Ο γιγαντιαίος γενετικός χάρτης δείχνει τους κρυφούς δεσμούς της ζωής

Είναι ένα περίεργο γεγονός της βιολογίας:Στη ζύμη, μόνο ένα στα πέντε γονίδια είναι απαραίτητο. Εάν κάποιο από τα περίπου 1.200 κρίσιμα γονίδια καταστραφεί (από τα 6.000), το αποτέλεσμα είναι θάνατος. Αφαιρέστε ένα από τα άλλα και ενεργοποιήστε τους στρατιώτες μαγιάς.

Δεν ισχύει πάντα το ίδιο, ωστόσο, εάν αφαιρεθεί ένα ζεύγος μη βασικών γονιδίων - μερικές φορές, ο θάνατος έρχεται γρήγορα. Σε αυτές τις περιπτώσεις, είναι πιθανό τα γονίδια να έχουν παρόμοιους ρόλους. Μπορεί και οι δύο να βγάλουν τα σκουπίδια του κυττάρου, για παράδειγμα, ή να διορθώσουν το κατεστραμμένο DNA. Η απώλεια του ενός μπορεί να μην είναι θανατηφόρα - ο άλλος θα μπορούσε να σηκώσει τη χαλάρωση. Αλλά η απώλεια και των δύο είναι καταστροφική.

Μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε αυτό που συμβαίνει όταν ένα ζευγάρι γονιδίων καταστρέφεται για να μάθουμε τη λειτουργία τους; Αυτή είναι η ερώτηση που άρχισαν να κάνουν στον εαυτό τους ο Charles Boone και η Brenda Andrews, βιολόγοι στο Πανεπιστήμιο του Τορόντο, πριν από περίπου 17 χρόνια. Εάν ξέρετε τι κάνει ένα γονίδιο στο κύτταρο και η καταστροφή του σκοτώνει το κύτταρο μόνο αν περάσει και ένα άλλο, πιο μυστηριώδες γονίδιο — μπορεί αυτό να σας δώσει ενδείξεις για το τι κάνει το μυστήριο γονίδιο;

Για να απαντήσουν στην ερώτηση, άρχισαν να ενορχηστρώνουν μια ακριβή εκστρατεία για να καταστρέψουν, δύο-δύο, όλα τα γονίδια στη μαγιά. Χρησιμοποιώντας ένα στόλο ρομπότ που καλλιεργούν ζυμομύκητες, δημιούργησαν περίπου 23 εκατομμύρια στελέχη ζύμης, από τα οποία το καθένα λείπει ουσιαστικά ένα ζευγάρι γονιδίων. Παρακολουθώντας αν η ζύμη έζησε, πέθανε ή αρρωσταίνει, οι ερευνητές δημιούργησαν δεδομένα σχετικά με την ύπαρξη σχέσεων μεταξύ των γονιδίων.

Τώρα ο Boone, ο Andrews και μια μεγάλη ομάδα συνεργατών έχουν δημοσιεύσει στο Science μια εκτεταμένη έκθεση για το σύνολο πειραμάτων που διήρκεσε σχεδόν δύο δεκαετίες. Συνολικά, βρήκαν 550.000 ζεύγη που, όταν αφαιρεθούν, οδηγούν σε ασθένεια ή θάνατο. Αυτό το δίκτυο γενετικών συνδέσεων αποκαλύπτει μια προηγουμένως κρυμμένη σκαλωσιά που βρίσκεται κάτω από τη λειτουργία του κυττάρου. "Η πλήρης εικόνα", είπε ο Boone, "δείχνει ξεκάθαρα μια όμορφη ιεραρχική δομή."

