Το DNA έχει τέσσερις βάσεις. Μερικοί ιοί εναλλάσσονται σε ένα πέμπτο.

Όλη η ζωή στη Γη βασίζεται στο ίδιο θεμέλιο:ένα γενετικό αλφάβητο τεσσάρων γραμμάτων που συλλαβίζει ένα ρεπερτόριο λέξεων τριών γραμμάτων που προσδιορίζουν 20 αμινοξέα. Αυτά τα βασικά δομικά στοιχεία - τα συστατικά του DNA και οι μοριακοί ερμηνευτές τους - βρίσκονται στον πυρήνα της βιολογίας. «Είναι δύσκολο να φανταστεί κανείς κάτι πιο θεμελιώδες», είπε ο Floyd Romesberg, συνθετικός βιολόγος στη φαρμακευτική εταιρεία Sanofi.

Ωστόσο, η θεμελιώδης βιοχημεία της ζωής μπορεί να είναι γεμάτη εκπλήξεις. Πριν από μερικές δεκαετίες, οι ερευνητές βρήκαν ιούς που είχαν αλλάξει μια από τις τέσσερις βάσεις στο DNA τους με μια νέα πέμπτη. Τώρα, σε μια τριάδα εργασιών που δημοσιεύθηκαν στο Science Τον Απρίλιο, τρεις ομάδες εντόπισαν δεκάδες άλλους ιούς που κάνουν αυτή την αντικατάσταση, καθώς και τους μηχανισμούς που την καθιστούν δυνατή. Οι ανακαλύψεις εγείρουν την πιθανότητα που προκαλεί σκέψη ότι αυτό το είδος θεμελιώδους γονιδιωματικής αλλαγής θα μπορούσε να είναι πολύ πιο διαδεδομένο και σημαντικό στη βιολογία από ό,τι φανταζόταν κανείς.

"Εδώ ήταν αυτή η υπέροχη επικύρωση ότι ακριβώς κάτω από τη μύτη μας, η φύση επεκτείνεται", δήλωσε ο Stephen Freeland, βιολόγος στο Πανεπιστήμιο του Maryland, Baltimore County.

"Μιλάει πραγματικά για την προσαρμοστικότητα του γενετικού αλφαβήτου", είπε ο Romesberg.

Οι ερευνητές ενδιαφέρονται εδώ και καιρό από την πιθανότητα ότι η εξέλιξη θα μπορούσε να είχε πάει σε διαφορετική κατεύθυνση με τις τέσσερις βάσεις του DNA:αδενίνη (Α), θυμίνη (Τ), κυτοσίνη (C) και γουανίνη (G). Ίσως θα μπορούσαν να ήταν περισσότερα από τέσσερα από αυτά, ή θα μπορούσαν να είχαν πολύ διαφορετικές χημικές ή δεσμευτικές ιδιότητες ή θα μπορούσαν να είχαν χρησιμοποιήσει διαφορετικό σύνολο κανόνων για να αναπαραστήσουν πληροφορίες. Συνθετικοί βιολόγοι όπως ο Romesberg το έχουν εξερευνήσει αυτό κατασκευάζοντας τεχνητά ζεύγη βάσεων και πρόσθετα αμινοξέα για την παραγωγή νέων πρωτεϊνών. Ακόμα κι έτσι, επειδή η επιβίωση ενός οργανισμού εξαρτάται από τη διατήρηση του γενετικού του αλφαβήτου και του κώδικά του ανέπαφα, τα ακριβή συστατικά στη συνταγή του DNA πιστεύεται ότι ήταν σε μεγάλο βαθμό εγκλωβισμένα από την εξέλιξη για δισεκατομμύρια χρόνια - καθιστώντας τα «παγωμένα ατυχήματα», σύμφωνα με τα λόγια του Φραγκίσκου. Κρικ.

Κάποιες εξαιρέσεις όμως έχουν εμφανιστεί. Το 1977, για παράδειγμα, ερευνητές στη Σοβιετική Ένωση βρήκαν κάτι περίεργο κοιτάζοντας έναν ιό που μολύνει τα φωτοσυνθετικά βακτήρια:Όλα τα Α στο γονιδίωμα είχαν αντικατασταθεί με μια εναλλακτική βάση, την 2-αμινοαδενίνη, η οποία αργότερα ονομάστηκε Ζ. Συνήθως, Το C ζευγαρώνει με το G και το Τ ζεύγη με το Α σχηματίζοντας δίκλωνο DNA. Αλλά σε αυτόν τον ιό, χωρίς να υπάρχουν Α, το Τ συζευγμένο με το Ζ. (Κατά τη διάρκεια της γονιδιακής μεταγραφής, το T-Z εξακολουθούσε να αντιμετωπίζεται σαν να ήταν T-A.)

