούνται από τη σύγχρονη ζωή, όπως η εργασία με βάρδιες και η καθυστέρηση του αεριωθούμενου, έχουν συνδεθεί με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου στους ανθρώπους.
Για περισσότερα από 40 χρόνια, οι ερευνητές γνωρίζουν ότι οι διαταραγμένοι κιρκαδικοί ρυθμοί, με τη μορφή μεταλλάξεων ή αλλοιωμένη λειτουργία των κιρκαδικών γονιδίων ρολογιών, σχετίζονται με ελλείψεις επιδιόρθωσης DNA και αυξημένο κίνδυνο καρκίνου. Ωστόσο, οι υποκείμενοι λόγοι δεν ήταν σαφείς.
"Η έρευνά μας ήταν αρχικά εμπνευσμένη από τη σχέση μεταξύ διαταραγμένων κιρκαδικών ρυθμών και καρκίνου", δήλωσε ο Schwartzentruber. "Θέλαμε να καταλάβουμε πώς η απώλεια της κιρκαδικής λειτουργίας ρολογιού, ειδικά των πρωτεϊνών Rev-ERB, θα μπορούσε να οδηγήσει σε αυξημένα επίπεδα βλάβης του DNA και να προωθήσει τον σχηματισμό καρκίνου του δέρματος σε ζωικά μοντέλα".
Για να διερευνηθεί αυτό, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν ποντίκια με συγκεκριμένες μεταλλάξεις γονιδίων ρολογιού του κιρκαδικού ρολογιού που μιμούνται τις συνθήκες που παρατηρούνται σε ανθρώπιους καρκίνους. Διαπίστωσαν ότι τα ποντίκια που στερούνται είτε Rev-ERBα είτε Rev-Erbβ είχαν μειωμένη επιδιόρθωση του DNA και αυξημένες ευαισθησίες σε παράγοντες βλάβης του DNA όπως η υπεριώδη (UV) ακτινοβολία, η οποία είναι μια γνωστή αιτία καρκίνου του δέρματος.
Περαιτέρω ανάλυση αποκάλυψε ότι η μειωμένη ικανότητα αποκατάστασης του DNA σε ποντίκια με έλλειψη REV-ERB οφειλόταν στη δυσλειτουργία της οδού NHEJ, ένα κρίσιμο σύστημα στο κύτταρο που επισκευάζει το κατεστραμμένο DNA.
Για να κατανοήσουν καλύτερα τους κυτταρικούς και μοριακούς μηχανισμούς που αποτελούν τη βάση αυτής της σύνδεσης, οι ερευνητές απομόνωσαν και μελετούσαν κύτταρα του δέρματος από τα ποντίκια. Χρησιμοποίησαν προηγμένα εργαλεία απεικόνισης και τεχνικές μοριακής βιολογίας για τη μέτρηση της βλάβης και της επισκευής του DNA σε αυτά τα κύτταρα.
"Διαπιστώσαμε ότι το Rev-Erba προσλαμβάνεται ειδικά σε θέσεις βλάβης του DNA στα κύτταρα του δέρματος", δήλωσε ο Schwartzentruber. "Το Rev-Erba φαίνεται να διαδραματίζει ουσιαστικό ρόλο στην προώθηση της διαδικασίας επισκευής του DNA σε απόκριση των παραγόντων που καταστρέφουν το DNA".
Οι ερευνητές επικύρωσαν αυτά τα ευρήματα και στα ανθρώπινα κύτταρα του δέρματος, αποδεικνύοντας ότι η λειτουργία προαγωγής της επισκευής DNA των πρωτεϊνών Rev-ERB διατηρείται μεταξύ ποντικών και ανθρώπων.
"Η μελέτη μας παρέχει τα πρώτα μοριακά στοιχεία ότι οι πρωτεΐνες Rev-ERB είναι κρίσιμες για την επιδιόρθωση του DNA στο δέρμα", δήλωσε ο Schwartzentruber. "Πιστεύουμε ότι αυτό θα μπορούσε να εξηγήσει τη σχέση μεταξύ των διαταραγμένων κιρκαδικών ρυθμών και του αυξημένου κινδύνου καρκίνου που παρατηρήθηκε στους ανθρώπους".
Η κατανόηση του ρόλου των πρωτεϊνών ρολογιού του κιρκαδικού στην επιδιόρθωση του DNA θα μπορούσε να οδηγήσει σε νέες στρατηγικές για την άμβλυνση των επιδράσεων των διαταραγμένων κιρκαδικών ρυθμών ή της ανάπτυξης φαρμάκων που προωθούν το DNA που διαμορφώνονται μετά από αναβάθμιση.
"Αυτά τα ευρήματα αποκαλύπτουν μια σημαντική νέα διάσταση της κιρκαδικής βιολογίας και προτείνουν πιθανές θεραπευτικές οδούς για την προώθηση της επισκευής του DNA και την πρόληψη του καρκίνου του δέρματος", δήλωσε ο Takahashi.