Εδώ υπάρχουν τα γονίδια που εμπλέκονται στην απομάκρυνση των σκουπιδιών του κυττάρου και εκεί τα γονίδια που είναι υπεύθυνα για το μεταβολισμό του. Κάντε σμίκρυνση από ένα σύμπλεγμα γονιδίων και θα βρείτε αυτά που εμπλέκονται στη μεγαλύτερη διαδικασία στο οποίο είναι φωλιασμένο το σύμπλεγμα. Σμίκρυνση από αυτά και θα βρείτε όλα αυτά που λειτουργούν μαζί τους στο ίδιο διαμέρισμα του κυττάρου. Υπάρχει κάτι το ιλιγγιώδες σε αυτή την άποψη της ζωής, μια αίσθηση ότι όλα τα στρώματα πολυπλοκότητας που αφήνουν τον οργανισμό να ευδοκιμήσει είναι εκεί για να τα κοιτάξουμε, ακριβώς όπως τα θέσπισε η εξέλιξη.

Όσο όμορφη κι αν είναι η πανοραμική θέα του κελιού, αυτό το έργο υπερβαίνει τη βιολογική ηδονοβλεψία. Αυτές οι πληροφορίες μπορούν να μας πουν για την εξέλιξη του κυττάρου και, ενδεχομένως, για το πώς τα πράγματα πάνε στραβά στις ασθένειες.

Magisterial Maps

Η χρήση χαρτών αλληλεπιδράσεων μεταξύ γονιδίων ή πρωτεϊνών είναι μια δημοφιλής προσέγγιση για την κατανόηση του κυττάρου στις μέρες μας. Πολλοί ερευνητές, εξετάζοντας οργανισμούς από ζυμομύκητες έως σκουλήκια και ανθρώπους, χτίζουν δίκτυα που αποτελούνται από πρωτεΐνες που συνδέονται μεταξύ τους ή γονίδια που ρυθμίζουν το ένα το άλλο. Αλλά η κλίμακα της προσπάθειας του Boone και του Andrews το ξεχωρίζει. Επιπλέον, η μέθοδός τους μπορεί να αποκαλύψει συνδέσεις που δεν μπορούν να γίνουν με άλλες δοκιμές, όπως αυτές που εστιάζουν σε πρωτεΐνες που συνδέονται φυσικά μεταξύ τους. «Είναι πραγματικά ένα μεγαλειώδες εγχείρημα», δήλωσε ο David Botstein, ο επικεφαλής επιστημονικός υπεύθυνος της εκκίνησης Calico της Google κατά της γήρανσης και πρωτοπόρος στη χαρτογράφηση του γονιδιώματος. Όταν ο στόχος των Boone και Andrews να καταργήσουν όλα τα πιθανά ζεύγη γονιδίων επιτέθηκε πριν από χρόνια, «οι άνθρωποι σκέφτηκαν, καλά, είναι απλώς τρελό!». υπενθύμισε η Marian Walhout, βιολόγος συστημάτων στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου της Μασαχουσέτης. Ακόμη και σήμερα, με την πρόοδο της τεχνολογίας, κόβει την ανάσα, είπε.

Με τις νέες πληροφορίες και τον ιστότοπο όπου μπορεί να πλοηγηθεί, οι ερευνητές θα μπορούν να αναζητήσουν τα γονίδια που μελετούν και ίσως να ανακαλύψουν ότι έχουν συνδέσεις που δεν έχουν παρατηρηθεί ποτέ πριν. «Αυτή η χρησιμότητα θα είναι, προβλέπω, μια από τις σημαντικότερες χρήσεις του χαρτιού», είπε ο Botstein. Νωρίτερα αυτό το μήνα ο βιοχημικός ζυμομύκητα Yoshinori Ohsumi τιμήθηκε με το βραβείο Νόμπελ στη φυσιολογία ή την ιατρική για το έργο του στην αυτοφαγία, την προγραμματισμένη καταστροφή κομματιών του κυττάρου. "Αν έκανε τη δουλειά του τώρα, θα μπορούσε να κοιτάξει αυτά τα δεδομένα και να δει ποια γονίδια αλληλεπιδρούν γενετικά με τα γονίδια της αυτοφαγίας και να κάνει τεράστια πρόοδο πολύ πιο γρήγορα", είπε ο Walhout.