Η βάση Ζ μοιάζει με χημική τροποποίηση του Α. είναι ένα νουκλεοτίδιο αδενίνης με επιπλέον προσκόλληση. Αλλά αυτή η μέτρια αλλαγή επιτρέπει στο Z να σχηματίσει έναν τριπλό δεσμό υδρογόνου με το T, ο οποίος είναι πιο σταθερός από τον διπλό δεσμό που συγκρατεί το A-T.

Το εύρημα ήταν ενδιαφέρον, αλλά φαινόταν σαν μια μεμονωμένη περίπτωση. «Ήρθε σαν ένα είδος περιέργειας, κάτι πραγματικά παράξενο και χωρίς γενική σημασία», είπε ο Philippe Marlière, γενετιστής στο Πανεπιστήμιο του Evry στη Γαλλία και ένας από τους ηγέτες της νέας έρευνας για τα γονιδιώματα Z. "Και έτσι έμεινε στη λήθη, λίγο πολύ."

Αλλά επειδή οι αλλαγές ήταν «στο βαθύτερο επίπεδο χημικής οργάνωσης», είπε, «το ένστικτό μου μου είπε ότι αυτό δεν είναι απλώς ένα ανέκδοτο. Αυτή είναι μια βαθιά παραβίαση."

Στις αρχές της δεκαετίας του 2000, ο Marlière και οι συνεργάτες του ανέλυσαν την αλληλουχία του γονιδιώματος του βακτηριοφάγου που είχε μελετήσει η ρωσική ομάδα και εντόπισαν μια γενετική αλληλουχία που σχετίζεται με την παραγωγή της βάσης Ζ. Για τα επόμενα 15 χρόνια, έψαχναν για αντιστοιχίες σε βάσεις δεδομένων άλλων ιικών γονιδιωμάτων. Μια άλλη ομάδα, με επικεφαλής ερευνητές στο Ιλινόις και την Κίνα, εντάχθηκε ανεξάρτητα στην προσπάθεια.

Οι επιστήμονες ανέφεραν τώρα ότι βρήκαν την υποκατάσταση Ζ σε περισσότερους από 200 φάγους. Περαιτέρω ανάλυση των ιικών γονιδιωμάτων επέτρεψε στις ερευνητικές ομάδες να αποκαλύψουν ένα βασικό ένζυμο για την παραγωγή του Z, καθώς και ένα ένζυμο που αποικοδομεί τα ελεύθερα επιπλέοντα νουκλεοτίδια Α, καθιστώντας το Z πιο πιθανό να προσληφθεί κατά τη σύνθεση του DNA.

Αλλά η μεγαλύτερη έκπληξη ήταν ότι οι ιοί είχαν ένα ένζυμο πολυμεράσης αφιερωμένο στη σύζευξη βάσεων Ζ με Τ κατά τη διάρκεια της αντιγραφής του DNA. «Ήταν σαν παραμύθι», είπε η Μαρλιέρ, που ήλπιζε να βρει μια τέτοια πολυμεράση. "Τα πιο τρελά μας όνειρα έγιναν πραγματικότητα."

Αυτό συμβαίνει γιατί ενώ οι επιστήμονες έχουν ανακαλύψει άλλα παραδείγματα βακτηριοφάγων που κάνουν υποκαταστάσεις νουκλεοτιδίων, αυτή «είναι η πρώτη πολυμεράση που αποδεικνύεται ότι αποκλείει επιλεκτικά ένα κανονικό νουκλεοτίδιο», δήλωσε ο Peter Weigele, ερευνητής στο New England Biolabs που μελετά τη βιοσύνθεση μη κανονικών βάσεων. Το σύστημα εξελίχθηκε για να επιτρέπει «έναν επαναπρογραμματισμό», είπε ο Romesberg — ένας που θα μπορούσε ενδεχομένως να προσφέρει νέες γνώσεις για το πώς λειτουργούν οι πολυμεράσες και τον τρόπο κατασκευής τους.

Το Z και άλλες τροποποιημένες βάσεις DNA φαίνεται να έχουν εξελιχθεί για να βοηθήσουν τους ιούς να αποφύγουν τις άμυνες με τις οποίες τα βακτήρια αποδομούν ξένο γενετικό υλικό. Η αιώνια κούρσα εξοπλισμών μεταξύ βακτηριοφάγων και των κυττάρων ξενιστών τους παρέχει πιθανώς αρκετή πίεση επιλογής για να επηρεάσει κάτι τόσο φαινομενικά «ιερό» όπως το DNA, σύμφωνα με τον Romesberg. «Αυτή τη στιγμή, όλοι πιστεύουν ότι οι τροποποιήσεις απλώς προστατεύουν το DNA», είπε. "Οι άνθρωποι σχεδόν το ευτελίζουν."