Για όσους από εμάς δεν είμαστε επιστήμονες, η έρευνα παρέχει επίσης μια ενδιαφέρουσα υπενθύμιση ότι το κύτταρο δεν είναι τόσο απλό όσο μπορεί να φαίνεται. Ακριβώς επειδή ένα γονίδιο δεν είναι ένα από τα «ουσιώδη» 1.200 δεν σημαίνει ότι είναι ασήμαντο. Σημαίνει απλώς ότι η εξέλιξη έχει ενσωματώσει πολλά αλληλοκαλυπτόμενα συστήματα στο κύτταρο, έτσι ώστε αν φύγει ένα μέρος, το όλο πράγμα δεν καταρρέει.

Για παράδειγμα, το κύτταρο έχει δύο διαφορετικές οδούς που μπορεί να χρησιμοποιήσει για την επιδιόρθωση του DNA. «Κανένα από τα δύο δεν είναι ουσιαστικό», είπε ο Chad Myers, ένας υπολογιστικός βιολόγος στο Πανεπιστήμιο της Μινεσότα, ο οποίος είναι ο κύριος συγγραφέας της νέας εργασίας. Αλλά αν εξαλείψετε ένα μόνο γονίδιο και στα δύο αυτά μονοπάτια ταυτόχρονα, «θα σκοτώσετε το κύτταρο», είπε. Καθώς έχουν εξαφανιστεί και οι δύο αυτές επιλογές για την επιδιόρθωση του DNA, το κύτταρο δεν μπορεί να συνεχίσει.

Επιπλέον, αξίζει να θυμόμαστε ότι η μαγιά που καλλιεργείται στο εργαστήριο ζει μια ζωή σχετικής πολυτέλειας, με άφθονη γλυκόζη για φαγητό, άνετη θερμοκρασία και ούτω καθεξής. Τα ζεύγη γονιδίων των οποίων η απομάκρυνση προκάλεσε τον θάνατο αυτών των ζυμομυκήτων ήταν απαραίτητα για να διατηρηθούν στη ζωή κάτω από αυτές τις πολύ συγκεκριμένες συνθήκες. Αλλά, είπε ο Botstein, «η ευελιξία είναι το ζήτημα της επιβίωσης - η ικανότητα να αλλάζεις μεταξύ περιστάσεων που είναι καλές, ή κακές, ή οτιδήποτε άλλο, και να μην πεθάνεις». Η εξέλιξη έχει ακονίσει τη μαγιά για να είναι έτοιμη για πολλά είδη καταστάσεων, από τη ζεστή επιφάνεια ενός σταφυλιού στην κοιλάδα της Νάπα μέχρι την έρημο, όπου ένα πουλί, έχοντας καταναλώσει το σταφύλι, μπορεί να το εναποθέσει μέσα στα περιττώματά του. Εάν τα πειράματα επαναλαμβάνονταν σε μυριάδες άλλες περιπτώσεις, η αφαίρεση άλλων συνδυασμών γονιδίων θα ήταν θανατηφόρα. Αυτά τα πειράματα θα αποκάλυπταν επικαλυπτόμενες ομάδες γονιδίων που είναι απαραίτητες για καθεμία από αυτές τις καταστάσεις, υποδεικνύοντας τις τεράστιες μεταθέσεις για τις οποίες είναι προετοιμασμένη η ζωή.

Σε πιο άμεσο επίπεδο, το έργο της ζύμης έχει επιπτώσεις στα ανθρώπινα κύτταρα, τα οποία μοιράζονται πολλούς από τους ίδιους βιολογικούς μηχανισμούς. Τα σφάλματα σε πολλαπλά γονίδια πιθανότατα αποτελούν τη βάση για κληρονομικές ασθένειες που δεν μπορούν να εντοπιστούν σε ένα μόνο αιτιολογικό γονίδιο, όπως παρατηρεί ο Walhout. Τα άτομα με μια ασθένεια μπορεί να έχουν αστερισμούς μεταλλάξεων σε σχετικές οδούς και οι ερευνητές μόλις αρχίζουν να ξεμπερδεύουν τέτοιες περιπτώσεις. Τα πειράματα μαγιάς μπορεί να βοηθήσουν να υποδείξουν πού βρίσκονται οι αιτίες των ανθρώπινων διαταραχών. Και καθιστούν επίσης σαφές ότι το κελί είναι ένα σύστημα όπου μια χούφτα μικρές αλλαγές μπορούν να δημιουργήσουν πρόβλημα, αν και καμία από τις μεμονωμένες αλλαγές δεν είναι επιβλαβής από μόνη της.