Αλλά κάτι περισσότερο μπορεί να λειτουργεί:Ο τριπλός δεσμός του Ζ, για παράδειγμα, μπορεί να προσθέσει στη σταθερότητα και την ακαμψία του DNA και ίσως να επηρεάσει ορισμένες από τις άλλες φυσικές του ιδιότητες. Αυτές οι αλλαγές θα μπορούσαν να έχουν πλεονεκτήματα πέρα ​​από την απόκρυψη από βακτηριακές άμυνες και θα μπορούσαν να καταστήσουν αυτές τις τροποποιήσεις ευρύτερα σημαντικές.

Εξάλλου, κανείς δεν ξέρει πραγματικά πόσοι ιοί μπορεί να έπαιξαν με το DNA τους έτσι. «Οι τυπικές μέθοδοι [αλληλουχίας γονιδιώματος] για την αναζήτηση της βιολογικής ποικιλότητας στη φύση θα αποτύχουν να τις βρουν», είπε ο Στίβεν Μπένερ, χημικός στο Ίδρυμα Εφαρμοσμένης Μοριακής Εξέλιξης στη Φλόριντα, ο οποίος έχει συνθέσει πολλά τεχνητά ζεύγη βάσεων, «επειδή αναζητούμε ένας τρόπος που προϋποθέτει μια κοινή βιοχημεία που δεν υπάρχει.»

Αυτού του είδους οι αντικαταστάσεις που παραβλέπονται μπορεί να εμφανιστούν σε περισσότερους από ιούς. «Ίσως χάσαμε μερικά από αυτά στον κόσμο των βακτηρίων, σωστά;» είπε ο Chuan He, χημικός βιολόγος στο Πανεπιστήμιο του Σικάγο.

Η συνθετική βιολογία έδειξε (ξανά) ότι αυτό είναι δυνατό. Για χρόνια, η ομάδα του Marlière εξελίσσεται E. coli που χρησιμοποιούν τροποποιημένη βάση αντί για Τ νουκλεοτίδια. Ο Huimin Zhao, χημικός στο Πανεπιστήμιο του Illinois, Urbana-Champaign και επικεφαλής μερικών από τις πρόσφατες εργασίες του γονιδιώματος Z, προσπαθεί να βρει το E. coli και ενδεχομένως άλλα κύτταρα να ενσωματώσουν το Z όπως κάνουν οι ιοί.

Ο Romesberg πιστεύει ότι αυτά τα ευρήματα θα μπορούσαν να εγείρουν ερωτήματα σχετικά με τροποποιήσεις του βακτηριακού DNA που θεωρήθηκε ότι ήταν επιγενετικές - δηλαδή αλλαγές που έγιναν στα νουκλεοτίδια μετά τη σύνθεση του DNA, συνήθως για να επηρεάσουν την έκφραση γονιδίων. Η αντικατάσταση Z, είπε, «δείχνει ότι πράγματα που ίσως νομίζατε ότι ήταν επιγενετικά μπορεί να μην είναι».

«Νομίζω ότι οι άνθρωποι πρέπει να κοιτάξουν κάτω από βράχους που θεωρούνταν κατανοητοί», πρόσθεσε. "Από εκεί προέρχονται οι εκπλήξεις."

Αλλά υπάρχει επίσης άφθονο περιθώριο για εκπλήξεις σε λιγότερο καλά μελετημένα μέρη, επειδή «δεν μπορούμε να καλλιεργήσουμε τα περισσότερα από τα μικρόβια της Γης», δήλωσε η Carol Cleland, φιλόσοφος της επιστήμης στο Πανεπιστήμιο του Κολοράντο, Boulder. "Υπάρχουν άλλα πράγματα εκεί έξω που απλά δεν μπορούμε να αναγνωρίσουμε;"

Ο Marlière αναρωτιέται, για παράδειγμα, εάν οι επιστήμονες μπορεί μια μέρα να σκοντάψουν σε περισσότερα από ένα είδη τροποποίησης βάσης σε ένα μόνο γονιδίωμα. Ή ίσως θα βρουν μια αλλαγή στη μοριακή ραχοκοκαλιά του DNA, οπότε «δεν θα ήταν πλέον DNA», είπε. "Θα ήταν κάτι άλλο."

Πρέπει «να σταματήσουμε να παίρνουμε τα συστατικά της μοριακής βιολογίας όπως τα ξέρουμε ως δεδομένα», είπε ο Freeland. "Απλώς επειδή τα όργανα μας έχουν βελτιωθεί και κοιτάξαμε πιο σκληρά, όλα όσα πιστεύαμε ότι ήταν στάνταρ και καθολικά απλά χάνονται."