Οι πληροφορίες της ομάδας έχουν ήδη αρχίσει να επηρεάζουν την κατεύθυνση της βασικής έρευνας. Το 2013, η Claire Moore, βιοχημικός στο Πανεπιστήμιο Tufts, έλαβε ένα email από τον Boone. Η Moore χρησιμοποιεί μαγιά στο εργαστήριό της επειδή είναι εύχρηστη και εξαιρετικά καλά μελετημένη - τόσο πολύ, μάλιστα, που από το 2013 ήταν γνωστές οι λειτουργίες όλων των βασικών γονιδίων εκτός από έξι - και επικεντρώνεται σε μια διαδικασία που ονομάζεται πολυαδενυλίωση, στην οποία μόρια προστίθενται στο RNA για να το βοηθήσουν να φτάσει στον προορισμό του στο κύτταρο.

Ο Μουρ γνώριζε αόριστα το έργο του Μπουν, αλλά δεν τον γνώριζε προσωπικά. «Παίρνω αυτό το email από το μπλε», θυμάται. Είπε ότι η ομάδα του Boone είχε εντοπίσει ένα γονίδιο που μπορεί να εμπλέκεται στην πολυαδενυλίωση. Θα μπορούσε να το ελέγξει για αυτούς; «Ήταν έκπληξη για μένα», είπε, «γιατί νόμιζα ότι είχαμε εντοπίσει όλες τις πρωτεΐνες που το έκαναν αυτό».

Αλλά ο Boone, ο Andrews και οι συνεργάτες τους είχαν ανακαλύψει ότι αυτό το γονίδιο, ένα από τα βασικά, ακόμα μυστήρια έξι, είχε πολύ ισχυρές συνδέσεις με όσους εμπλέκονται στην πολυαδενυλίωση. Ήταν ένα απλό θέμα για τη Μουρ να δει αν το να το νοκ-άουτ θα παρενέβαινε στη διαδικασία στη μαγιά της. Και, ιδού, έγινε. Είχαν εντοπίσει τη λειτουργία του μυστηριώδους γονιδίου, απλώς κοιτάζοντας μια βάση δεδομένων των σχέσεών του και βλέποντας τι συνέβη στο εργαστήριο.

Moore, τα ευρήματα του οποίου σχετικά με το νέο γονίδιο πολυαδενυλίωσης εμφανίζονται στην Science paper, είπε ότι πιστεύει ότι η εμπειρία της δείχνει την αξία της δικτυακής προσέγγισης. «Για εμάς άνοιξε μια εντελώς νέα κατεύθυνση για το εργαστήριο», είπε. «Δεν νομίζω ότι θα το είχαμε συναντήσει ποτέ [αλλιώς]». Ονόμασε το γονίδιο IPA1 , που σημαίνει "σημαντικό για την πολυαδενυλίωση". (Από τους συναδέλφους της, είπε με ένα γέλιο, "του αρέσει, γιατί τους αρέσει η μπύρα.")

Οι ερευνητές του Τορόντο σκέφτονται ήδη ένα άλλο μεγάλο έργο:να καταργήσουν τριάδες γονιδίων αντί για ζεύγη. Πολλά από τα κύτταρά τους στα οποία λείπουν δύο γονίδια δεν εμφάνισαν κάποια ιδιαίτερη αλλαγή από το φυσιολογικό. Αλλά με την αφαίρεση ενός τρίτου γονιδίου, περισσότερα κύτταρα θα αποτύχουν. Ακόμα κι αν οι ομάδες δοκιμάσουν μόνο ένα στοχευμένο σύνολο γονιδίων για να ξεκινήσουν, η ομάδα θα μπορούσε να αποκαλύψει ενδεχομένως χιλιάδες νέες αλληλεπιδράσεις. Όλα σε μια μέρα δουλειά — ή σε μερικές δεκαετίες.

Αποθήκευση